Etiologia

A SMD pode ocorrer "de novo" ou de maneira secundária a uma neoplasia hematológica antecedente, ou após a exposição a quimioterapia ou radioterapia.[3] A maioria dos casos de SMD ocorre "de novo", e a causa exata é desconhecida. No entanto, vários fatores de risco (genéticos, ambientais e história médica pregressa) foram identificados.

Anomalias cromossômicas

Anormalidades cromossômicas são encontradas em aproximadamente 50% dos pacientes com SMD 'de novo", e elas podem ocorrer em até 90% dos pacientes com SMD secundária a uma quimioterapia ou radioterapia prévias.[20][21]​​​​ As anormalidades cromossômicas mais comuns incluem -5, del(5q), -7, del(7q), del(11q), del(12p), -17, del(17p) e del(20q), o que sugere um papel para os genes supressores de tumor localizados nesses cromossomos.[18][22]​​

Mutações genéticas

Mutações somáticas são encontradas em 80% a 90% dos pacientes com SMD.[23][24][25]​​​ As mutações mais comuns incluem a DNMT3A, TET2, ASXL1, TP53 e SF3B1.[18][23]​

Doença congênita

A SMD em crianças e adultos jovens normalmente está associada com doenças congênitas.[18]

O risco de SMD é maior em indivíduos com síndrome de falência medular hereditária (por exemplo, anemia de Fanconi, anemia de Diamond-Blackfan, síndrome de Shwachman-Diamond, disceratose congênita, neutropenia congênita grave [síndrome de Kostmann]), síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21), ataxia-telangiectasia, xeroderma pigmentoso, síndrome de Bloom, defeito no gene glutationa transferase teta 1 (GSTT1) e síndrome de Li-Fraumeni.[15][16][18][26][27][28][29][30]​​

Distúrbios hematológicos prévios

O risco de SMD é maior nos pacientes com distúrbios hematológicos prévios, inclusive anemia aplásica e hemoglobinúria paroxística noturna.[18][31]​

Exposições ambientais

O aumento do risco de SMD foi associado com exposição a tabaco e a benzeno.[32][33][34]

Exposição prévia a quimioterapia ou a radioterapia

Os agentes alquilantes (por exemplo, clorambucila, ciclofosfamida, melfalana), inibidores da topoisomerase (por exemplo, etoposídeo, teniposídeo), antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina, daunorrubicina) e agentes derivados da platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina) estão associados a aumento do risco de SMD secundária.[35][36][37]

A radioterapia está associada com um aumento do risco de SMD secundária.[37]​ A radioterapia combinada com quimioterapia aumenta o risco, em comparação com a radioterapia isolada.[38][39]

O transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas aumenta o risco, mas é provável que isso esteja relacionado ao uso de quimioterapia para condicionamento antes do transplante.[40]

Fisiopatologia

A SMD é um grupo heterogêneo de neoplasias hematopoiéticas clonais que surgem de uma célula-tronco hematopoiética multipotente.[41]​ Acredita-se que a aquisição sequencial de mutações somáticas em células-tronco hematopoiéticas desempenhe um papel importante no desenvolvimento e expansão de um clone maligno de células-tronco. O clone da célula-tronco na SMD dá origem a tipos celulares intermediários que são defeituosos e suscetíveis à apoptose, resultando em morte celular prematura na medula óssea e, por fim, citopenias.

A desregulação do sistema imunológico e os sinais inflamatórios na SMD podem resultar em hematopoiese anormal, morte celular desequilibrada e proliferação celular na medula óssea, o que pode contribuir para a patogênese da SMD.[42][43]

Classificação

5a edição da classificação de tumores hematolinfoides da Organização Mundial da Saúde (OMS): neoplasias mieloides e histiocíticas/dendríticas[1]

A classificação da OMS introduz o termo neoplasias mielodispláticas (SMD) para substituir as síndromes mielodisplásicas. A SMD é categorizada com base na definição de anormalidades genéticas, ou na morfologia.

SMD com anormalidades genéticas definidoras

  • SMD com blastos baixos e deleção isolada de 5q (SMD-5q)

    • Blastos: <5% na medula óssea e <2% no sangue periférico

    • Citogenética: deleção de 5q isolada, ou com uma outra anormalidade que não seja monossomia 7 ou deleção de 7q.

  • SMD com blastos baixos e mutação SF3B1 (SMD-SF3B1)

    • Blastos: <5% na medula óssea e <2% no sangue periférico

    • Citogenética: ausência de deleção de 5q, monossomia de 7 ou cariótipo complexo

    • Mutações: SF3B1 (≥15% dos sideroblastos em anel podem substituir a mutação em SF3B1).

  • SMD com inativação bialélica de TP53 (SMD-biTP53)

    • Blastos: <20% na medula óssea e no sangue periférico

    • Citogenética: geralmente complexa

    • Mutações: duas ou mais mutações TP53, ou uma mutação com evidência de perda de número de cópias de TP53 ou perda neutra de cópias de heterozigosidade.

SMD, morfologicamente definida

  • SMD com blastos baixos (SMD-BB)

    • Blastos: <5% na medula óssea e <2% no sangue periférico.

  • SMD, hipoplásica (SMD-h)

    • Blastos: <5% na medula óssea e <2% no sangue periférico

    • Celularidade da medula óssea ≤25% (ajustada para a idade).

  • SMD com aumento de blastos (SMD-AB)

    • SMD-AB1

      • Blastos: 5% a 9% na medula óssea ou 2% a 4% no sangue periférico.

    • SMD-AB2

      • Blastos: 10% a 19% na medula óssea ou 5% a 19% no sangue periférico, ou bastonetes de Auer.

    • SMD com fibrose (SMD-f)

      • Blastos: 5% a 19% na medula óssea; ou 2% a 19% no sangue periférico.

Classificação de Consenso Internacional (ICC) de neoplasias mieloides e leucemias agudas[2]

O ICC categoriza a SMD com base nas anormalidades citogenéticas, na displasia morfológica ou na presença de blastos em excesso. A declaração de "relacionada à terapia" é acrescentada a classificações específicas, como um qualificador diagnóstico se a SMD estiver relacionada a uma terapia.

SMD com mutação SF3B1 (SMD-SF3B1)

  • Linhagens displásicas: normalmente ≥1

  • Citopenias: ≥1

  • Citoses: 0

  • Blastos: <5% na medula óssea; <2% no sangue periférico

  • Citogenética**: qualquer uma, exceto del(5q) isolada, -7/del(7q), abn3q26.2 ou complexa

  • Mutações: SF3B1 (frequência doe alelo variante [FAV] ≥10%), sem TP53 multi-hit ou RUNX1.

SMD com del(5q) [SMD-del(5q)]

  • Linhagens displásicas: normalmente ≥1

  • Citopenias: ≥1

  • Citoses: trombocitose permitida

  • Blastos*: <5% na medula óssea; <2% no sangue periférico

  • Citogenética**: del(5q), com até 1 adicional, exceto -7/del(7q)

  • Mutações: qualquer uma, exceto TP53 multi-hit.

SMD, sem outra especificação (SOE) sem displasia

  • Linhagens displásicas: 0

  • Citopenias: ≥1

  • Citoses: 0

  • Blastos*: <5% na medula óssea; <2% no sangue periférico

  • Citogenética**: -7/del(7q) ou complexa

  • Mutações: qualquer uma, exceto TP53 multi-hit ou SF3B1 (FAV ≥10%).

SMD, SOE com displasia unilinhagem

  • Linhagens displásicas: 1

  • Citopenias: ≥1

  • Citoses: 0

  • Blastos*: <5% na medula óssea; <2% no sangue periférico

  • Citogenética**: qualquer uma, exceto não atendimento aos critérios para SMD-del(5q)

  • Mutações: qualquer uma, exceto TP53 multi-hit; não atendimento aos critérios para SMD-SF3B1.

SMD, SOE com displasia multilinhagem

  • Linhagens displásicas: ≥2

  • Citopenias: ≥1

  • Citoses: 0

  • Blastos*: <5% na medula óssea; <2% no sangue periférico

  • Citogenética**: qualquer uma, exceto não atendimento aos critérios para SMD-del(5q)

  • Mutações: qualquer uma, exceto TP53 multi-hit; não atendimento aos critérios para SMD-SF3B1.

SMD com excesso de blastos (SMD-EB)

  • Linhagens displásicas: normalmente ≥1

  • Citopenias: ≥1

  • Citoses: 0

  • Blastos: 5% a 9% na medula óssea; 2% a 9% no sangue periférico. Para pacientes pediátricos (<18 anos de idade), os limiares de blastos para SMD-EB são 5% a 19% na medula óssea e 2% a 19% no sangue periférico, e a entidade SMD/LMA não se aplica

  • Citogenética**: qualquer uma

  • Mutações: qualquer uma, exceto TP53 multi-hit.

SMD/LMA

  • Linhagens displásicas: normalmente ≥1

  • Citopenias: ≥1

  • Citoses: 0

  • Blastos: 10% a 19% na medula óssea ou no sangue periférico. Para pacientes pediátricos (<18 anos de idade), os limiares de blastos para SMD-EB são 5% a 19% na medula óssea e 2% a 19% no sangue periférico, e a entidade SMD/LMA não se aplica

  • Citogenética**: qualquer, exceto anormalidades citogenéticas definidoras de LMA (ver Leucemia mieloide aguda)

  • Mutações: qualquer uma, exceto em NPM1, bZIP CEBPA ou TP53.

*A presença de 1% de blastos no sangue periférico, confirmada em suas ocasiões separadas, também qualifica para SMD-EB.

**Rearranjo BCR::ABL1 ou qualquer rearranjo associado com neoplasias mieloides/linfoides com eosinofilia e fusões gênicas de tirosina quinase descartam o diagnóstico de SMD, mesmo no contexto de citopenia.

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