Abordagem

O tratamento da doença de Crohn (DC) é altamente complexo. Todas as intervenções farmacoterapêuticas devem ser administradas por especialistas experientes na doença.

Vários agentes estão disponíveis para o tratamento clínico da DC, incluindo:[106]

  • Corticosteroides localmente ativos (por exemplo, budesonida)

  • Corticosteroides sistêmicos

  • Tiopurinas (por exemplo, azatioprina, mercaptopurina)

  • Metotrexato

  • Terapias biológicas (por exemplo, inibidores do fator de necrose tumoral [TNF]-alfa, antagonistas do receptor de integrina, antagonistas da interleucina [IL]-12/23)

  • Inibidores de Janus quinase (JAK) (por exemplo, upadacitinibe)

O início de esquemas de tratamento requer monitoramento frequente da resposta clínica, conhecimento dos efeitos adversos comuns e experiência no manejo de possíveis eventos adversos graves. Em algumas áreas, as evidências para tratamento e a experiência com terapias são limitadas. A escolha apropriada da terapia é a que melhor se adapta ao paciente individual, e as decisões sobre o tratamento são tomadas em discussão com o paciente.

O manejo específico da DC em crianças extrapola o escopo deste tópico.

As opções de tratamento são influenciadas por:[71][106]

  • Idade do paciente e fatores de risco individuais

  • Local e gravidade da doença

  • O comportamento da doença (a DC é uma doença altamente heterogênea com muitos fenótipos diferentes, como doença ileocecal, colônica, do trato gastrointestinal superior, perianal)

  • Tolerância a medicamentos e resposta a tratamentos prévios

  • Recidivas prévias sob tratamento

  • A presença de complicações, como doença perianal ou fistulizante, ou formação de abscessos

  • Presença de manifestações extraintestinais

O tratamento cirúrgico é adequado para:[71][107]

  • Lesões neoplásicas ou pré-neoplásicas

  • Estenoses obstrutivas

  • Complicações supurativas

  • Doença fistulizante

  • Doença clinicamente intratável

Objetivo do tratamento

A remissão pode ser categorizada como remissão clínica, remissão endoscópica, remissão histológica, onde o objetivo final é atingir todas as três. No futuro, também poderemos nos esforçar para alcançar a remissão molecular, mas a pesquisa continua nessa área. Embora a remissão seja definida como um Índice de Atividade da Doença de Crohn (IADC) de <150, na prática clínica, a aplicação do IADC é frequentemente impraticável e seu uso é amplamente restrito ao de uma ferramenta de pesquisa.

Os desfechos relatados por pacientes podem registrar o alívio dos sintomas de maneira mais efetiva, e o escore endoscópico pode ajudar a direcionar o tratamento, analisando a cicatrização da mucosa. Um escore do Índice Endoscópico de Gravidade da Doença de Crohn (CDEIS) de 0 a 2 pode ser usado para definir a remissão em termos de inflamação da mucosa.[108]

Assim que a remissão é alcançada, a escolha do medicamento para a prevenção da recidiva e manutenção da remissão deve ser considerada cuidadosamente.[109]

Gravidade da doença

Antes de iniciar o tratamento, é importante definir a atividade da doença. A abordagem ao tratamento varia de acordo com a gravidade da doença. A European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) e o American College of Gastroenterology definem a gravidade da doença como segue.[71][105]

  • Doença leve: ambulatorial e capaz de tolerar alimentação oral sem manifestações de desidratação, toxicidade sistêmica (febres altas, calafrios e prostração), desconforto abdominal, massa dolorosa, obstrução intestinal ou perda de peso >10%. É equivalente ao IADC entre 150 e 220.

  • Doença moderada: falha terapêutica para doença leve, ou com sintomas mais proeminentes, como febre, perda de peso significativa >10%, dor abdominal ou sensibilidade, náuseas ou vômitos intermitentes (sem achados obstrutivos) ou anemia significativa. É equivalente ao IADC entre 220 e 450.

  • Doença grave: sintomas persistentes apesar da introdução de tratamento intensivo (por exemplo, o uso de corticosteroides ou agentes biológicos [por exemplo, infliximabe, adalimumabe, certolizumabe pegol]) ou evidência de obstrução intestinal, ou formação de abscesso (com sinais peritoneais significativos, como defesa involuntária ou dor à descompressão brusca) ou caquexia (índice de massa corporal <18 kg/m²). A proteína C-reativa está elevada. É equivalente ao IADC de >450.

A presença de doença fistulizante perianal ou estenose pode alterar as decisões de tratamento.[105][106][110]

Recidiva e recorrência

A recidiva é definida como recrudescimento dos sintomas em um paciente com DC que está clinicamente em remissão. Isso pode ocorrer espontaneamente, ou durante ou após o tratamento clínico. Ensaios clínicos usam uma definição de IADC >150 com um aumento de 70 pontos, embora as diretrizes de 2016 da ECCO sugiram que deve haver um aumento >100 pontos.[105]

Recorrência é um melhor termo para definir o reaparecimento de lesões após ressecção cirúrgica (ao contrário da recidiva, que se refere ao reaparecimento dos sintomas).

Geralmente, pacientes com DC apresentam exacerbações intermitentes, seguidas por períodos de remissão, com 10% a 20% dos pacientes apresentando uma remissão prolongada após a apresentação inicial.[111] Para garantir que sempre haja escopo disponível para intensificar o tratamento durante recidivas, é importante ter uma estratégia de longo prazo que possibilite que o tratamento seja diminuído durante a remissão.

Os médicos devem descartar infecção intercorrente ou outras causas de diarreia em pacientes que inicialmente parecem estar tendo uma recidiva ou recorrência de DC.

Precauções relativas à terapia medicamentosa

Para minimizar o risco de complicações iatrogênicas, as diretrizes recomendam rastreamento inicial com exames de sangue antes de iniciar qualquer tratamento não nutricional e monitoramento regular, para descartar sepse e comprometimento hepático ou renal preexistente.[105] Os medicamentos podem causar nefrotoxicidade ou hepatotoxicidade.

Imunomoduladores

Menção especial deve ser feita aos imunomoduladores (azatioprina, mercaptopurina, metotrexato), que podem produzir consequências com risco de vida se iniciados sem o devido cuidado.

Imunomoduladores nunca devem ser iniciados se houver qualquer indício de sepse. Antes do início do tratamento com azatioprina ou mercaptopurina, é recomendável medir o nível de tiopurina S-metiltransferase (TPMT) no sangue do paciente para avaliar a susceptibilidade à toxicidade. O paciente deve também ser informado especificamente sobre o risco de eventos adversos graves (incluindo sepse generalizada) e deve ser avisado sobre a importância do monitoramento rigoroso das contagens sanguíneas e dos testes da função hepática durante o tratamento. É aconselhável fornecer informações quanto a possíveis efeitos adversos e instruções específicas, tais como evitar vacina de vírus vivo (por exemplo, rubéola, bacilo de Calmette e Guérin e febre amarela). Alguns vírus podem ser fatais em pacientes que tomam azatioprina, devido aos efeitos imunossupressores do medicamento. A exposição prévia a vírus comuns, como varicela-zóster (catapora), pode ser verificada pelo teste de anticorpo antes de iniciar o tratamento com azatioprina.[112]

O metotrexato pode causar mielossupressão profunda, hepatotoxicidade de longa duração e fibrose pulmonar. Mulheres em idade fértil não devem iniciar tratamento com metotrexato, devido a seus efeitos teratogênicos.[106]

Inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) alfa

Os inibidores de TNF-alfa estão associados a um aumento do risco de desenvolvimento de infecções oportunistas, incluindo tuberculose.[113][114][115]​ Os pacientes devem ser examinados com uma combinação de anamnese, radiografias torácicas, exame de sangue para testes de liberação de gamainterferona e/ou teste tuberculínico se considerados de alto risco. Foi relatada a reativação da hepatite B, com um risco teórico de reativação da hepatite C; os pacientes com DC devem ser testados para marcadores sorológicos de hepatite B e hepatite C antes do início do tratamento.[116][117]

Um estudo revelou um aumento pequeno, mas significativo, do risco de linfoma em pacientes em uso de monoterapia com um inibidor de TNF-alfa para doença inflamatória intestinal.[118] Este risco aumentou mediante o uso de inibidores de TNF-alfa em combinação com a terapia com tiopurinas. Outros estudos são confundidos pela exposição à tiopurina, tornando difícil estabelecer a causalidade.[119]

Pacientes com uma história de neurite óptica e distúrbios desmielinizantes devem evitar o uso de inibidores de TNF-alfa. Reações anafiláticas podem ocorrer em resposta a inibidores de TNF-alfa; portanto, a infusão inicial deve sempre ser lenta e clinicamente supervisionada. Complicações sépticas incluindo infecções oportunistas aumentam em até 15 vezes se os inibidores de TNF-alfa forem usados em combinação com outros imunossupressores.

Vedolizumabe e ustequinumabe

Os agentes biológicos vedolizumabe e ustequinumabe têm fortes evidências de indução e manutenção da remissão da DC.[120][121][122]​​​ Eles também apresentam perfis de segurança favoráveis com baixa incidência de eventos adversos.[120][122][123][124][125][126]​​​​​​​​​

Biossimilares

Um agente biossimilar é muito semelhante, mas não idêntico, ao agente biológico original. Agentes biossimilares são comparáveis ao agente de referência em termos de qualidade, segurança e eficácia.[127][128][129][130]​ Vários biossimilares dos inibidores de TNF-alfa foram comercializados (por exemplo, anticorpo monoclonal biossimilar de infliximabe, anticorpo monoclonal biossimilar de adalimumabe); no entanto, a disponibilidade e o uso variam dependendo da localização.

Preparação pré-operatória

A otimização pré-operatória é um elemento-chave no manejo bem-sucedido de situações complexas e doenças crônicas. Muitos aspectos dos cuidados perioperatórios são comuns a todos os procedimentos abdominais, embora alguns sejam particularmente importantes no contexto da DC.[107]

Corticosteroides

O uso de corticosteroides está associado a um aumento do risco de complicações pós-operatórias. A redução pré-operatória das doses de corticosteroides pode reduzir as complicações pós-operatórias, mas deve ser monitorada cuidadosamente para evitar o aumento da carga da doença.[107]

Avaliação nutricional

A avaliação nutricional pré-operatória deve ser realizada para todos os pacientes com DC que precisam de cirurgia. A otimização nutricional prévia à cirurgia, com nutrição enteral ou parenteral, é recomendada para pacientes com deficiências nutricionais.[107]

Terapia biológica

As evidências sugerem que o tratamento pré-operatório com um inibidor do TNF-alfa, vedolizumabe ou ustequinumabe não aumenta o risco de complicações pós-operatórias em pacientes com DC submetidos à cirurgia abdominal.[107][131][132][133]​ A suspensão desses medicamentos antes da cirurgia não é obrigatória.[107]

Uma revisão sistemática revelou que o tratamento pré-operatório com inibidores do TNF-alfa não aumentou o risco de infecção pós-operatória do sítio cirúrgico em pacientes com DC quando o tempo de infusão do inibidor do TNF-alfa no pré-operatório estava dentro de 4, 8 ou 12 semanas.[134] Além disso, nenhuma diferença significativa nas complicações pós-operatórias foi observada entre as janelas de inibidor de TNF-alfa pré-operatórias de 4 semanas e mais de 4 semanas.[134]

Manejo do quadro agudo para indução de remissão: doença ileocecal

Doença ileocecal refere-se à doença localizada nessas áreas (<100 cm de intestino afetado).

Doença levemente ativa: doença ileocecal

A ausência de tratamento ativo é uma opção para determinados pacientes com sintomas leves isolados, desde que eles sejam monitorados rigorosamente quanto a complicações e progressão da doença.

Budesonida

A budesonida oral (a formulação de liberação retardada, que libera o medicamento no intestino delgado e é ativa particularmente no íleo terminal) é o tratamento de escolha para induzir a remissão na DC ileocecal localizada leve a moderadamente ativa. A dose de budesonida pode ser reduzida gradualmente assim que a resposta clínica for alcançada. Foi demonstrado que é superior tanto ao placebo quanto aos aminossalicilatos, como a mesalazina.[105][106][135]​​ A eficácia de curto prazo da budesonida é menor que de corticosteroides sistêmicos e, portanto, tem função limitada para aqueles com doença grave ou comprometimento do cólon mais extenso. A budesonida oferece menor probabilidade de eventos adversos e supressão adrenal em comparação com outros corticosteroides.[106][136][137] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Doença moderadamente ativa: doença ileocecal

Os tratamentos clínicos para a DC ileocecal moderadamente ativa incluem corticosteroides orais ou sistêmicos, imunomoduladores em combinação com um inibidor de TNF-alfa, um antagonista do receptor de integrina ou um antagonista de IL-12/23.

Corticosteroides

A budesonida oral (formulação de liberação retardada) demonstrou ter maior probabilidade de induzir a remissão do que os aminossalicilatos ou placebo e deve ser usada preferencialmente em vez de corticosteroides sistêmicos para DC ileal terminal/cólon ascendente limitada.[105][106][138]

Os corticosteroides sistêmicos orais têm eficácia comprovada em induzir a remissão.[139] No entanto, os corticosteroides têm um perfil de efeitos adversos significativo e podem predispor a infecções graves, principalmente em pacientes idosos hospitalizados.[140][141][142][143]

Imunomoduladores associados a corticosteroides

Imunomoduladores (por exemplo, azatioprina, mercaptopurina, metotrexato) são comumente usados em combinação com corticosteroides como agentes poupadores de corticosteroides para ajudar a induzir a remissão na DC ativa, embora a evidência clínica de sua eficácia tenha sido conflitante e controversa.[144] A dose de corticosteroide pode ser reduzida gradualmente.

Eles não são recomendados como monoterapia para indução da remissão.[106][139]​ O metotrexato pode ser considerado em pacientes dependentes de corticosteroides que não têm opções alternativas, embora as evidências sobre a indução da remissão sejam fracas.[106][145] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Os médicos deve consultar as precauções específicas quanto ao uso de imunomoduladores. Quando iniciada, a resposta terapêutica dos imunossupressores é lenta, com melhora geralmente observada em 3 a 6 meses, período em que os corticosteroides devem ser reduzidos lentamente.​[145][146][147][148]

O metotrexato deve ser interrompido nas pessoas que planejam engravidar.[106][149][150]

Inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa)

A exposição aos corticosteroides deve ser minimizada nos pacientes com DC. Uma abordagem eficaz é a introdução precoce de medicamentos biológicos, como terapias com inibidores de TNF-alfa (por exemplo, infliximabe, adalimumabe, certolizumabe pegol), principalmente em pacientes dependentes de corticosteroide, refratários a corticosteroides ou intolerantes a corticosteroides.[106][139]

Os inibidores do TNF-alfa, infliximabe e adalimumabe, têm demonstrado resultados benéficos no tratamento da DC.[151][152][153][154][155][156]​​ Uma metanálise demonstrou que o infliximabe é superior à azatioprina para induzir a remissão sem corticosteroide, mas é importante que a combinação de azatioprina e infliximabe seja superior ao infliximabe isolado.[145] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​ Metanálises mostraram que o adalimumabe e a combinação de infliximabe e azatioprina são as terapias mais eficazes para indução e manutenção de remissão da DC.[154][155][156]​​ As evidências das revisões Cochrane dão suporte ao uso de adalimumabe e certolizumabe pegol como tratamentos eficazes para a indução da remissão e resposta clínica em pessoas com DC moderada a gravemente ativa.[153][157]

O perfil de segurança em longo prazo de inibidores de TNF-alfa não está claro. Eles podem causar imunodeficiência grave resultando em superinfecções, reativação da tuberculose e desenvolvimento de linfoma.[158] Além disso, anticorpos para essas terapias são potencialmente preocupantes, pois eles podem causar perda de resposta clínica e redução de níveis séricos.[159][160]​ O efeito desse tratamento pode durar até 54 semanas, e reduz a necessidade de corticosteroides.​[161]

Inibidor de TNF-alfa com ou sem um imunomodulador

Os estudos demonstraram benefícios da terapia combinada com inibidor de TNF-alfa associado a um imunomodulador.[152][154][155][156][162][163]​​​​​​ Uma metanálise concluiu que o infliximabe é superior à azatioprina imunomoduladora para induzir a remissão sem corticosteroide, mas é importante que a combinação de azatioprina e infliximabe seja superior ao infliximabe isolado.[145] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​​​ Outra metanálise confirmou que a terapia combinada com infliximabe e azatioprina é mais efetiva para induzir a remissão, em comparação com um inibidor de TNF-alfa isolado.[155] O tratamento combinado com infliximabe e uma tiopurina é recomendado para induzir a remissão em pacientes com DC moderada a grave que tiveram resposta inadequada à terapia convencional.[154]​ O tratamento combinado está associado a um alto grau de imunossupressão e maior risco de linfoma; portanto, um cuidado especial é necessário.[153]

A terapia combinada com adalimumabe não é recomendada em vez da monoterapia com adalimumabe pelas diretrizes europeias.[106][153]​ As diretrizes da American Gastroenterology Association (AGA) recomendam a terapia combinada em vez da monoterapia com adalimumabe.[139]

Antagonistas do receptor de integrina ou antagonistas de IL-12/23

O vedolizumabe (um antagonista do receptor de integrina), o ustequinumabe (um antagonista de IL-12 e IL-23) ou o risanquizumabe (um antagonista de IL-23) podem ser usados em vez de terapias com inibidores de TNF-alfa para indução de remissão na DC em pacientes selecionados ou quando a terapia com inibidores de TNF-alfa tiver falhado.[106][121][139][164][165][166][167][168][169]​[170]

O vedolizumabe é recomendado para pacientes com DC moderada a gravemente ativa que não podem receber ou que falharam anteriormente na terapia com inibidores de TNF-alfa.[71][106]​​[125][165]​​​ Demonstrou ter um bom perfil de segurança, embora haja estudos em andamento.[120][124][125][126]​

O ustequinumabe foi aprovado na Europa e no Reino Unido para tratar:[106][169]

  • Pacientes com DC moderada a gravemente ativa que apresentam uma resposta inadequada, perda de resposta, são intolerantes ou têm contraindicação à terapia convencional ou terapia com inibidor de TNF-alfa.

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o ustequinumabe para o tratamento de DC moderada a gravemente ativa em adultos que:

  • Falharam ou foram intolerantes ao tratamento com imunomoduladores ou corticosteroides, mas nunca apresentaram falha no tratamento com uma terapia com inibidor de TNF-alfa, ou

  • Falharam ou foram intolerantes ao tratamento com um ou mais inibidores do TNF-alfa.

O ustequinumabe demonstrou um bom perfil de segurança, embora os estudos estejam em andamento.[171]

O risanquizumabe é aprovado pela FDA e pela European Medicines Agency (EMA) para o tratamento de DC moderada a gravemente ativa. Foi descoberto que é mais eficaz que o placebo na indução de remissão clínica em pacientes com DC ativa em ensaios clínicos.​[170][172]​​​​ O risanquizumabe tem um perfil de segurança comparável a outras terapias biológicas aprovadas.[173]​ É relatado como seguro e eficaz para manutenção da remissão e como terapia de indução, embora ensaios de segurança estejam em andamento.[174][175][176]​​​​ O NICE recomenda o risanquizumabe como uma opção para tratar DC moderada a gravemente ativa em pacientes com idade ≥16 anos, somente se houver uma resposta inadequada a um tratamento biológico anterior, um tratamento biológico anterior não foi tolerado ou os inibidores de TNF-alfa não forem adequados.[177]

Inibidores de JAK

O upadacitinibe, um inibidor de JAK, é aprovado pela FDA e EMA para adultos com DC moderada a gravemente ativa que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância a um ou mais inibidores de TNF-alfa.[178][179][180]​​​​​[181]​ O NICE recomenda upadacitinibe como uma opção para DC moderada a gravemente ativa somente se houver uma resposta inadequada, se um tratamento biológico anterior não foi tolerado ou se os inibidores de TNF-alfa forem contraindicados.[182]​ Não é recomendado para uso em combinação com outros inibidores de JAK, com terapias biológicas ou com imunossupressores fortes, como azatioprina e ciclosporina. O upadacitinibe pode ser considerado mais cedo na cascata de tratamento se houver patologia coexistente, como artrite reumatoide, artrite psoriática ou espondilite anquilosante, pois também é licenciado para tratar essas condições. Os efeitos adversos comuns incluem infecções do trato respiratório superior, anemia, febre, acne, herpes-zóster e cefaleia. Como o upadacitinibe é administrado por via oral, ele é adequado para a maioria dos pacientes, desde que não seja contraindicado.

A - antibióticos

Antibióticos podem ser adicionados se houver suspeita de complicações sépticas.[106][139]​ O uso rotineiro de antibióticos na ausência de suspeita de sepse não é suportado por evidências.[71][106][139][183]

Cirurgia

Os pacientes devem ser considerados para cirurgia quando a terapia medicamentosa isolada não funcionar ou os sintomas piorarem de uma doença levemente ativa para uma doença moderada ou grave.[71][184][185]​​​ Se houver sintomas obstrutivos, a cirurgia pode ser considerada precocemente. A cirurgia também é uma opção aceitável como alternativa aos produtos biológicos em pessoas com doença ileocecal limitada. Isso ocorre porque, embora os pacientes possam responder aos corticosteroides orais, 80% precisarão de cirurgia dentro de 5 anos após o diagnóstico. A ressecção ileocecal limitada mostrou taxas de recorrência de 35% a 40% em 10 anos, com 50% não apresentando sintomas de gravidade semelhante em 15 anos.[186][187][188][189]

Devido à alta taxa de sucesso da ressecção ileocecal limitada para pacientes com DC limitada a esta área, a cirurgia é recomendada como uma alternativa razoável ao tratamento com infliximabe neste grupo de pacientes.[107]​ Também é recomendada como alternativa à escalada clínica neste grupo.[190]

Doença gravemente ativa: doença ileocecal

Internação, fluidoterapia e avaliação cirúrgica urgente são necessárias em pacientes com os seguintes sinais e sintomas:

  • Febre alta

  • Massa abdominal

  • Sinais de obstrução intestinal

  • Vômitos frequentes

A possibilidade de um abscesso intra-abdominal perfuração deve ser descartada.

Tratamento inicial para doença ileocecal gravemente ativa

Pacientes com doença gravemente ativa podem ser tratados inicialmente com corticosteroides orais ou intravenosos.[71] Antibióticos podem ser adicionados se houver suspeita de complicações sépticas.[106][139]​ O uso rotineiro de antibióticos na ausência de suspeita de sepse não é suportado por evidências.[71][106][139][183]

Inibidor de TNF-alfa com ou sem um imunomodulador

Os inibidores de TNF-alfa (por exemplo, infliximabe, adalimumabe, certolizumabe pegol) podem ser considerados para tratar DC gravemente ativa com ou sem um imunomodulador, como azatioprina.[71][106][139][155] O tratamento combinado está associado a um alto grau de imunossupressão e maior risco de linfoma; portanto, só deve ser usado por especialistas com experiência no manejo desse grupo de pacientes.[153]

O tratamento combinado com infliximabe e uma tiopurina é recomendado para induzir a remissão em pacientes com DC moderada a grave que tiveram resposta inadequada à terapia convencional.[154]​ O infliximabe combinado com uma tiopurina é uma opção para pacientes com evidência objetiva de doença ativa que recidivou ou para pessoas sem resposta clínica à terapia inicial.[160][162][163]

A terapia combinada com adalimumabe não é recomendada em vez da monoterapia com adalimumabe pela diretriz da ECCO sobre a DC.[153] No entanto, a AGA recomenda a terapia combinada em vez da monoterapia com adalimumabe.[139]

Metanálises mostraram que o adalimumabe e a combinação de infliximabe e azatioprina são as terapias mais eficazes para indução e manutenção de remissão da DC.[154][155]

As evidências das revisões Cochrane dão suporte ao uso de adalimumabe ou certolizumabe pegol como tratamentos eficazes para a indução da remissão e resposta clínica em pessoas com DC moderada a gravemente ativa.[153][157]

Antagonistas do receptor de integrina ou antagonistas de IL-12/23

O vedolizumabe (um antagonista do receptor de integrina), o ustequinumabe (um antagonista de IL-12 e IL-23) ou o risanquizumabe (um antagonista de IL-23) podem ser usados em vez de terapias com inibidor de TNF-alfa para indução de remissão na DC em pacientes selecionados ou quando a terapia convencional e/ou terapia com inibidor de TNF-alfa tiver falhado.[106][121][139][164][165]​​[166][167][168][169][170]

Imunomodulador associado a corticosteroide oral

Os corticosteroides orais são uma terapia eficaz com a adição de imunomoduladores, como azatioprina, mercaptopurina ou metotrexato, para pacientes que apresentam recidiva.[144][160]

O metotrexato é um agente imunossupressor de primeira linha em pacientes com artropatia associada à DC. Assim que a resposta clínica é alcançada com metotrexato intramuscular, uma troca para metotrexato oral pode ser feita.

O médico deve consultar as precauções específicas quanto ao uso de imunomoduladores.

A dose de corticosteroides pode ser reduzida gradualmente.

Inibidores de JAK

O upadacitinibe é aprovado pela FDA e EMA para adultos com DC moderada a gravemente ativa que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância a um ou mais inibidores de TNF-alfa. Ele pode ser considerado mais precocemente na cascata de tratamento se houver patologia coexistente, como artrite reumatoide, artrite psoriática ou espondilite anquilosante, pois também é licenciado para tratar essas condições. O upadacitinibe não é recomendado para uso em combinação com outros inibidores de JAK, com terapias biológicas ou com imunossupressores fortes, como azatioprina e ciclosporina. Como o upadacitinibe é administrado por via oral, ele é adequado para a maioria dos pacientes, desde que não seja contraindicado.

A - antibióticos

Antibióticos podem ser adicionados se houver suspeita de complicações sépticas.[106][139]​ O uso rotineiro de antibióticos na ausência de suspeita de sepse não é suportado por evidências.[71][106][139][183]

Cirurgia

Os pacientes devem ser considerados para cirurgia quando a terapia medicamentosa isolada não funcionar ou os sintomas piorarem.[71][184][185]​​​ A cirurgia é uma alternativa razoável para alguns pacientes em preferência aos inibidores do TNF-alfa, embora as opiniões sejam divergentes em relação ao momento ideal.[107] Alguns especialistas recomendam cirurgia após 2 a 6 semanas de terapia medicamentosa ineficaz, enquanto outros defendem a cirurgia imediata.[184]​ Pacientes com sintomas graves, apesar do uso de corticosteroides ou inibidores de TNF-alfa, requerem tratamento prático individualizado de acordo com a apresentação.

Manejo do quadro agudo para indução de remissão: doença colônica

A DC do cólon pode envolver todo o cólon (pancolônico) ou parte do cólon (segmentar) e costuma estar associada a áreas de inflamação entremeadas por áreas de histologia normal.[191]

Complicações extraintestinais incluem artropatias e manifestações cutâneas e oculares. Essas complicações requerem manejo individualizado específico, que pode ser melhor fornecido por uma equipe multidisciplinar.[192]

Doença colônica levemente ativa

Os tratamentos para a doença do cólon levemente ativa incluem um corticosteroide oral isolado ou em combinação com um imunomodulador. Os pacientes devem ser tratados individualmente por uma equipe multidisciplinar.

Corticosteroides

Os corticosteroides sistêmicos orais (por exemplo, prednisolona) são recomendados como tratamento inicial. No entanto, a budesonida não é recomendada, a menos que a doença afete principalmente o íleo ou cólon ascendente.[106]

Enemas ou supositórios de hidrocortisona são usados com frequência, embora não haja dados de ensaios clínicos randomizados sobre tratamento tópico para DC do lado esquerdo.

Imunomodulador associado a um corticosteroide oral

Imunomoduladores (por exemplo, azatioprina, mercaptopurina, metotrexato) são usados com frequência em combinação com corticosteroides para ajudar a induzir a remissão na DC ativa, apesar das evidências clínicas sobre sua eficácia serem conflitantes e controversas.[144]

Eles não são recomendados como monoterapia para indução da remissão.[106] Em pacientes dependentes de corticosteroides que não têm opções alternativas, o metotrexato pode ser considerado como uma monoterapia, embora as evidências de indução da remissão sejam fracas.[106][145] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Imunomoduladores nunca devem ser iniciados se houver qualquer indício de sepse.

Os médicos deve consultar as precauções específicas quanto ao uso de imunomoduladores. Quando iniciada, a resposta terapêutica dos imunossupressores é lenta, com melhora geralmente observada em 3 a 6 meses, período em que os corticosteroides devem ser reduzidos lentamente.​[145][146][147][148]

O metotrexato deve ser interrompido nas pessoas que planejam engravidar.[106][149][150]

A - antibióticos

Antibióticos podem ser adicionados se houver suspeita de complicações sépticas.[106][139]​ O uso rotineiro de antibióticos na ausência de suspeita de sepse não é suportado por evidências.[71][106][183]

Cirurgia

A cirurgia deve ser considerada precocemente para doença do cólon se não houver melhora com as terapias iniciais.

Doença colônica moderada ou gravemente ativa

O tratamento é semelhante para doença moderada e gravemente ativa, embora a cirurgia deva ser considerada precocemente para pacientes com doença grave devido ao risco de perfuração, obstrução e desenvolvimento de megacólon tóxico.

Internação, fluidoterapia e avaliação cirúrgica urgente são necessárias em pacientes com os seguintes sinais e sintomas:

  • Febre alta

  • Massa abdominal

  • Sinais de obstrução intestinal

  • Vômitos frequentes

A possibilidade de um abscesso intra-abdominal perfuração deve ser descartada.

Isso pode ser adequado em alguns pacientes com doença colônica grave e agressiva (geralmente quando combinada com infecção perianal associada a sinais sistêmicos [sepse]) para repouso do intestino com uma ostomia antes de terapias biológicas, como a terapia com inibidores de TNF-alfa, poderem ser usadas com segurança.

Cada vez mais, uma abordagem de cima para baixo para o tratamento está sendo defendida para pacientes com doença moderadamente ativa. Essa estratégia envolve iniciar tratamentos mais potentes (por exemplo, terapias com inibidores de TNF-alfa) no início do processo da doença. O possível mérito dessa abordagem é uma redução na necessidade de ciclos repetidos de corticosteroides, evitando, assim, os efeitos colaterais e riscos da dependência dos corticosteroides. Foi postulado que uma abordagem mais agressiva pode reduzir a necessidade de cirurgia futura.

Imunomodulador associado a um corticosteroide oral

Imunomoduladores (por exemplo, azatioprina, mercaptopurina, metotrexato) são usados com frequência em combinação com corticosteroides orais para ajudar a induzir a remissão na DC ativa, apesar das evidências clínicas sobre sua eficácia serem conflitantes e controversas.[144] Essa combinação também é eficaz para pacientes com recidiva.[144]

Os médicos deve consultar as precauções específicas quanto ao uso de imunomoduladores.

Corticosteroides tópicos

Não existem dados de ensaios clínicos randomizados e controlados sobre a terapia tópica para DC no lado esquerdo, embora enemas ou supositórios de hidrocortisona sejam frequentemente recomendados.

Inibidores de JAK

O upadacitinibe é aprovado pela FDA e EMA para adultos com DC moderada a gravemente ativa que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância a um ou mais inibidores de TNF-alfa. Ele pode ser considerado mais precocemente na cascata de tratamento se houver patologia coexistente, como artrite reumatoide, artrite psoriática ou espondilite anquilosante, pois também é licenciado para tratar essas condições. O upadacitinibe não é recomendado para uso em combinação com outros inibidores de JAK, com terapias biológicas ou com imunossupressores fortes, como azatioprina e ciclosporina.

A - antibióticos

Antibióticos podem ser adicionados se houver suspeita de complicações sépticas.[106][139]​ O uso rotineiro de antibióticos na ausência de suspeita de sepse não é suportado por evidências.[71][106][139][183]

Inibidor de TNF-alfa com ou sem um imunomodulador

Os inibidores de TNF-alfa (por exemplo, infliximabe, adalimumabe, certolizumabe pegol) podem ser considerados para tratar DC gravemente ativa com ou sem um imunomodulador, como azatioprina.[71][106][139][155] O tratamento combinado está associado a um alto grau de imunossupressão e maior risco de linfoma; portanto, só deve ser usado por especialistas com experiência no manejo desse grupo de pacientes.[153]

O tratamento combinado com infliximabe e uma tiopurina é recomendado para induzir a remissão em pacientes com DC moderada a grave que tiveram resposta inadequada à terapia convencional.[154]​ O infliximabe combinado com uma tiopurina é uma opção para pacientes com evidência objetiva de doença ativa que recidivou ou para pessoas sem resposta clínica à terapia inicial.[160][162][163]

A terapia combinada com adalimumabe não é recomendada em vez da monoterapia com adalimumabe pela diretriz da ECCO sobre a DC.[153] No entanto, a AGA recomenda a terapia combinada em vez da monoterapia com adalimumabe.[139]

Metanálises mostraram que o adalimumabe e a combinação de infliximabe e azatioprina são as terapias mais eficazes para indução e manutenção de remissão da DC moderada a grave.[154][155]

As evidências das revisões Cochrane dão suporte ao uso de adalimumabe ou certolizumabe pegol como tratamentos eficazes para a indução da remissão e resposta clínica em pessoas com DC moderada a gravemente ativa.[153][157]

Os anticorpos contra os inibidores do TNF-alfa podem levar à perda da resposta clínica e reduzir os níveis séricos do inibidor do TNF-alfa.[159][160]

Antagonistas do receptor de integrina ou antagonistas de IL-12/23

O vedolizumabe (um antagonista do receptor de integrina), o ustequinumabe (um antagonista de IL-12 e IL-23) ou o risanquizumabe (um antagonista de IL-23) podem ser usados em vez de terapias com inibidor de TNF-alfa para indução de remissão na DC em pacientes selecionados ou quando a terapia convencional e/ou terapia com inibidor de TNF-alfa tiver falhado.[106][121][139][164][165][166][167][168][169]​[170]

Manejo do quadro agudo para indução de remissão: doença do intestino delgado extensa

O tratamento para a indução da remissão em pacientes com doença extensa do intestino delgado (>100 cm do intestino afetado) inclui terapia nutricional, corticosteroides com imunomoduladores, inibidores do TNF-alfa, antagonistas do receptor de integrina, antagonistas da IL-12/23 ou ressecção cirúrgica.

Corticosteroides e imunomoduladores

O tratamento com corticosteroides e a introdução precoce de imunomoduladores (azatioprina, mercaptopurina e metotrexato) por seu efeito poupador de corticosteroide são considerados adequados como terapias de primeira linha nesse grupo.

Os médicos deve consultar as precauções específicas quanto ao uso de imunomoduladores.

terapia com inibidor do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa)

O tratamento biológico com terapia com inibidor de TNF-alfa (por exemplo, infliximabe, adalimumabe ou certolizumabe pegol) deve ser considerado precocemente, porque esses pacientes têm um prognóstico mais desfavorável em longo prazo em comparação com pessoas com doença mais localizada.[139][193][194] No entanto, o perfil de segurança do medicamento em longo prazo não está claro. Além disso, o desenvolvimento de anticorpos contra esses medicamentos é potencialmente preocupante, pois pode levar à perda de resposta clínica e à redução dos níveis séricos.[159][160] O uso de certolizumabe pegol na DC foi aprovado nos Estados Unidos e em outros países, mas não na Europa.

As evidências das revisões Cochrane dão suporte ao uso de adalimumabe ou certolizumabe pegol como tratamentos eficazes para a indução da remissão e resposta clínica em pessoas com DC moderada a gravemente ativa.[153][157]

Os anticorpos contra os inibidores do TNF-alfa podem levar à perda da resposta clínica e reduzir os níveis séricos do inibidor do TNF-alfa.[159][160]

Antagonistas do receptor de integrina ou antagonistas de interleucina IL-12/23

O vedolizumabe (um antagonista do receptor de integrina), o ustequinumabe (um antagonista de IL-12 e IL-23) ou o risanquizumabe (um antagonista de IL-23) podem ser usados em vez de terapias com inibidor de TNF-alfa para indução de remissão na DC em pacientes selecionados ou quando a terapia convencional e/ou terapia com inibidor de TNF-alfa tiver falhado.[106][121][139][164][165][166][167][168][169][170]

Ressecção cirúrgica

A ressecção cirúrgica deve ser considerada com muita cautela neste grupo de pacientes, pois existe o risco de evoluir para síndrome do intestino curto. A plastia de estenose para segmentos estenosados <10 cm pode ser realizada para preservar o comprimento do intestino delgado e é considerada segura, mas quando há doença extensa, o risco de perfuração e sangramento aumenta.[195][196]​ Segmentos mais longos foram tratados com sucesso com plastia de estenose não convencional, principalmente quando a síndrome do intestino curto tem probabilidade de se tornar um problema.[197]

As taxas de recorrência em longo prazo permanecem indefinidas, e há relatos de carcinomas ocorrendo em locais com plastia de estenose.[198]

Adiar a cirurgia é a opção preferencial em pacientes adultos com DC que se apresentam com obstrução aguda do intestino delgado sem isquemia intestinal ou peritonite.[107]

Nutrição

Na doença extensa (>100 cm do intestino afetado), existe uma carga inflamatória maior, e os pacientes estão em risco de deficiências nutricionais. A terapia nutricional pode ser considerada tanto como adjuvante quanto como terapia primária em pacientes com doença leve.[199] Abordagens nutricionais incluem uma tentativa de alimentação enteral exclusiva com uma dieta elementar ou polimérica. Uma dieta elementar fornece os requisitos nutricionais para indivíduos na menor forma constituinte, como aminoácidos. Uma dieta polimérica fornece os requisitos nutricionais como proteínas inteiras, carboidratos ou gorduras (ou como polímeros). O objetivo disso é suprimir a inflamação intestinal e promover a recuperação da mucosa. Tentativas de alimentação enteral frequentemente são limitadas pela baixa tolerabilidade dos pacientes.

Manejo do quadro agudo para indução de remissão: doença do trato gastrointestinal superior (esofágica e/ou gastroduodenal)

Este subtipo da DC em particular está sendo cada vez mais diagnosticado na endoscopia digestiva alta.

A evidência para tratamento baseia-se principalmente em série de casos, mas a maioria dos especialistas concorda que um inibidor da bomba de prótons é necessário, associado a doses terapêuticas de corticosteroides sistêmicos, metotrexato, azatioprina ou mercaptopurina, conforme descrito em outros fenótipos da doença.[200]

terapia com inibidor do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa)

Acredita-se que a DC do trato gastrointestinal superior esteja associada a um pior prognóstico. Portanto, a terapia com inibidor de TNF-alfa deve ser considerada precocemente.[106] A intervenção precoce é benéfica nesses pacientes que apresentam um prognóstico mais desfavorável em longo prazo em comparação com as pessoas com doença mais localizada.[193][194] No entanto, o perfil de segurança do medicamento em longo prazo não está claro. Além disso, o desenvolvimento de anticorpos contra esses medicamentos é potencialmente preocupante, pois pode levar à perda de resposta clínica e à redução dos níveis séricos.[159][160]

Cirurgia

Cirurgia ou dilatação é o tratamento adequado para pessoas com sintomas obstrutivos.

Manejo do quadro agudo para indução de remissão: doença perianal e fistulizante

Fístulas são tratos que ligam dois órgãos revestidos por epitélio. Elas incluem:

  • Fístulas enteroentéricas (ligando duas alças do intestino)

  • Fístulas enterovesicais (do intestino para a bexiga), apresentando-se com infecções recorrentes do trato urinário e pneumatúria

  • Fístulas enterovaginais, apresentando-se com passagem de gás ou fezes pela vagina

  • Fístulas enterocutâneas, manifestando-se com drenagem do conteúdo do intestino para a superfície da pele

  • Fístulas cologástricas, manifestando-se como vômitos feculentos

  • Fístulas em outros órgãos

Fístulas podem requerer manejo cirúrgico.[91][201]

Fístula perianal

Recomenda-se uma abordagem clínica/cirúrgica combinada para controlar a sepse potencial e a atividade luminal.[91][107]​[202][203]

O abscesso intra-abdominal ou perianal deve ser descartado clinicamente. Se houver suspeita clínica de abscesso, será necessário um diagnóstico por imagem com tomografia computadorizada para sepse intra-abdominal ou por ressonância nuclear magnética para sepse pélvica/perianal. Todo abscesso deve ser tratado cirurgicamente ou drenado radiologicamente antes do início da terapia com imunossupressores ou imunomoduladores.

Colocação de sedenho com terapia biológica

A colocação de sedenho é recomendada, com um inibidor de TNF-alfa.[91][106][139]​

Infliximabe ou adalimumabe é recomendado para o tratamento de fístulas perianais.[106][204]​​ Um ensaio clínico randomizado e controlado descobriu, na fase de extensão aberta com adalimumabe, que a recuperação da fístula foi sustentada por até 2 anos.[205] A conclusão de um estudo sugere que a terapia combinada de adalimumabe e ciprofloxacino pode ser mais eficaz que o adalimumabe isoladamente para alcançar o fechamento da fístula na DC, embora o benefício inicial não se mantivesse após descontinuação da antibioticoterapia.[206]​ Essa terapia pode ser combinada com uma abordagem cirúrgica se as fístulas forem tratáveis.[207]​ Um estudo randomizado de preferência do paciente relatou melhora na cicatrização com terapia de curto prazo com inibidor de TNF-alfa associado a cirurgia em comparação com terapia com inibidor de TNF-alfa isoladamente em pacientes com DC e fístulas perianais.[207]

Atualmente, o ustequinumabe ou o vedolizumabe não são recomendados como primeira linha para tratar fístula perianal complexa, embora estudos mostrem resultados promissores.[208]​ Também pode haver benefícios com esses agentes em pacientes nos quais os inibidores do TNF-alfa são ineficazes ou contraindicados e não há opções de tratamento, especialmente quando há doença luminal concomitante.[106][139]

Os anticorpos contra os inibidores do TNF-alfa podem levar à perda da resposta clínica e reduzir os níveis séricos do inibidor do TNF-alfa.[159][160]

O uso de certolizumabe pegol na DC foi aprovado nos Estados Unidos e em outros países, mas não na Europa.

Os plugues de fístula anal não devem ser rotineiramente considerados para fechamento de fístula anal/perineal na DC, a remoção de sedenho isoladamente é igualmente eficaz.[107]

A - antibióticos

Antibióticos devem ser adicionados à terapia medicamentosa inicial se houver evidência de infecção perianal.[91][106][139]​​[209]​​ Os protocolos para a administração de antibióticos variam localmente.

Fístula não perianal

As fístulas enterocutâneas, fístulas anais e retogenitais relacionadas à DC são muito complexas e raras; elas devem ser tratadas por uma equipe multidisciplinar experiente.[107] Estudos são necessários para avaliar a eficácia da terapia medicamentosa e cirúrgica combinadas para melhor obtenção da resposta completa neste grupo desafiador de pacientes.

O estado nutricional do paciente precisa ser otimizado e qualquer sepse controlada com antibióticos. A decisão de operar deve ser tomada por uma equipe multidisciplinar de cirurgiões colorretais e gastroenterologistas.[202]

A função do infliximabe no tratamento de fístulas não perianais não está bem estabelecida. Alguns estudos sugeriram que o fechamento das fístulas ou a cessação completa da drenagem da fístula após o uso de infliximabe é menos provável entre pacientes com fístulas não perianais (fístulas retovaginais ou mistas) em comparação com fístulas perianais.[210][211] No entanto, a terapia com inibidores de TNF-alfa ainda é usada para DC fistulizante não perianal e é recomendada para controlar a inflamação ou manter a remissão.[70][203]

Os anticorpos contra os inibidores do TNF-alfa podem levar à perda da resposta clínica e reduzir os níveis séricos do inibidor do TNF-alfa.[159][160]

Abscesso perianal

No caso de formação de abscesso com ou sem doença fistulizante, a primeira linha de tratamento é a antibioticoterapia, geralmente combinada com a drenagem da coleção, dependendo do tamanho do abscesso e da resposta aos antibióticos.[91][106][139]​​​ Os abcessos perianais podem necessitar de incisão e drenagem sob anestesia com lavagem da cavidade, e uma sutura de sedenho pode ser colocada onde o abscesso estiver associado a uma fístula perianal.[212]​ Quando o abscesso se origina de uma doença fistulizante perianal, o foco se torna mais o tratamento da fístula em si, com o uso de imunossupressores, como inibidores de TNF-alfa. Entretanto, sempre que possível, a infecção deve ser eliminada antes de iniciar o uso desses medicamentos.

Abscesso em outra parte do trato gastrointestinal

As coleções podem se formar em qualquer ponto onde a DC esteja ativa no trato gastrointestinal, mas ocorrem com mais frequência no local da doença fistulizante. A drenagem de coleções no intestino delgado ou grosso pode necessitar de radiologia intervencionista com inserção de drenos do tipo pigtail sob orientação de ultrassonografia ou TC para realização da drenagem do pus. Alguns também podem necessitar de uma abordagem cirúrgica. Assim como nos abscessos perianais, o foco muda para o tratamento do problema subjacente da doença fistulizante com medicamentos imunossupressores. O tratamento com antibióticos e a drenagem da infecção devem preceder o início desses medicamentos.

Tratamento com base no comportamento da doença

Há diversos fatores associados a um prognóstico mais desfavorável, como:

  • Apresentação com pouca idade

  • Doença extensa, que exige tratamento inicial com corticosteroides

  • Doença perianal no diagnóstico

Pacientes com DC refratária a corticosteroides que permanece clinicamente ativa devem ser considerados um grupo distinto que deve ser tratado mais intensivamente e mais cedo que os grupos responsivos a corticosteroides. Esses pacientes devem receber tratamento com inibidor de TNF-alfa, com ou sem outros imunomoduladores (por exemplo, azatioprina, mercaptopurina e metotrexato).[106]

Foi sugerido que os pacientes que apresentam fatores de prognóstico desfavorável (por exemplo, doença perianal fistulizante, doença extensa, ulcerações profundas, fenótipo complicado) se beneficiariam com a introdução precoce de inibidor de TNF-alfa para reduzir o risco de cirurgia, hospitalização ou desenvolvimento de complicações relacionadas à doença.[106][139]

Manutenção da remissão

Considerações sobre a escolha do tratamento de longo prazo correto para manter a remissão incluem:

  • A evolução da doença (apresentação inicial, frequência e gravidade das recrudescimentos súbitas)

  • A extensão da doença (localizada ou extensa)

  • A eficácia e a tolerância de tratamentos que foram usados previamente para induzir ou manter a remissão

  • A presença de sinais biológicos ou endoscópicos de inflamação e o potencial para complicações

A preferência do paciente e as restrições logísticas também podem influenciar as opções de tratamento. O abandono do hábito de fumar reduz as complicações apresentadas por pacientes e o risco de recorrência da doença.[213][214][215][216]​​​ Não há evidências suficientes para determinar o papel dos probióticos na manutenção da remissão.[217][218][219][220]

Manutenção da remissão clinicamente induzida: doença ileocecal ou colônica localizada

As tiopurinas são eficazes para a manutenção da remissão na DC estabelecida e são recomendadas para aqueles com doença dependente de corticosteroides.[106] A azatioprina é o imunomodulador preferido para pessoas que tiveram remissão induzida por corticosteroides. A mercaptopurina pode ser testada em pacientes intolerantes à azatioprina (exceto em casos de pancreatite ou citopenia). Os corticosteroides podem ser reduzidos e, em seguida, descontinuados quando estabelecidos nessas terapias.[106]

O metotrexato parenteral é recomendado para a manutenção da remissão em pacientes com DC dependente de corticosteroides.[106] Administrado por via oral, o metotrexato em baixas doses não parece ser eficaz para manutenção de remissão, e estudos de escalas maiores adicionais são necessários para oferecer suporte ao uso de metotrexato administrado por via oral em doses mais altas.[221]

Os médicos deve consultar as precauções específicas quanto ao uso de imunomoduladores.

Terapia biológica

Os pacientes que atingem a remissão com inibidores do TNF-alfa, vedolizumabe ou ustequinumabe devem continuar com o mesmo medicamento para manutenção da remissão.[106][125][139]​[222]

Foi demonstrado que infliximabe e adalimumabe são eficazes na manutenção da remissão, embora estudos maiores e períodos de acompanhamento mais longos sejam necessários para avaliar o perfil de segurança em longo prazo.[152][162][223][224][225] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Uma metanálise mostrou que a terapia combinada de infliximabe e imunossupressores é mais eficaz que a monoterapia na manutenção da remissão da DC. No entanto, ensaios clínicos maiores com acompanhamento mais longo são necessários para avaliação adicional da eficácia e o perfil de segurança da terapia combinada.[226]

Corticosteroides sistêmicos

Corticosteroides sistêmicos não são eficazes na manutenção de remissão e podem causar efeitos adversos indesejados como acne, face redonda, crescimento de pelos, insônia, ganho de peso e osteoporose.[139]

A budesonida não é eficaz para a manutenção de remissão por mais de 3 meses após indução de remissão.[135]

Manutenção da remissão: outros quadros clínicos

Doença dependente de corticosteroides

Pacientes corticosteroide-dependentes devem ser tratados com tiopurinas ou metotrexato, mas, se eles tiverem doença ileocecal limitada, a ressecção ileal pode ser útil. Assim que estabelecidos nesses tratamentos, os corticosteroides podem ser reduzidos ou descontinuados.[106]

O uso precoce de terapias biológicas, como inibidores de TNF-alfa, em pacientes com dependência de corticosteroides pode ser útil na manutenção da remissão, dependendo da exposição prévia a outros medicamentos, como imunomoduladores.[106]

O tratamento combinado de infliximabe com azatioprina pode ser mais eficaz do que o infliximabe isolado para manter a remissão livre de corticosteroides.[162][163]​ No entanto, essa abordagem de combinação só deve ser usada por especialistas experientes no manejo desses pacientes. Cautela especial é necessária devido aos riscos associados ao alto grau de imunossupressão com a combinação desses dois medicamentos.

Recidiva com tiopurinas

Em pacientes que apresentam recidiva enquanto estão recebendo terapia de manutenção com tiopurina, o teste do metabólito da tiopurina (nucleotídeo 6-tioguanina [6-TGN] e 6-metilmercaptopurina [6-MMP]) pode orientar a otimização da dose e a probabilidade de efeitos colaterais.[227]

Os metabólitos de tiopurina também podem ser usados para:[228]

  • Avaliar a adesão terapêutica

  • Detectar dosagem sub/supra terapêutica

  • Identificar a resistência a tiopurinas ou a necessidade de adicionar alopurinol (em pacientes que são hipermetiladores de tiopurinas), ou

  • Investigar possíveis efeitos colaterais da tiopurina

A British Society of Gastroenterology sugere a checagem de metabólitos em pacientes com novos testes da função hepática anormais ou mielotoxicidade e o uso de resultados para alterar a dose (ou interromper o uso do medicamento) conforme necessário.[70] No entanto, a medição de rotina de metabólitos não se mostrou benéfica, devido às grandes variações nos níveis relatados.[229] Estudos prospectivos mostram uma ausência de benefício clínico.[230][231][232]

Se a otimização da dose de tiopurina não mantiver a remissão, o metotrexato é uma opção alternativa.

Evidências de um único ensaio clínico randomizado grande sugerem que o metotrexato intramuscular fornece um benefício para indução de remissão e supressão completa de corticosteroides em pacientes com DC refratária.[144]

Os inibidores de TNF-alfa também devem ser considerados neste contexto, ou cirurgia se a doença for localizada.[71]

Ressecção intestinal subsequente

As taxas de recorrência pós-operatória são significativas, e a profilaxia medicamentosa é recomendada.[233][234][235]​ Naqueles com remissão induzida cirurgicamente recebendo terapia medicamentosa, a vigilância endoscópica é recomendada 6 a 12 meses após a cirurgia para avaliar a atividade da doença.[236]

Imunomoduladores

Uma revisão Cochrane revelou que a azatioprina e a mercaptopurina são superiores ao placebo para a manutenção da remissão induzida cirurgicamente.[237]

Azatioprina com ou sem metronidazol

Para manter a remissão em indivíduos com DC ileocolônica submetidos à ressecção macroscópica total nos últimos 3 meses, o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomenda considerar azatioprina com metronidazol até 3 meses no pós-operatório.[238] O metronidazol mostrou-se mais eficaz que o placebo na prevenção da recorrência pós-operatória da DC, mas seu uso em longo prazo é limitado devido aos efeitos colaterais, em particular a neuropatia periférica.[239] Se metronidazol não for tolerado, o NICE recomenda azatioprina isolada após a ressecção ileocecal.[238]

Inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa)

Há algumas evidências que mostram que o infliximabe e o adalimumabe são mais eficazes que a azatioprina e a mesalazina na prevenção da recidiva endoscópica e clínica da DC.[240][241]​ Ambos os esquemas de tratamento comprovaram auxiliar na manutenção da remissão no pós-operatório.[242][243]

No entanto, essas evidências são insuficientes para tirar conclusões firmes; a escolha entre inibidores de TNF-alfa e tiopurinas deve ser uma decisão de risco versus benefício baseada no paciente de forma individual e seu risco de recorrência da doença.[236]

Se o paciente já estiver recebendo agentes biológicos, a diretriz sugere a continuação do tratamento até que seja adequado suspendê-lo; no entanto, não é rotineiramente recomendado iniciar uma nova terapia biológica nos indivíduos com ressecção macroscópica total da DC ileocolônica.[238]

Budesonida

Budesonida não é recomendada para manter a remissão em indivíduos com DC ileocolônica submetidos a ressecção macroscópica total.[238]

Monitoramento terapêutico de inibidores de TNF-alfa

Os anticorpos contra os inibidores do TNF-alfa podem levar à perda da resposta clínica e reduzir os níveis séricos do inibidor do TNF-alfa.[159][160]

O monitoramento terapêutico dos inibidores de TNF-alfa pode ser feito por teste do nível sérico do medicamento em circulação (nível de vale, tomado antes da administração da próxima dose). Pode-se, assim, ajustar a dose se os níveis estiverem muito elevados. Se o nível estiver muito baixo, podem ser realizados outros testes para os níveis de anticorpos anti-TNF, em que a presença deles pode tornar fútil e desaconselhável qualquer aumento de dose e encorajar troca por um agente alternativo. Isso pode ser feito em dois grupos de paciente, aqueles que perdem a resposta ao tratamento com inibidores de TNF-alfa e aqueles que são mantidos em tratamento e podem beneficiar-se do tratamento contínuo.

As diretrizes não recomendam o monitoramento proativo de medicamentos terapêuticos em pessoas em remissão clínica ou que perderam a resposta a um inibidor de TNF-alfa.[106][244] Pesquisas adicionais são necessárias sobre o melhor método para medir os níveis de inibidor de TNF-alfa, os padrões de referência, a precisão para predizer o estado clínico e os limiares clinicamente significativos.[245] Um ensaio clínico comparou o monitoramento proativo terapêutico dos medicamentos (monitoramento individualizado e programado dos níveis séricos do medicamento) com a terapia padrão com infliximabe em pacientes com doenças inflamatórias mediadas imunologicamente, inclusive DC. Os pacientes que receberam o monitoramento terapêutico dos medicamentos tiveram maior probabilidade de manter a remissão da doença, em comparação com os pacientes que receberam o padrão de cuidados (73.6% vs. 55.9%).[246] No Reino Unido, o NICE avaliou um ensaio de imunoadsorção enzimática (ELISA) comercialmente disponível como tecnologia para este fim para centros onde são realizados testes dos níveis de TNF e de anticorpos.[247]

Duração dos tratamentos de manutenção

A duração ideal do imunomodulador ou terapia biológica para manutenção da remissão não está clara.

Imunomoduladores

A cessação do tratamento para pacientes mantidos em remissão com azatioprina foi estudada e pode ser considerada após 4 anos de remissão.[248]

Os riscos e benefícios do uso da azatioprina em longo prazo devem ser considerados, incluindo o risco de desenvolvimento de linfoma.

O tratamento de longo prazo com metotrexato não aumenta o risco de hepatotoxicidade grave. Portanto, os pacientes podem ser mantidos com o uso desse medicamento, desde que o risco de suprimir o medicamento seja maior que o de permanecer no tratamento de longo prazo.[249]

Terapia biológica

Não há evidências suficientes para recomendar a continuação ou retirada da terapia com inibidores do TNF-alfa em pacientes com DC após atingirem a remissão em longo prazo. A decisão de continuar o tratamento deve ser individualizada e as consequências potenciais devem sempre ser discutidas com o paciente.[106][250]

Em pacientes que alcançam remissão de longa duração com infliximabe ou adalimumabe associado a imunossupressores, a monoterapia com infliximabe ou adalimumabe é recomendada para o tratamento de manutenção.[106][251][252]​​ No entanto, essa deve ser uma decisão tomada caso a caso, ponderando os riscos de infecção com imunossupressão dupla versus o risco de formação de anticorpos antimedicamentos se o imunomodulador for retirado.

Complicações: manejo de manifestações extraintestinais

Complicações extraintestinais incluem artropatias e manifestações cutâneas e oculares. Essas complicações requerem manejo individualizado específico, que pode ser melhor fornecido por uma equipe multidisciplinar.[192]

Artropatia

O tratamento da artropatia associada à DC dá suporte ao uso em curto prazo de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), injeções locais de corticosteroide e fisioterapia para artrite periférica, embora a ênfase deva estar no tratamento da DC subjacente.[202]

Pacientes com artropatia associada à DC devem ser considerados para tratamento com metotrexato. O tratamento é iniciado por via intramuscular, com um esquema de retirada gradual dos corticosteroides sobrepostos. Assim que a resposta clínica é alcançada, o metotrexato pode ser administrado por via oral, com uma tentativa de diminuir a dose gradualmente ao longo de vários meses. Além disso, todos os pacientes devem tomar ácido fólico para minimizar os efeitos adversos do metotrexato.[145][161]

Com artropatia axial associada à DC, foi demonstrado que o infliximabe é eficaz nos pacientes com espondilite anquilosante refratária ou intolerantes a AINEs.[253]

Manifestações cutâneas

O tratamento do eritema nodoso se baseia no tratamento da DC subjacente.

O pioderma gangrenoso geralmente é tratado com corticosteroides, embora tenha sido demonstrado que a ciclosporina e o tacrolimo intravenosos tenham benefício comprovado.[254] Outros estudos demonstraram uma resposta induzida com infliximabe em 69% dos pacientes e remissão em 31% dos pacientes na semana 6. Portanto, o infliximabe é recomendado para uso em pacientes que não respondem rapidamente a corticosteroides.[255]

Corticosteroides e inibidores de TNF-alfa também podem ser usados para pioderma gangrenoso periestomal.[256]

Manifestações oculares

Busque a opinião de um especialista em oftalmologia quando houver suspeita de um diagnóstico de uveíte. Pode ser necessário tratar com corticosteroides sistêmicos e tópicos.

A episclerite pode ser autolimitada, mas geralmente responde aos corticosteroides tópicos.

Terapia sintomática

O tratamento sintomático inclui o manejo da diarreia, da dor abdominal e da má absorção. Agentes antidiarreicos devem ser evitados em pacientes com colite ativa, dado o risco de desenvolver megacólon tóxico. Cólicas abdominais podem ser tratadas eficazmente com antiespasmódicos orais.

Pacientes com doença do íleo terminal desenvolvem diarreia secretora devido à incapacidade de absorver ácidos biliares. Sequestrantes de ácido biliar são úteis nesta situação.

Dor abdominal crônica pode ser uma característica de pacientes com doença inflamatória intestinal crônica devido a uma série de razões, incluindo inflamação contínua, presença de doença estenosante não obstrutiva ou dor do tipo neuropática que pode se sobrepor a um quadro de síndrome do intestino irritável. As estratégias de manejo são orientadas pela etiologia e individualizadas para o paciente, principalmente porque a dor pode ser complexa e multifatorial. Os neuromoduladores para o tratamento da dor crônica incluem antidepressivos tricíclicos de baixa dosagem, inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN) e mirtazapina.[257]​ Em combinação com intervenções de automanejo, como exercícios, atenção plena e terapias comportamentais cérebro-intestinais (terapia cognitivo-comportamental), a dor pode ser controlada de forma eficaz.

O uso deste conteúdo está sujeito ao nosso aviso legal