Novos tratamentos

Terapia gênica com fator IX: etranacogene dezaparvovec

O etranacogene dezaparvovec é um produto de terapia gênica, aprovado nos EUA e na Europa para o tratamento de adultos com hemofilia B congênita que, no presente, usem terapia de profilaxia com fator IX ou que apresentam história ou episódios presentes de sangramento com risco à vida ou de sangramentos espontâneos graves e repetidos. Seu uso não está aprovado em pacientes com história de inibidores de fator IX ou pacientes com menos de 18 anos de idade. Ele é administrado em uma infusão intravenosa única. O etranacogene dezaparvove usa um vetor viral adenoassociado (AAV) 5 que fornece um transgene da variante do fator IX de Pádua otimizado por códon com uma sequência promotora específica para o fígado.[69] Em um ensaio clínico de fase 3, uma única infusão de etranacogene dezaparvovec foi administrada a 54 homens com hemofilia B grave ou moderadamente grave após pelo menos 6 meses de profilaxia com fator IX. O acompanhamento por 18 meses após o tratamento foi concluído por 53 participantes. O estudo mostrou que o etranacogene dezaparvovec é superior à profilaxia com fator IX para a taxa de sangramentos anualizada. Foi observado aumento na atividade do fator IX a partir de 3 semanas após o tratamento, sustentado por 18 meses. A maioria dos participantes (52 de 54) parou de tomar fator IX profilático; daqueles que continuaram, um recebeu apenas uma dose parcial de etranacogene dezaparvovec e o outro teve o maior título de anticorpos neutralizadores de AAV-5 do estudo. As reações adversas incluíram elevações de enzimas hepáticas, cefaleia, reações leves associadas à infusão e sintomas influenza-símiles.[105][106]​​​ O etranacogene dezaparvovec pode ter o potencial de reduzir a carga de cuidados e melhorar a qualidade de vida dos pacientes com hemofilia grave ou moderadamente grave. No entanto, ele é um tratamento de alto custo e não há dados de longo prazo. Há uma pesquisa em andamento para monitorar a segurança e eficácia em longo prazo.

Terapia gênica com fator IX: terapias em estudo

Vários outros produtos de terapia gênica com fator IX estão em pesquisa clínica. Dados de longo prazo sobre a terapia gênica com fator IX de vírus adeno-associado (AAV)-8 mostraram níveis sustentados do fator IX, em uma média de aproximadamente 5 UI/dL por até 10 anos.[107] A expressão de alto nível do fator IX (média de 33.7 UI/dL por 28-78 semanas) foi relatada após a infusão do fidanacogene elaparvovec, um vetor AAV de fita simples compreendendo um capsídeo de bioengenharia (SPARK 100), promotor específico do fígado e transgene do fator IX Pádua (fator IX-R338L, uma variante do fator IX com ganho de função [Spark]).[108] Os resultados em um acompanhamento de 5 anos mostraram que o fidanacogene elaparvovec foi geralmente bem-tolerado. A principal atividade do fator IX continuou sobre a faixa de gravidade da hemofilia leve, e nenhum paciente retomou a profilaxia com fator IX. Um estudo de fase 3 está em andamento.[109][110]​​ Atualmente, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA está analisando uma solicitação de aprovação do fidanacogene elaparvovec para o tratamento da hemofilia B.

Terapia gênica com fator VIII: valoctocogene roxaparvovec

A terapia gênica com fator VIII é desafiadora devido ao grande tamanho do DNA complementar (cDNA) do fator VIII (7 kb), que limita a inserção em vetores AAV. Modificações, como deleção do domínio B do fator VIII e otimização de códons, resultaram em uma construção genética capaz de se ajustar a um vetor AAV.[111][112]​​​ O estudo de fase 3 da Biomarin de AAV 5-fator VIII (também conhecido como valoctocogene roxaparvovec) mostrou níveis de fator VIII em uma média de 77 UI/dL a 35 semanas.[113] Um acompanhamento de longo prazo atualizado em 3 anos e 5 anos mostrou benefício clinicamente relevante com redução substancial na taxa de sangramento anual.[114][115]​​​ Existe, no entanto, uma preocupação com a sustentabilidade/durabilidade em longo prazo da expressão do gene do fator VIII. A atividade mediana do fator VIII no grupo de alta dose do vetor (6 × 10¹³ vg/kg) caiu gradualmente de 60 UI/dL no ano 1, para 20 UI/dL no ano 3 e 8.2 UI/dL no ano 5; enquanto no grupo de dose média do vetor (4 × 10¹³ vg/kg), o nível mediano de fator VIII caiu de 23 UI/dL no ano 1, para 13 UI/dL no ano 2 e 4.8 UI/dL no ano 4.[114][115][116]​​​ Os dados interinos do estudo de fase 3 da Biomarin em 132 pacientes que receberam uma alta dose de vetor (6 × 10¹³ vg/kg) mostraram um nível médio de fator VIII de 42.9 UI/dL (mediana 23.9 UI/dL) no ano 1, caindo para a média de 24.4 UI/dL (mediana 14.4 UI/dL) no ano 2.[117] Os participantes do ensaio clínico continuarão sendo monitorados rigorosamente quanto à segurança e à eficácia em longo prazo.[118]​O valoctocogene roxaparvovec está aprovado nos EUA e na Europa para o tratamento de adultos com hemofilia A grave sem anticorpos para AAV-5 (identificados por um teste de rastreamento para anticorpos contra AAV-5).  

Terapia gênica com fator VIII: terapias em estudo

Um estudo de fase 1-2 da terapia gênica com fator VIII em vetor AAV (SPK-8011) mostrou expressão sustentada do fator VIII em 12 participantes acompanhados por mais de 2 anos, permitindo a descontinuação da profilaxia e uma redução nos episódios de sangramento sem grandes preocupações de segurança.[119]​ Há planos para um ensaio clínico de fase 3. Outro estudo de fase 3 (NCT4370054) sobre terapia gênica recombinante com AAV 2/6-fator VIII está recrutando.[120]

Tecnologias de extensão da media-vida

Várias tecnologias que visam prolongar a meia-vida de fatores são objeto de pesquisas contínuas: fusão da molécula do fator VIIa ao peptídeo terminal C da gonadotrofina coriônica humana (fator VIIa-CTP); ligação de albumina à molécula do fator VIIa (fator VIIa-FP); uma nova proteína de fusão, fator VIIIFc-FvW-XTEN, que consiste nos domínios D'D3 de ligação ao fator VIII do fator de von Willebrand fundido a um fator VIIIFc recombinante de cadeia única.[121][122][123]​ Ensaios clínicos de produtos de meia-vida estendida em crianças e pacientes previamente não transfundidos estão em andamento ou têm sido publicados.[124][125][126][127]

Fitusiran

O fitusiran (também conhecido como ALN-AT3), um RNA de interferência (siRNA) experimental, direcionado ao RNA mensageiro de antitrombina (III) no fígado, com o objetivo de reduzir os níveis circulantes de antitrombina a um nível que acentue a geração de trombina de uma maneira segura e aceitável.[128] Um ensaio clínico de fase 3 do fitusiran mostrou redução significativa nas taxas de sangramento (geral, articular, espontânea; todas em aproximadamente 90%, em comparação com a terapia de reposição de fatores sob demanda), com melhora significativa na qualidade de vida relacionada à saúde.[129]

Concizumabe

O concizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado contra o domínio K2 do inibidor da via do fator tecidual (TFPI), o inibidor primário do início da coagulação. A administração demonstrou melhorar a geração de trombina em voluntários saudáveis e pacientes com hemofilia A e hemofilia B com ou sem inibidores.[130] Ensaios clínicos de fase 3 estão em andamento.[131][132][133][134][135][136]

Marstacimabe

O marstacimabe é um anticorpo monoclonal humano contra o domínio K2 do TFPI.[137] Um estudo cruzado de fase 3 de marstacimabe para hemofilia A ou B com ou sem inibidores está em andamento.[138][139]

Produtos contendo fator de von Willebrand (FVW)

Existem evidências que sugerem que o complexo fator von Willebrand (FVW)/fator VIII pode reduzir os níveis de inibidores em pacientes com fatores de alto risco para desfechos desfavoráveis da indução de imunotolerância (ITI) ou que falharam anteriormente.[47][140][141]

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