Abordagem

A abordagem de manejo descrita neste tópico se concentra em adultos com LH.

A quimioterapia e a radioterapia são normalmente utilizadas para tratar o linfoma de Hodgkin em estádio inicial. A quimioterapia isolada ou combinada com imunoterapia é recomendada para casos avançados de linfoma de Hodgkin. O objetivo do tratamento de todos os pacientes com LH é a cura, minimizando o risco de toxicidade e complicações em longo prazo.

O LH em pacientes idosos (com idade >60 anos) está associado a desfechos piores e maior toxicidade e mortalidade relacionadas ao tratamento, em comparação com pacientes mais jovens.[45][46][47]​​​​​​ Esquemas de tratamento alternativos podem ser considerados para pacientes com >60 anos ou com baixa capacidade funcional ou comorbidades substanciais. A bleomicina deve ser usada com cautela; os esquemas padrão podem ser adaptados de modo a remover a bleomicina ou restringir seu uso a apenas dois ciclos.[32]​ Nivolumabe associado a AVD (doxorrubicina associada a vimblastina e dacarbazina) pode ser uma opção para pacientes idosos (>60 anos) com doença avançada.[32]

LH clássico em estádio inicial (estádios I a II)

A ausência ou a presença de critérios de prognóstico específicos determina se o paciente tem doença em estádio inicial favorável ou desfavorável. Os critérios de prognóstico favorável do German Hodgkin Study Group (GHSG) (consulte Critérios de diagnóstico) são mais comumente utilizados nos EUA:[42][48]

  • Taxa de massa mediastinal (TMM) <0.33

  • Velocidade de hemossedimentação (VHS) <50 mm/hora se não houver sintomas B; VHS <30 mm/hora se sintomas B estiverem presentes

  • Envolvimento de ≤2 sítios nodais

  • Ausência de doença extranodal

O tratamento mais eficaz para a doença em estádio inicial (favorável ou desfavorável) é a terapia de modalidade combinada, que compreende quimioterapia combinada (normalmente, ABVD [doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina]) seguida de radioterapia.[49][50]​​​​[51][52][53][54][55][56][57][58][59]​​​​

Uma abordagem apenas com quimioterapia pode ser considerada se for preferível evitar a radioterapia (por exemplo, por causa da idade do paciente, sexo, história familiar de câncer ou doença cardíaca, comorbidades, sítios de envolvimento).[32][60][61][62][63][64]​​ A decisão de omitir a radioterapia deve envolver a opinião especializada de uma equipe multidisciplinar e discussão com o paciente sobre riscos e benefícios.

A quimioterapia isolada está associada a uma taxa ligeiramente menor de controle do tumor e a uma maior taxa de recidiva em comparação com a terapia de modalidade combinada. Taxas de sobrevida semelhantes foram relatadas, mas faltam dados de longo prazo sobre a sobrevida global e os eventos adversos.[49][50]​​​​​[55][57][59][62][64][65][66][67]​​​​​​​

Radioterapia para LH em estádio inicial

A radioterapia do sítio envolvido é preferida à radioterapia tradicional do campo envolvido por causa do menor risco de efeitos adversos.[68][69][70][71]​​A radioterapia do sítio envolvido concentra a radiação apenas nos linfonodos envolvidos e nos sítios próximos, minimizando a exposição à radiação em estruturas não envolvidas.

Os efeitos adversos agudos da radioterapia dependem da região tratada e da dose utilizada.

A maioria dos pacientes que recebem tratamento no mediastino pode desenvolver esofagite, manifestada clinicamente como odinofagia que, às vezes, exige analgésicos opioides para se manter a ingestão oral. A radioterapia infradiafragmática pode provocar náuseas e/ou diarreia.

A fadiga é comum em todos os pacientes que recebem radioterapia. Possíveis efeitos adversos da radioterapia em longo prazo incluem neoplasias malignas secundárias, doenças cardiovasculares e diminuição da função pulmonar.

Tratamento adaptado à PET para LH em estádio inicial

Uma abordagem de tratamento adaptada à PET é recomendada para todos os pacientes com doença em estádio inicial (favorável ou desfavorável), pois oferece a oportunidade de equilibrar a eficácia e a toxicidade do tratamento.​[32][51][63][64][72][73]​​ Essa abordagem geralmente envolve a realização de uma PET-CT interina após dois ciclos iniciais de quimioterapia (por exemplo, ABVD) para avaliar a resposta metabólica ao tratamento e orientar o tratamento subsequente (por exemplo, quimioterapia adicional e/ou radioterapia).

A resposta metabólica é determinada pelos critérios de Deauville, que atribui um escore de 1 a 5 com base na captação da fluordesoxiglucose (FDG) nos sítios envolvidos.[39]​​​ Pacientes com escore de Deauville de 1 a 3 (isto é, PET-CT negativa) são considerados como tendo resposta metabólica completa. Pacientes com escore de Deauville de 4 ou 5 (isto é, PET-CT positiva) são considerados como tendo resposta metabólica parcial (consulte Critérios de diagnóstico).

Tratamento do LH favorável em estádio inicial

Pacientes com doença em estádio inicial favorável geralmente recebem dois ciclos iniciais de ABVD seguidos por uma PET-TC intermediária.[32]

Aqueles pacientes destinados à terapia multimodal combinada com um escore de Deauville de 1 a 3 na PET-CT interina podem receber os seguintes tratamentos subsequentes:

  • Escore de Deauville 1 ou 2: radioterapia de 20 Gy (doença favorável no reestadiamento), ou um ciclo adicional de ABVD seguido por radioterapia de 30 Gy (doença desfavorável no reestadiamento).[57][58][63][65]

  • Escore de Deauville 3: radioterapia de 20 Gy (doença favorável no reestadiamento), ou dois ciclos adicionais de ABVD seguidos por radioterapia de 30 Gy (doença desfavorável no reestadiamento).[58][63]

Aqueles pacientes destinados à quimioterapia isolada com um escore de Deauville de 1 a 3 na PET-CT interina podem receber os seguintes tratamentos subsequentes:

  • ​Escore de Deauville 1 a 3: dois ciclos adicionais de ABVD ou quatro ciclos adicionais de AVD.[57][62][64][65][66][74]​ O AVD (quatro ciclos) é o preferencial para pacientes com escore de Deauville 3 tratados com quimioterapia isolada.[32][74]

Aqueles com escore de Deauville 4 ou 5 na PET-CT interina, indicados para terapia multimodal combinada ou quimioterapia isolada, podem receber os seguintes tratamentos subsequentes:

  • Escore de Deauville 4: dois ciclos adicionais de ABVD seguidos de uma PET-CT de reestadiamento para avaliar a resposta metabólica e orientar o tratamento subsequente.[57][62][63]​​[64][65]​ Se a PET-CT de reestadiamento for negativa (escore de Deauville de 1 a 3), a radioterapia de 30 Gy pode ser administrada aos pacientes que estão recebendo tratamento combinado e deve ser considerada para aqueles destinados à quimioterapia isolada. Se a PET-CT de reestadiamento for positiva (escore de Deauville 4 ou 5), recomenda-se uma biópsia para orientar o tratamento subsequente (por exemplo, terapia de resgate).[32]

  • Escore de Deauville 5: recomenda-se uma biópsia para orientar o tratamento subsequente (por exemplo, terapia de resgate).[32]

Tratamento do LH desfavorável em estádio inicial

Pacientes com doença em estádio inicial desfavorável geralmente recebem dois ciclos iniciais de ABVD seguidos por uma PET-TC intermediária, para avaliar a resposta metabólica e orientar o tratamento subsequente.

Pacientes com escore de Deauville de 1 a 3, com doença não volumosa ou volumosa, que são candidatos à terapia combinada, podem receber dois ciclos adicionais de ABVD seguidos de radioterapia de 30 Gy.[51][57][65]

Os pacientes com escore de Deauville de 1 a 3, inicialmente destinados a receber quimioterapia isolada, podem receber os seguintes tratamentos subsequentes:

  • Escore de Deauville de 1 a 3, não volumosa: dois ciclos adicionais de ABVD ou quatro ciclos adicionais de AVD.

  • Escore de Deauville de 1 a 3, volumosa: quatro ciclos adicionais de AVD.

Aqueles com escore de Deauville 4 ou 5 podem receber os seguintes tratamentos subsequentes:

  • ​Escore de Deauville 4 ou 5: dois ciclos adicionais de ABVD, ou dois ciclos de BrECADD (brentuximabe vedotina, etoposídeo, ciclofosfamida, doxorrubicina, dacarbazina, dexametasona) com suporte de fator de crescimento, seguidos por uma PET-CT de reestadiamento.[32][51][57][62][64][65][75] Se escore de Deauville de reestadiamento for 1 a 4, a radioterapia de 30 Gy pode ser administrada aos pacientes que estão recebendo tratamento combinado e deve ser considerada para aqueles destinados à quimioterapia isolada. Se o escore de Deauville de reestadiamento for 5, recomenda-se uma biópsia para orientar o tratamento subsequente (por exemplo, terapia de resgate).[32]

O esquema BrECADD é recomendado para quimioterapia intensiva devido ao seu perfil de segurança e eficácia aprimorados em comparação com o esquema BEACOPP escalonado (bleomicina, etoposídeo, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisolona); no entanto, as evidências são limitadas em casos de doença em estádio inicial.[32][75]

As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) sugerem a consideração dos seguintes esquemas de tratamento inicial alternativos (quimioimunoterapia ou quimioterapia intensiva sem ciclos iniciais de ABVD) para certos pacientes com linfoma de Hodgkin em estádio inicial desfavorável, embora haja falta de evidências nesse grupo de pacientes:[32]

  • O nivolumabe (um anticorpo monoclonal anti-proteína de morte programada 1 [PD-1]) associado ao esquema AVD por quatro ciclos, seguido por radioterapia de 30 Gy, pode ser considerado para pacientes com sintomas B e/ou doença volumosa.[76][77]

  • O tratamento com brentuximabe vedotina (um anticorpo monoclonal anti-CD30 conjugado à monometil auristatina E) associado a AVD com suporte de fator de crescimento durante quatro ciclos, seguido por radioterapia de 30 Gy, pode ser considerado para pacientes com sintomas B e doença volumosa.[78]

  • O tratamento com BrECADD com suporte de fator de crescimento pode ser considerado para pacientes com doença volumosa, com sintomas B ou doença extranodal, com idade entre 18 e 61 anos, utilizando uma abordagem de tratamento adaptada à PET.[75] O tratamento inicial com dois ciclos é seguido por uma PET-CT interina para avaliar a resposta metabólica e orientar o tratamento subsequente (ciclos adicionais de BrECADD até um total de seis ciclos).

O suporte com fator de crescimento, como o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), é necessário para pacientes tratados com brentuximabe vedotina associado a AVD ou BrECADD devido ao alto risco de neutropenia febril (>20%).[32][75][79][80]

LH clássico em estádio avançado (estádios III a IV)

As opções iniciais de tratamento da doença em estádio avançado incluem:[32][75][81][82][83][84][85][86][87]​​​​​​​[88]​​​​​​​

  • BrECADD

  • Nivolumabe associado a AVD

  • Brentuximabe vedotina associado a AVD

  • ABVD

BrECADD ou nivolumabe associado a AVD são os tratamentos iniciais preferenciais para pacientes com doença em estádio avançado.[32]​[75][88]

O suporte com fator de crescimento, como o G-CSF, é necessário para pacientes tratados com brentuximabe vedotina associado a AVD ou BrECADD devido ao alto risco de neutropenia febril (>20%).[32][75][79]​​​[80]​

Quimioterapia intensiva para LH avançado

O BrECADD é um esquema de quimioterapia intensiva que oferece menor morbidade relacionada ao tratamento e melhor sobrevida livre de progressão em comparação com o BEACOPP escalonado em pacientes com doença em estádio avançado.[75] O BrECADD não é recomendado para pacientes idosos (≥61 anos).

Uma abordagem de tratamento adaptada à PET é utilizada em pacientes que recebem BrECADD para doença em estádio avançado, a fim de orientar as decisões de tratamento em relação à intensificação ou redução da quimioterapia.[32][33][75]​​[89]​​ Os pacientes geralmente recebem dois ciclos iniciais de BrECADD com suporte de fator de crescimento, seguidos por uma PET-CT interina para avaliar a resposta metabólica e orientar o tratamento subsequente, da seguinte forma:[32][75]

  • Escore de Deauville de 1 a 3: dois ciclos adicionais de BrECADD com suporte de fator de crescimento, seguidos por uma PET-CT de reestadiamento

  • Escore de Deauville 4 ou 5: realizar biópsia para orientar o tratamento subsequente. Pacientes com biópsia negativa podem receber mais quatro ciclos de BrECADD com suporte de fator de crescimento, seguidos de uma PET-CT para reestadiamento. Pacientes com biópsia positiva podem necessitar de terapia de resgate.

  • A radioterapia de consolidação pode ser considerada para pacientes com doença residual positiva na PET após a conclusão do tratamento inicial com quimioterapia.

​Quimioimunoterapia para LH avançado

A combinação de nivolumabe associado a AVD parece ser bem tolerada e pode ser uma opção para pacientes idosos (>60 anos) adequados para quimioterapia com múltiplos agentes no tratamento de doenças em estádio avançado.[32] Os pacientes geralmente recebem seis ciclos de nivolumabe associado a AVD, seguidos por PET-CT de reestadiamento para avaliar a resposta metabólica e orientar o tratamento subsequente.[32]

Em um ensaio clínico randomizado de fase 3, foram demonstrados melhor sobrevida livre de progressão (92% vs. 83%; acompanhamento mediano de 2.1 anos) e menores taxas de neuropatia periférica e descontinuação do tratamento com nivolumabe associado a AVD em comparação com brentuximabe vedotina associado a AVD.[88] O suporte com fatores de crescimento era opcional nos ensaios clínicos.

A brentuximabe vedotina associada a AVD oferece uma vantagem de sobrevida em comparação com ABVD em pacientes com doença em estádio avançado.[32][90][91][92]​​ Os pacientes geralmente recebem seis ciclos de brentuximabe vedotina associado a AVD com suporte de fator de crescimento, seguidos por uma PET-CT de reestadiamento para avaliar a resposta metabólica e orientar o tratamento subsequente (por exemplo, terapia de resgate). É necessário cautela quando utilizado em pacientes idosos (idade >60 anos) e naqueles com neuropatia basal. Em pacientes idosos, a brentuximabe vedotina sequencial associada a AVD pode ser uma opção preferencial.[87] Isso envolve a administração de dois ciclos de brentuximabe vedotina seguidos de 6 ciclos de AVD seguidos de quatro ciclos de brentuximabe vedotina.[87]

Quimioterapia padrão para LH avançado

O tratamento com ABVD pode ser uma opção caso outras opções de tratamento não estejam disponíveis ou sejam contraindicadas.[32] Uma abordagem de tratamento adaptada à PET é utilizada em pacientes que recebem ABVD para doença em estádio avançado, a fim de orientar as decisões de tratamento em relação à intensificação ou redução da quimioterapia.[32][66]​​​​[89]

Os pacientes geralmente recebem dois ciclos iniciais de ABVD, seguidos por PET-CT interina para avaliar a resposta metabólica e orientar o tratamento subsequente. Os pacientes podem receber os seguintes tratamentos subsequentes com base no escore de Deauville na PET-CT interina:[32][66]

  • Escore de Deauville 1 a 3: quatro ciclos adicionais de AVD.​

  • Escore de Deauville de 4 ou 5: três ciclos adicionais de BrECADD com suporte de fator de crescimento, seguidos por uma PET-CT de reestadiamento. Se a PET-CT de reestadiamento for negativa (escore de Deauville de 1 a 3), pode ser administrado um ciclo adicional de BrECADD com suporte de fator de crescimento. Se a PET-CT de reestadiamento for positiva (escore de Deauville 4 ou 5), recomenda-se uma biópsia para orientar o tratamento subsequente (por exemplo, terapia de resgate). A radioterapia de consolidação (ou seja, após a quimioterapia inicial) pode ser considerada para pacientes após a conclusão do tratamento inicial com quimioterapia.

LH clássico refratário ou recidivante

O LH refratário ou recidivante deve ser confirmado com biópsia.

O tratamento do LH refratário ou recidivante deve ser individualizado, levando em consideração fatores como tratamento prévio de primeira linha, idade do paciente, comorbidades, duração da primeira remissão e estádio na recidiva. O objetivo do tratamento, pelo menos inicialmente, é a cura. Recomenda-se o encaminhamento para um centro especializado; ensaios clínicos devem ser considerados, sempre que possível.[32]

A terapia de resgate, seguida de quimioterapia em alta dose (para condicionamento) e transplante autólogo de células-tronco (TACT), é a abordagem padrão para a maioria dos pacientes que apresentam recidiva após o tratamento de primeira linha.[32][93][94][95][96][97][98]​​​ A radioterapia pode ser utilizada junto com quimioterapia em alta dose (como parte do condicionamento) em pacientes aptos. Em determinados pacientes, a radioterapia isolada ou a quimioterapia isolada é apropriada após a terapia de resgate.[99][100]

O transplante alogênico de células-tronco pode ser considerado em pacientes selecionados que apresentam recidiva após o TACT, oferecendo uma opção potencialmente curativa.[101][102][103][104][105]

​Terapia de resgate para LH clássico refratário ou recidivante

A função da terapia de resgate é reduzir a carga tumoral e mobilizar células-tronco antes do condicionamento e do TACT.[32]​ Esquemas de quimioterapia combinada ou quimioimunoterapia podem ser utilizados para terapia de resgate.[32]​ O esquema de tratamento de resgate ideal ainda não está claro devido à falta de ensaios clínicos randomizados comparativos.

Os seguintes esquemas de quimioimunoterapia, incluindo um inibidor de checkpoint (nivolumabe ou pembrolizumabe), são os preferenciais para pacientes que não foram previamente expostos a esses agentes:[32][106][107][108][109]

  • Nivolumabe associado a ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposídeo)

  • Nivolumabe associado a brentuximabe vedotina

  • Pembrolizumabe associado a GVD (gencitabina, vinorelbina, doxorrubicina lipossomal peguilada)

  • Pembrolizumabe associado a ICE

Os seguintes esquemas (sem inibidor de checkpoint) são comumente usados para terapia de resgate:[96][97][110][111][112][113][114][115][116]​​

  • BeGEV (bendamustina, gencitabina, vinorelbina)

  • brentuximabe vedotina

  • Brentuximabe vedotina associada a bendamustina

  • Brentuximabe vedotina associada a ICE

  • DHAP (dexametasona, citarabina, cisplatina)

  • GVD

  • ICE

  • IGEV (ifosfamida, gencitabina, vinorelbina)

Tratamento adaptado à PET para LH refratário ou recidivante

Uma abordagem de tratamento adaptada à PET é utilizada para o LH refratário ou recidivante, a fim de otimizar os desfechos após o transplante de células-tronco. Uma PET-CT negativa pré-transplante (escore de Deauville 1 a 3) está associada a desfechos ideais após o transplante e deve, portanto, ser o objetivo da terapia de resgate antes do TACT.[117][118]​​ Pacientes com PET-CT positiva (escore de Deauville 4 ou 5) após a terapia de resgate podem ser considerados para um esquema de resgate diferente para obter uma PET-CT negativa.[119][120][121]

Terapia de manutenção após TACT

O brentuximabe vedotina é recomendado como tratamento de consolidação/manutenção após o TACT em pacientes com alto risco de recidiva (por exemplo, refratários ao tratamento inicial; com recidiva dentro de 12 meses após o tratamento inicial; com sintomas B; PET-CT positiva no momento do transplante; e/ou com doença extranodal) que não tenham recebido terapia prévia com brentuximabe vedotina.[32][122][123][124] A manutenção da brentuximabe vedotina é recomendada por 16 ciclos ou até atingir uma toxicidade inaceitável ou a ocorrência de recidiva (o que ocorrer primeiro).[123]

LH com predominância linfocítica nodular (LHPLN) em estádio inicial (estádios I a II)

O LHPLN é um subtipo raro de LH. A maioria dos pacientes com LHPLN apresenta-se com doença em estádio inicial que afeta regiões nodais periféricas (por exemplo, virilha, axila ou pescoço). O objetivo do tratamento é a cura e, ao mesmo tempo, minimizar o risco de efeitos tardios. O prognóstico geral para os pacientes com LHPLN em estádio inicial é excelente.

LHPLN não volumoso assintomático inicial (estádio IA e IIA)

A radioterapia isolada a uma dose de 30 Gy a 36 Gy é recomendada para a maioria dos pacientes com doença não volumosa nos estádios IA e IIA.[32][68][125] A radioterapia do sítio envolvido é a abordagem preferida (embora a maioria dos dados disponíveis se refira à radioterapia do campo envolvido).[68]

Estudos retrospectivos têm relatado excelentes desfechos de remissão e sobrevida com radioterapia isolada para LHPLN em estádio inicial.[126][127][128][129] Faltam ensaios clínicos randomizados de tratamentos para LHPLN por causa da raridade deste subtipo de doença.

A observação pode ser apropriada para pacientes com doença não volumosa assintomática em estádio inicial, principalmente se houver preocupação com relação à toxicidade relacionada à radioterapia.[130] A observação é também uma opção para determinados pacientes com doença não volumosa em estádio IA que tenham um linfonodo solitário completamente excisado.[32]

LHPLN volumoso assintomático inicial (estádio IA e IIA) e LHPLN sintomático inicial (estádio IB e IIB)

O tratamento sistêmico com rituximabe associado a quimioterapia combinada (por exemplo, R-ABVD [rituximabe, doxorrubicina, bleomicina, vimblastina, dacarbazina], R-CHOP [rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona], ou R-CVbP [rituximabe, ciclofosfamida, vimblastina, prednisolona]) seguido de radioterapia (30 a 36 Gy) é recomendado para pacientes com doença volumosa em estádio IA ou IIA e para aqueles com doença em estádio IB ou IIB.[32][125][131]

O antígeno CD20 está presente na maioria das células LHPLN; portanto, o tratamento anti-CD20 com rituximabe é um componente importante do tratamento sistêmico do LHPLN.

A observação pode ser apropriada para pacientes com doença volumosa assintomática em estádio inicial, principalmente se houver preocupação com relação à toxicidade relacionada ao tratamento sistêmico e à radioterapia.[130]

LHPLN avançado (estádio III a estádio IV)

A observação pode ser apropriada para pacientes com doença assintomática em estádio avançado.[32][125] O tratamento sistêmico com rituximabe associado a quimioterapia combinada (por exemplo, R-ABVD, R-CHOP ou R-CVbP), com ou sem radioterapia, é recomendado para pacientes com doença sintomática em estádio avançado ou progressão rápida.[32][132][133]

O rituximabe isoladamente ou a radioterapia local podem ser opções para o tratamento paliativo em pacientes selecionados.[32]

LHPLN refratário ou recidivante

O LHPLN refratário ou recidivante deve ser confirmado por biópsia para descartar a transformação em linfoma não Hodgkin agressivo.

O tratamento do LHPLN refratário ou recidivante deve ser individualizado, levando em consideração fatores como tratamento prévio de primeira linha (por exemplo, R-ABVD com radioterapia), idade do paciente, comorbidades, duração da primeira remissão e estádio na recidiva.[125]

A terapia de resgate com um esquema quimioterápico à base de rituximabe ou rituximabe isolado é a abordagem preferida para a maioria dos pacientes com LHPLN refratário ou recidivante. A observação pode ser considerada para pacientes assintomáticos como abordagem inicial.[32] O TACT pode ser considerado para pacientes com doença agressiva.

Não se sabe ao certo qual é o esquema ideal de quimioterapia de resgate, mas os seguintes esquemas à base de rituximabe podem ser considerados se não tiverem sido utilizados anteriormente:[32]

  • R-ABVD

  • R-CHOP

  • R-CVbP

  • R-DHAP (rituximabe, dexametasona, citarabina, cisplatina)

  • R-ICE (rituximabe, ifosfamida, carboplatina, etoposídeo)

  • R-IGEV (rituximabe, ifosfamida, gencitabina, vinorelbina)

  • Rituximabe associado a bendamustina.

O rituximabe isolado pode ser considerado para pacientes que recidivam com doença em estágio limitado e baixo volume tumoral.[32][134]

A radioterapia pode ser considerada em combinação com a terapia sistêmica para pacientes sintomáticos ou com doença com alta carga tumoral.[32]

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