Trombocitopenia imune

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Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

Inicial

todos os pacientes (criança ou adulto): com sangramento com risco de vida ou risco aos órgãos

1ª linha – IGIV associada a corticosteroide e transfusão de plaquetas

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1ª linha –

IGIV associada a corticosteroide e transfusão de plaquetas

Todos os adultos e crianças com sangramento com risco à vida ou a órgãos, independentemente da contagem plaquetária, necessitam de tratamento de emergência com uma combinação de transfusão de plaquetas, um corticosteroide e imunoglobulina intravenosa (IGIV).

Um sangramento decorrente da trombocitopenia imune com risco à vida ou a órgãos pode ocorrer em um sítio anatômico (por exemplo, intracraniano, intraespinhal, intraocular, retroperitoneal, pericárdico ou intramuscular com síndrome compartimental) ou ser um sangramento que resulte em instabilidade hemodinâmica ou comprometimento respiratório.[29]

O tratamento de emergência pode demorar 1-5 dias para surtir efeito, e geralmente dura 2-4 semanas, independente de o paciente ter tido ou não uma esplenectomia prévia.

Embora as plaquetas provavelmente sejam rapidamente destruídas durante a transfusão, há evidências que sugerem que pacientes com sangramento ativo respondem transitoriamente à transfusão.[30] A IGIV pode prolongar a sobrevida das plaquetas; portanto, a transfusão de plaquetas pode ser mais eficaz se administrada após a infusão de IGIV.[31]

Os pacientes podem responder a doses repetidas, mas essa resposta pode diminuir ao longo do tempo.

Opções primárias

imunoglobulina humana normal: crianças e adultos: 1 g/kg por via intravenosa em dose única, uma segunda dose pode ser administrada se houver uma resposta fraca ao tratamento inicial

--E--

prednisolona: crianças: 2-4 mg/kg/dia por via oral administrados em 3-4 doses fracionadas por 5-7 dias, máximo de 120 mg/dia; adultos: 0.5 a 2 mg/kg/dia por via oral durante 1-3 semanas seguido por uma redução gradual, máximo de 80 mg/dia

succinato sódico de metilprednisolona: crianças: 30 mg/kg por via intravenosa a cada 24 horas por 3 dias, seguidos por tratamento com corticosteroide oral conforme indicação clínica, máximo de 1000 mg/dose; adultos: 1000 mg por via intravenosa a cada 24 horas por 3 dias, seguidos por tratamento com corticosteroide oral conforme a indicação clínica

dexametasona: crianças: 0.6 mg/kg por via oral uma vez ao dia por 4 dias, pode-se repetir o ciclo, máximo de 40 mg/dia; adultos: 40 mg por via oral uma vez ao dia por 4 dias, pode-se repetir o ciclo

2ª linha – agonista do receptor de trombopoetina

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2ª linha –

agonista do receptor de trombopoetina

Os agonistas do receptor de trombopoetina não agem com rapidez suficiente para desempenhar um papel no tratamento de emergência inicial, mas podem ser considerados como uma opção subsequente se a resposta ao tratamento de emergência for inadequada, ou podem ser considerados concomitantemente com o tratamento de emergência para proporcionar benefícios mais duradouros e prevenir recidivas.[15][32][33]

Opções primárias

eltrombopague: crianças com 1-5 anos de idade: 25 a 75 mg por via oral uma vez ao dia, ajustar a dose de acordo com a resposta; crianças ≥6 anos de idade e adultos: 50-75 mg por via oral uma vez ao dia, ajustar a dose de acordo com a resposta

romiplostim: crianças ≥1 ano de idade e adultos: 1-10 microgramas/kg por via subcutânea uma vez por semana, ajustar a dose de acordo com a resposta

avatrombopague: adultos: 20-40 mg por via oral uma vez ao dia, ajustar a dose de acordo com a resposta

sem hematúria

Considerar – antifibrinolítico

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Considerar –

antifibrinolítico

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

O ácido aminocaproico e o ácido tranexâmico inibem a fibrinólise e podem ajudar a estabilizar os coágulos que já tiverem se formado. Esses agentes podem ser usados como tratamento adjuvante, pois não afetam a contagem plaquetária.

O ácido aminocaproico e o ácido tranexâmico são contraindicados em pacientes com hematúria, porque os coágulos presentes no sistema coletor renal podem ocasionar obstrução da via de saída.

Opções primárias

ácido aminocaproico: crianças: 100 mg/kg por via intravenosa como dose de ataque inicialmente, seguidos por infusão de 33.3 mg/kg/hora, máximo de 30 g/dia; adultos: 4-5 g por via intravenosa como dose de ataque inicialmente, seguidas por infusão de 1 g/hora, máximo de 30 g/dia

ácido tranexâmico: adultos: 0.5 a 1 g por via oral três vezes ao dia

AGUDA

criança recém-diagnosticada

assintomática ou com sintomas de sangramento de pequeno porte

1ª linha – observação

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1ª linha –

observação

A observação é recomendada para as crianças assintomáticas ou com sintomas hemorrágicos leves (por exemplo, hematomas, petéquias, púrpura), pois a maioria atingirá uma contagem plaquetária segura em poucos dias.[15]

É importante reduzir o risco de trauma nas crianças e evitar quaisquer medicamentos antiplaquetários (por exemplo, aspirina e anti-inflamatórios não esteroidais).

A frequência do monitoramento deve ser individualizada, com base nos sintomas de sangramento, na contagem plaquetária e nas preferências do paciente.[15] Acompanhamento clínico e contagem plaquetária são necessários caso apareçam sintomas de sangramento ou antes de cirurgia ou tratamento odontológico. Os pacientes devem ter níveis de plaquetas suficientes antes de serem submetidos a qualquer tipo de procedimento ou cirurgia.[15]

A trombocitopenia imune é uma condição benigna para a maioria das crianças afetadas, e os sangramentos importantes (mesmo com trombocitopenia grave e prolongada) parecem ser raros.[22] A maioria das manifestações está limitada à pele.

As crianças, muitas vezes, apresentam recuperação espontânea dentro de semanas ou meses, com taxas mais elevadas de remissão espontânea associadas à idade mais jovem.[71] Estudos relatam uma remissão completa em 6 meses em aproximadamente 70% das crianças com PTI.[72][73]

com sintomas de sangramento importante

1ª linha – corticosteroide ou IGIV ou imunoglobulina anti-D

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1ª linha –

corticosteroide ou IGIV ou imunoglobulina anti-D

O tratamento para as crianças com trombocitopenia imune recém-diagnosticada só é recomendado na presença de sintomas hemorrágicos importantes (por exemplo, sangramento de mucosa).[15][22][34]

Um corticosteroide é o tratamento de primeira linha habitual. As diretrizes recomendam um ciclo curto de prednisolona (não superior a 7 dias, incluindo redução gradual). A metilprednisolona ou a dexametasona são opções alternativas.[34]

A imunoglobulina intravenosa (IGIV) ou a imunoglobulina anti-D intravenosa podem ser usadas como primeira linha se os corticosteroides forem contraindicados. A imunoglobulina anti-D só deve ser usada nos pacientes Rh positivos e não esplenectomizados.[34][36] A IGIV ou a imunoglobulina anti-D intravenosa podem ser consideradas em preferência a um corticosteroide se for necessária uma resposta rápida para sintomas hemorrágicos.[15]

Os pacientes desenvolvem hemólise leve e autolimitada durante o tratamento com imunoglobulina anti-D, e há um pequeno risco de hemólise grave e insuficiência renal, mas elas são raras.[37][38] Também podem ocorrer reações anafiláticas imediatas e reações de hipersensibilidade; cefaleias são comumente relatadas. A pré-medicação com esteroides pode reduzir os efeitos colaterais.[15]

Os pacientes devem ter níveis de plaquetas suficientes antes de serem submetidos a qualquer tipo de procedimento ou cirurgia.[15]

Opções primárias

prednisolona: 2-4 mg/kg/dia por via oral administrados em 3-4 doses fracionadas por 5-7 dias, máximo de 120 mg/dia

succinato sódico de metilprednisolona: 30 mg/kg por via intravenosa a cada 24 horas por 3 dias, seguidos por tratamento com corticosteroide oral conforme indicação clínica, máximo de 1000 mg/dose

dexametasona: 0.6 mg/kg por via oral uma vez ao dia por 4 dias, pode-se repetir o ciclo, máximo de 40 mg/dia

Opções secundárias

imunoglobulina humana normal: 1 g/kg por via intravenosa em dose única, uma segunda dose pode ser administrada se houver uma resposta fraca ao tratamento inicial

imunoglobulina anti-D: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

adulto recém-diagnosticado (gestante ou não gestante)

contagem plaquetária ≥30 × 10⁹/L (≥30 × 10³/microlitro): assintomático sem fatores de risco adicionais

1ª linha – observação

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1ª linha –

observação

Os adultos assintomáticos (ou aqueles com sangramento mucocutâneo leve, apenas) com contagem plaquetária ≥30 × 10⁹/L (≥30 × 10³/microlitro) que não tiverem fatores de risco adicionais não necessitam de tratamento imediato; aconselha-se uma observação estrita.

Os fatores de risco podem incluir tratamento antitrombótico, necessidade de intervenção que pode causar sangramento, idade >60 anos, ou ocupação ou atividades com alto risco de lesões.

A trombocitopenia imune nos adultos é frequentemente uma doença crônica. Ocorre remissão espontânea em aproximadamente 5% a 10% dos casos.[39] Acompanhamento clínico e contagem plaquetária são necessários caso apareçam sintomas de sangramento ou antes de cirurgia ou tratamento odontológico.

O objetivo do tratamento inicial é obter rapidamente uma contagem plaquetária segura para prevenir ou interromper hemorragias e garantir uma qualidade de vida aceitável com o mínimo de toxicidade relacionada ao tratamento. Cerca de 20% a 30% dos pacientes que recebem tratamento inicial não necessitarão de terapia adicional.

Os critérios para iniciar o tratamento na gravidez são os mesmos que para pacientes não gestantes.[20] As pacientes gestantes devem ser encaminhadas para uma equipe que inclua um hematologista e um ginecologista.

Uma contagem plaquetária estável de 20-30 × 10⁹/L (20-30 × 10³/microlitro) é considerada segura durante a gravidez até o final do terceiro trimestre, quando níveis mais elevados são necessários para o parto. A observação deve ser considerada, a menos que a paciente apresente sintomas de sangramento ou um procedimento esteja planejado.[15][81] Uma meta de contagem plaquetária de ≥50 × 10⁹/L (≥50 × 10³/microlitro) é recomendada para o parto vaginal ou cesáreo. Para a anestesia peridural recomenda-se uma meta de contagem plaquetária de ≥80 × 10⁹/L (≥80 × 10⁹/microlitro), embora o risco seja provavelmente baixo nas pacientes com uma contagem plaquetária >70 × 10⁹/L (>70 × 10³/microlitro).[86]

contagem plaquetária ≥30 × 10⁹/L (≥30 × 10³/microlitro): com sintomas de sangramento e/ou fatores de risco adicionais

1ª linha – corticosteroide e/ou IGIV

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1ª linha –

corticosteroide e/ou IGIV

Os adultos recém-diagnosticados com contagem plaquetária ≥30 × 10⁹/L (≥30 × 10³/microlitro) que tiverem sintomas hemorrágicos (por exemplo, equimoses, petéquias, púrpura, sangramentos da mucosa oral, epistaxe) e/ou fatores de risco adicionais podem receber tratamento de primeira linha com um corticosteroide e/ou imunoglobulina intravenosa (IGIV).

Os fatores de risco podem incluir tratamento antitrombótico, necessidade de intervenção que possa causar sangramento, idade >60 anos ou ocupação ou atividades com alto risco de lesões.

Para os pacientes com contagem plaquetária >30 × 10⁹/L (>30 × 10³/microlitro), os riscos de morbidade do tratamento devem ser cuidadosamente avaliados em relação aos benefícios potenciais.[35]

Os corticosteroides atuam contra a destruição imunologicamente mediada das plaquetas na trombocitopenia imune, e são normalmente o tratamento inicial padrão. Para os pacientes não gestantes, as diretrizes recomendam um ciclo curto (≤6 semanas incluindo tratamento e redução gradual) de prednisolona ou dexametasona.[15][34] Geralmente os pacientes mostrarão uma resposta nas 2-3 primeiras semanas de corticoterapia. Interromper ou reduzir o tratamento com corticosteroides muito rapidamente pode resultar em recidiva. O prolongamento da dose total após 4 semanas não aumenta a taxa de resposta e pode causar complicações relacionadas aos corticosteroides.

A IGIV pode ser usada se os corticosteroides forem contraindicados ou não tolerados. Se for necessário um rápido aumento na contagem plaquetária, a IGIV pode ser administrada em combinação com um corticosteroide.

Se for necessário tratamento durante a gestação, os corticosteroides e a IGIV são considerados tratamentos de primeira linha seguros.[15][81] A prednisolona é geralmente administrada como terapia inicial (reduzida gradualmente até a mínima dose efetiva). A dexametasona não é recomendada durante a gravidez.[81][82] A IGIV pode ser usada se os corticosteroides forem contraindicados ou não tolerados. A IGIV pode ser administrada em combinação com prednisolona se a resposta à prednisolona for inadequada, se for necessária uma resposta rápida, ou como preparação para o parto.

Os pacientes devem ter níveis de plaquetas suficientes antes de serem submetidos a qualquer tipo de procedimento ou cirurgia. As diretrizes fornecem recomendações para metas de níveis de plaquetas para procedimentos odontológicos e cirurgias em adultos (por exemplo, pequenas cirurgias ≥50 × 10⁹/L [≥50 × 10³/microlitro], cirurgias de grande porte ≥80 × 10⁹/L [≥80 × 10³/microlitro]).[15] Em gestantes, recomenda-se uma meta de contagem plaquetária ≥50 × 10³/microlitro para os partos vaginal e cesáreo. Para a anestesia peridural recomenda-se uma meta de contagem plaquetária de ≥80 × 10⁹/L (≥80 × 10⁹/microlitro), embora o risco seja provavelmente baixo nas pacientes com uma contagem plaquetária >70 × 10⁹/L (>70 × 10³/microlitro).[86]

Opções primárias

prednisolona: 0.5 a 2 mg/kg/dia por via oral durante 1-3 semanas seguidos por uma redução gradual, máximo de 80 mg/dia

metilprednisolona: 1000 mg por via intravenosa a cada 24 horas por 3 dias, seguidos por tratamento com corticosteroide oral conforme a indicação clínica

dexametasona: 40 mg por via oral uma vez ao dia por 4 dias, pode-se repetir o ciclo

--E/OU--

imunoglobulina humana normal: 1 g/kg por via intravenosa em dose única, uma segunda dose pode ser administrada se houver uma resposta fraca ao tratamento inicial

1ª linha – imunoglobulina anti-D

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1ª linha –

imunoglobulina anti-D

Os pacientes Rh positivos e não esplenectomizados podem se beneficiar de imunoglobulina anti-D intravenosa.[36] A imunoglobulina anti-D intravenosa pode ser usada como primeira linha nesses pacientes (se disponível), mas a resposta ao tratamento pode ser transitória.[36]

A imunoglobulina anti-D pode ser segura para uso durante a gestação, mas faltam evidências. Em um pequeno estudo envolvendo gestantes Rh positivas e não esplenectomizadas, a imunoglobulina anti-D mostrou-se segura e efetiva tanto para a mãe quanto para o feto no segundo e terceiro trimestres.[83] No entanto, existe um aumento do risco de hemólise tanto na mãe como no bebê.

Os pacientes desenvolvem hemólise leve e autolimitada com a imunoglobulina anti-D, e há um pequeno risco de complicações hemolíticas graves, mas estas são raras.[37][38] Reações anafiláticas imediatas também ocorrem raramente; calafrios, febre e cefaleias são mais comuns. A pré-medicação com um corticosteroide pode reduzir os efeitos colaterais.[15]

Os pacientes devem ter níveis de plaquetas suficientes antes de serem submetidos a qualquer tipo de procedimento ou cirurgia. As diretrizes fornecem recomendações para metas de níveis de plaquetas para procedimentos odontológicos e cirurgias em adultos (por exemplo, pequenas cirurgias ≥50 × 10⁹/L [≥50 × 10³/microlitro], cirurgias de grande porte ≥80 × 10⁹/L [≥80 × 10³/microlitro]).[15] Nas gestantes recomenda-se uma meta de contagem plaquetária ≥50 × 10³/microlitro para o parto vaginal ou cesáreo. Para a anestesia peridural recomenda-se uma meta de contagem plaquetária de ≥80 × 10⁹/L (≥80 × 10⁹/microlitro), embora o risco seja provavelmente baixo nas pacientes com uma contagem plaquetária >70 × 10⁹/L (>70 × 10³/microlitro).[86]

Opções primárias

imunoglobulina anti-D: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

contagem plaquetária <30 × 10⁹/L (<30 × 10³/microlitro)

1ª linha – corticosteroide e/ou imunoglobulina intravenosa (IGIV)

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1ª linha –

corticosteroide e/ou imunoglobulina intravenosa (IGIV)

Os adultos recém-diagnosticados com uma contagem plaquetária <30 × 10⁹/L (<30 × 10³/microlitro) geralmente necessitam de tratamento devido a sintomas hemorrágicos ou ao aumento do risco de sangramentos.[34]

Um corticosteroide e/ou IGIV são considerados os tratamentos de primeira linha.

Os corticosteroides atuam contra a destruição mediada imunologicamente das plaquetas na trombocitopenia imune e são normalmente o tratamento inicial padrão.[87] Para os pacientes não gestantes, as diretrizes recomendam um ciclo curto (≤6 semanas incluindo tratamento e redução gradual) de prednisolona ou dexametasona.[15][34] Geralmente os pacientes mostrarão uma resposta nas 2-3 primeiras semanas de corticoterapia. Interromper ou reduzir o tratamento com corticosteroides muito rapidamente pode resultar em recidiva. O prolongamento da dose total após 4 semanas não aumenta a taxa de resposta e pode causar complicações relacionadas aos corticosteroides.

A IGIV pode ser usada se os corticosteroides forem contraindicados. Se for necessário um aumento rápido na contagem plaquetária, a IGIV pode ser administrada em combinação com um corticosteroide.

Se for necessário tratamento durante a gestação, os corticosteroides e a IGIV são considerados tratamentos de primeira linha seguros.[15][81] A prednisolona é geralmente administrada como terapia inicial (reduzida gradualmente até a dose mínima eficaz). A dexametasona não é recomendada durante a gravidez.[82] A IGIV pode ser usada se os corticosteroides forem contraindicados ou não tolerados. A IGIV pode ser administrada em combinação com prednisolona se a resposta à prednisolona for inadequada, se for necessária uma resposta rápida ou como preparação para o parto.

Os pacientes devem ter níveis de plaquetas suficientes antes de serem submetidos a qualquer tipo de procedimento ou cirurgia. As diretrizes fornecem recomendações para metas de níveis de plaquetas para procedimentos odontológicos e cirurgias em adultos (por exemplo, pequenas cirurgias ≥50 × 10⁹/L [≥50 × 10³/microlitro], cirurgias de grande porte ≥80 × 10⁹/L [≥80 × 10³/microlitro]).[15] Nas gestantes recomenda-se uma meta de contagem plaquetária ≥50 × 10⁹/L (≥50 × 10³/microlitro) para os partos vaginal e cesáreo. Para a anestesia peridural recomenda-se uma meta de contagem plaquetária de ≥80 × 10⁹/L (≥80 × 10⁹/microlitro), embora o risco seja provavelmente baixo nas pacientes com uma contagem plaquetária >70 × 10⁹/L (>70 × 10³/microlitro).[86]

Opções primárias

prednisolona: 0.5 a 2 mg/kg/dia por via oral durante 1-3 semanas seguidos por uma redução gradual, máximo de 80 mg/dia

metilprednisolona: 1000 mg por via intravenosa a cada 24 horas por 3 dias, seguidos por tratamento com corticosteroide oral conforme a indicação clínica

dexametasona: 40 mg por via oral uma vez ao dia por 4 dias, pode-se repetir o ciclo

--E/OU--

imunoglobulina humana normal: 1 g/kg por via intravenosa em dose única, uma segunda dose pode ser administrada se houver uma resposta fraca ao tratamento inicial

1ª linha – imunoglobulina anti-D

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1ª linha –

imunoglobulina anti-D

Os pacientes que forem Rh positivos e não esplenectomizados podem se beneficiar da imunoglobulina anti-D intravenosa, a qual demonstrou aumentar a contagem plaquetária em mais de 70% dos casos (incluindo crianças e adultos).[36] A imunoglobulina anti-D intravenosa pode ser usada como primeira linha nesses pacientes (se disponível), mas a resposta ao tratamento pode ser transitória.[36]

Os pacientes desenvolvem hemólise leve e autolimitada durante o tratamento com imunoglobulina anti-D, e há um pequeno risco de complicações hemolíticas graves, mas elas são raras.[37][38] Reações anafiláticas imediatas e reações de hipersensibilidade também ocorrem raramente; calafrios, febre e cefaleias são as mais comuns. A pré-medicação com um corticosteroide pode reduzir os efeitos colaterais.[15]

Os pacientes devem ter níveis de plaquetas suficientes antes de serem submetidos a qualquer tipo de procedimento ou cirurgia. As diretrizes fornecem recomendações para metas de níveis de plaquetas para procedimentos odontológicos e cirurgias em adultos (por exemplo, pequenas cirurgias ≥50 × 10⁹/L [≥50 × 10³/microlitro], cirurgias de grande porte ≥80 × 10⁹/L [≥80 × 10³/microlitro]).[15] Nas gestantes recomenda-se uma meta de contagem plaquetária ≥50 × 10³/microlitro para o parto vaginal ou cesáreo. Para a anestesia peridural recomenda-se uma meta de contagem plaquetária de ≥80 × 10⁹/L (≥80 × 10⁹/microlitro), embora o risco seja provavelmente baixo nas pacientes com uma contagem plaquetária >70 × 10⁹/L (>70 × 10³/microlitro).[86]

Opções primárias

imunoglobulina anti-D: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

CONTÍNUA

crianças: doença persistente ou crônica

1ª linha – rituximabe

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1ª linha –

rituximabe

A trombocitopenia imune (PTI; ou seja, contagem plaquetária ≤100 × 10⁹/L [≤100 × 10³/microlitro]) que não apresenta resolução espontânea ou não responde ao tratamento de primeira linha é definida como PTI persistente se a duração for de 3 a 12 meses após o diagnóstico, e como PTI crônica se a duração for superior a 12 meses após o diagnóstico.

O rituximabe deve ser considerado se houver falha no tratamento ou intolerância aos tratamentos de primeira linha (por exemplo, corticosteroides, IGIV). O rituximabe é usado off-label para a PTI.

Em uma revisão sistemática que avaliou o rituximabe para crianças com PTI, foi relatada contagem plaquetária >100 × 10⁹/L (>100 × 10³/microlitro; resposta completa) em cerca de 39% das crianças com PTI, e uma contagem plaquetária >30 × 10⁹ /L (>30 × 10³/microlitro; resposta) foi relatada em cerca de 68%, com uma duração mediana da resposta de 12.8 meses.[74] Em um estudo de acompanhamento em longo prazo, apenas 26% das crianças com resposta inicial ao tratamento com rituximabe mantiveram uma resposta livre de tratamento após 5 anos.[75]

O objetivo do tratamento é aumentar a contagem plaquetária para controlar sangramentos clinicamente relevantes ou minimizar o risco de sangramento importante com toxicidade mínima, enquanto aguarda a melhora ou remissão espontânea.

Nos casos de fracasso do tratamento ou intolerância ao rituximabe, pode ser considerada a troca para outro medicamento de segunda linha (por exemplo, agonistas do receptor de trombopoetina [eltrombopague ou romiplostim]).

Os pacientes devem ter níveis de plaquetas suficientes antes de serem submetidos a qualquer tipo de procedimento ou cirurgia.[15]

Opções primárias

rituximabe: 375 mg/metro quadrado de área de superfície corporal por via intravenosa uma vez por semana por 4 doses

1ª linha – agonista do receptor de trombopoetina

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1ª linha –

agonista do receptor de trombopoetina

Um agonista do receptor de trombopoetina (eltrombopague ou romiplostim) deve ser considerado se houver falha no tratamento ou intolerância aos tratamentos de primeira linha (por exemplo, corticosteroides, IGIV).

O eltrombopague e o romiplostim são licenciados para uso em crianças >1 ano de idade com PTI crônica refratária a outros tratamentos (por exemplo, corticosteroides, IGIV).

Em ensaios clínicos controlados e randomizados, ficou comprovado que o eltrombopague e o romiplostim são seguros e eficazes para crianças de 1-17 anos com PTI crônica ou persistente.[76][77][78] Nesses ensaios, foram relatadas taxas de resposta (contagem plaquetária ≥50 × 10⁹/l [≥50 × 10³/microlitro]) de 62% e 40% para o eltrombopague, e de 52% para o romiplostim.[76][77][78]

Uma revisão sistemática e metanálise que comparou agonistas dos receptores de trombopoetina com rituximabe em crianças sugeriu uma taxa de resposta plaquetária semelhante para cada agente. No entanto, mais pacientes mantiveram uma resposta sustentável com o romiplostim, e o tempo de resposta foi menor para o eltrombopague e o romiplostim (4.75 semanas) do que para o rituximabe (6.75 semanas).[79]

Nos casos de fracasso do tratamento ou intolerância aos agonistas do receptor de trombopoetina, pode ser considerada a troca para outro medicamento de segunda linha (por exemplo, rituximabe).

Os pacientes devem ter níveis de plaquetas suficientes antes de serem submetidos a qualquer tipo de procedimento ou cirurgia.[15]

Opções primárias

eltrombopague: crianças com 1-5 anos de idade: 25 a 75 mg por via oral uma vez ao dia, ajustar a dose de acordo com a resposta; crianças ≥6 anos de idade: 50-75 mg por via oral uma vez ao dia, ajustar a dose de acordo com a resposta

romiplostim: crianças ≥1 ano de idade: 1-10 microgramas/kg por via subcutânea uma vez por semana, ajustar a dose de acordo com a resposta

2ª linha – esplenectomia (associada a tratamento para alcançar o nível de plaquetas desejado)

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2ª linha –

esplenectomia (associada a tratamento para alcançar o nível de plaquetas desejado)

A esplenectomia raramente é indicada na PTI infantil. As crianças com doença persistente ou crônica podem ser candidatas à esplenectomia se não responderem ou forem intolerantes às intervenções farmacológicas e apresentarem sangramento com risco à vida ou uma qualidade de vida relacionada à saúde substancialmente prejudicada.[15] A esplenectomia deve ser adiada por pelo menos 12 meses, a menos que seja necessário tratamento imediato (por exemplo, para melhorar a qualidade de vida).

Nas crianças submetidas à esplenectomia, a profilaxia pré-operatória com IGIV ou corticosteroides orais pode ser considerada para aumentar a contagem plaquetária para um nível seguro e reduzir o risco de sangramento intraoperatório.

Pelo menos 2 semanas antes da esplenectomia, os pacientes devem ser imunizados com vacinas contra Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b e Neisseria meningitidis. As orientações locais sobre vacinação pré e pós-esplenectomia devem ser seguidas.[80] A vacinação pode ser inefetiva por até 6 meses nas pacientes previamente tratadas com rituximabe; idealmente as vacinações devem ser administradas >6 meses antes do tratamento com rituximabe, ou pelo menos 6 meses após a dose final.[15][58] Antibióticos profiláticos devem ser administrados durante pelo menos 3 anos após a esplenectomia; alguns recomendam profilaxia antibiótica vitalícia.[66][69][70]

O objetivo da esplenectomia é a cura ou remissão duradoura.

Os pacientes que não respondem à esplenectomia devem ser avaliados quanto à presença de um baço acessório (supranumerário) por meio de exame com radionuclídeos ou RNM (ressonância nuclear magnética), especialmente se o esfregaço de sangue periférico não mostra evidências de esplenectomia (por exemplo, corpos de Howell-Jolly).

não gestantes: doença persistente ou crônica

1ª linha – agonista do receptor de trombopoetina

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1ª linha –

agonista do receptor de trombopoetina

A trombocitopenia imune (PTI; ou seja, contagem plaquetária ≤100 × 10⁹/L [≤100 × 10³/microlitro]) que não apresenta resolução espontânea ou não responde ao tratamento de primeira linha é definida como PTI persistente se a duração for de 3 a 12 meses após o diagnóstico, e PTI crônica se a duração for superior a 12 meses após o diagnóstico.[1]

Os pacientes que não respondem ao tratamento de primeira linha ou apresentam recidiva quando os corticosteroides são reduzidos ou interrompidos podem receber um agonista do receptor de trombopoetina como opção de tratamento de segunda linha.

O romiplostim, o eltrombopague e o avatrombopague estão aprovados para uso de segunda linha na PTI crônica. Nenhum desses agentes partilha homologia de sequência com a trombopoetina endógena.

Ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo demonstraram que cada um desses agentes é efetivo no aumento da contagem plaquetária (>50 × 10⁹/L [>50 × 10³/microlitro]) em pacientes com PTI crônica sem resposta clínica ou que apresentaram recidiva após um ou mais tratamentos, incluindo esplenectomia (taxas de resposta em 1 mês >65% para cada agente).[34][40][41][42][43][44] [ ] Também foram relatadas redução ou descontinuação do tratamento concomitante da PTI, redução dos sangramentos e melhora na qualidade de vida relacionada à saúde. Foram demonstradas segurança e eficácia em longo prazo para o romiplostim e o eltrombopague.[45][46][47]

As preocupações iniciais sobre o risco trombótico, o aumento da reticulina na medula óssea e o potencial de promoção de neoplasia diminuíram.[48] No entanto, a trombocitopenia rebote pode ser um problema significativo com o romiplostim se não forem administradas todas as doses.

Nos casos de fracasso do tratamento ou intolerância a um agente, a troca para um agonista do receptor de trombopoetina diferente pode ser efetiva.[49] Um estudo retrospectivo mostrou que a troca para o avatrombopague foi efetiva após um tratamento inadequado ou pouco tolerado com romiplostim ou eltrombopague (taxa de resposta de 93%).[50]

Os agonistas do receptor de trombopoetina geralmente requerem administração contínua indefinida, pois a contagem plaquetária tende a retornar aos níveis basais após a interrupção do tratamento; no entanto, dados limitados sugerem que uma resposta pode ser sustentada em 20% a 30% dos pacientes.[49] Um esquema de redução da dose e possível descontinuação pode ser considerado nos pacientes que atingem contagens plaquetárias >100 × 10⁹/L (>100 × 10³/microlitro) sustentadas e sem sangramento por pelo menos 12 meses; no entanto, as evidências para dar suporte a essa abordagem ainda não estão bem desenvolvidas.[51]

Diferenças na administração, interações alimentares e efeitos colaterais podem afetar a escolha do agonista do receptor de trombopoetina. O romiplostim é administrado uma vez por semana por injeção subcutânea. O eltrombopague e o avatrombopague são tratamentos orais de uma vez ao dia (embora o avatrombopague possa ser administrado com menos frequência em certos pacientes como parte do ajuste da dose). O eltrombopague deve ser administrado pelo menos 2 horas antes ou 4 horas depois do consumo de produtos que contenham cátions polivalentes (por exemplo, antiácidos e laticínios). O tratamento com eltrombopague resulta em hepatotoxicidade em aproximadamente 10% dos pacientes, portanto são necessários testes da função hepática mensais. O eltrombopague é um quelante do ferro, portanto o monitoramento da ferritina e da saturação de transferrina pode ser necessário para os pacientes com fatores de risco para deficiência de ferro (incluindo menstruação).[51]

O objetivo do tratamento para pacientes com doença crônica ou persistente é aumentar a contagem plaquetária para controlar sangramentos clinicamente relevantes ou minimizar o risco de sangramento importante com toxicidade mínima, enquanto se aguarda a melhora ou remissão espontânea. No entanto, após mais de 12 meses do diagnóstico, as melhoras são muito menos prováveis.

Nos casos de fracasso do tratamento ou intolerância a um medicamento de segunda linha, pode-se considerar a troca para outro medicamento de segunda linha ou esplenectomia (caso ocorra 12 meses ou mais após o diagnóstico).

Opções primárias

romiplostim: 1-10 microgramas/kg por via subcutânea uma vez por semana, ajustar a dose de acordo com a resposta

eltrombopague: 50-75 mg por via oral uma vez ao dia, ajustar a dose de acordo com a resposta

avatrombopague: 20-40 mg por via oral uma vez ao dia, ajustar a dose de acordo com a resposta

1ª linha – rituximabe

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1ª linha –

rituximabe

Os pacientes que não respondem ao tratamento de primeira linha ou apresentam recidiva quando os corticosteroides são reduzidos ou interrompidos podem receber rituximabe como opção de tratamento de segunda linha.

Rituximabe é um anticorpo monoclonal que tem como alvo o CD20 (um marcador de células B). Tem uma taxa de resposta de aproximadamente 60% em pacientes adultos com PTI.[34][52][53][54] As taxas de resposta duradoura são mais baixas para o rituximabe (39.4%) do que para os agonistas do receptor de trombopoetina (63.2%) a 6 meses.[34]

Tem havido preocupações sobre o aumento do risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva com o tratamento com rituximabe.[55] No entanto, isso parece ser extremamente raro.[56] Estudos subsequentes relataram um perfil de segurança aceitável quando usado para PTI.[57] O risco de infecção é aumentado, e a pré-medicação com esteroides é recomendada para prevenir reações agudas à infusão. O uso repetido do rituximabe pode causar hipogamaglobulinemia.[15]

O rituximabe é contraindicado nos pacientes com infecção ativa por hepatite B devido ao aumento do risco de reativação do vírus da hepatite B. Os pacientes devem ser testados para infecção por hepatite B antes do uso. São necessários medicação antiviral profilática e monitoramento do DNA nos pacientes que recebem rituximabe e que apresentam evidência de infecção prévia por hepatite B. A vacinação pode ser inefetiva por até 6 meses nos pacientes previamente tratados com rituximabe; idealmente, as vacinações devem ser administradas >6 meses antes do tratamento com rituximabe.[15][58]

O rituximabe é usado off-label para a PTI.

Os pacientes devem ter níveis de plaquetas suficientes antes de serem submetidos a qualquer tipo de procedimento ou cirurgia. As diretrizes fornecem recomendações para metas de níveis de plaquetas (por exemplo, pequena cirurgia ≥50 × 10⁹/L [≥50 × 10³/microlitro], cirurgia de grande porte ≥80 × 10⁹/L [≥80 × 10³/microlitro]).[15]

Opções primárias

rituximabe: 375 mg/metro quadrado de área de superfície corporal por via intravenosa uma vez por semana por 4 doses

1ª linha – fostamatinibe

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1ª linha –

fostamatinibe

Os pacientes que não respondem ao tratamento de primeira linha ou apresentam recidiva quando os corticosteroides são reduzidos ou interrompidos podem receber fostamatinibe como opção de tratamento de segunda linha.

O fostamatinibe é um inibidor da tirosina quinase do baço (Syk) aprovado para uso de segunda linha na PTI crônica.

Em dois ensaios clínicos randomizados e controlados paralelos de 24 semanas envolvendo pacientes adultos com PTI persistente ou crônica sem resposta clínica a tratamentos anteriores, uma resposta estável (ou seja, contagem plaquetária ≥50 × 10³/microlitro por 4 de 6 semanas) foi alcançada em 18% dos pacientes que receberam fostamatinibe em comparação com 2% que receberam placebo.[59] A maioria desses pacientes tinha recebido 3 ou mais terapias anteriores e 80% dos participantes apresentavam uma duração da PTI >2 anos (mediana de 8.4 anos). Uma análise post hoc comparando subgrupos de pacientes por linha de terapia mostrou uma taxa de resposta de 78% quando o fostamatinibe foi usado como terapia de segunda linha, e de 48% quando usado como tratamento de terceira linha ou posterior.[60]

Os pacientes devem ter níveis de plaquetas suficientes antes de serem submetidos a qualquer tipo de procedimento ou cirurgia. As diretrizes fornecem recomendações para metas de níveis de plaquetas (por exemplo, pequena cirurgia ≥50 × 10⁹/L [≥50 × 10³/microlitro], cirurgia de grande porte ≥80 × 10⁹/L [≥80 × 10³/microlitro]).[15]

Opções primárias

fostamatinibe: 100-150 mg por via oral duas vezes ao dia, ajustar a dose de acordo com a resposta

2ª linha – esplenectomia (associada a tratamento para alcançar o nível de plaquetas desejado)

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2ª linha –

esplenectomia (associada a tratamento para alcançar o nível de plaquetas desejado)

A esplenectomia é considerada um tratamento de segunda linha, mas geralmente é adiada até pelo menos 12 a 24 meses após o diagnóstico para permitir a remissão ou estabilização da contagem plaquetária.

O objetivo da esplenectomia é a cura ou a remissão duradoura. Uma revisão sistemática mostrou uma resposta completa (ou seja, contagem plaquetária ≥100 × 10⁹/L [≥100 × 10³/microlitro] por 30 dias ou mais sem nenhum tratamento adicional para a trombocitopenia imune) com a esplenectomia em aproximadamente 66% dos casos.[65] A esplenectomia pode ser considerada se os tratamentos de primeira linha falharem e o paciente for considerado adequado para cirurgia. No entanto, os potenciais riscos e benefícios da esplenectomia e das outras opções de tratamento de segunda linha (por exemplo, rituximabe, agonistas do receptor de trombopoetina e fostamatinibe) devem ser discutidos e uma decisão compartilhada deve ser tomada com o paciente. A esplenectomia tornou-se menos comum com a introdução de opções efetivas de medicamentos de segunda linha.

Os pacientes com contagem plaquetária pré-operatória >20 × 10⁹/L (>20 × 10³/microlitro) podem ser submetidos à esplenectomia com segurança. Um corticosteroide, IGIV ou agonista do receptor de trombopoetina pode ser usado para aumentar a contagem plaquetária para um nível mais seguro (por exemplo, >50 × 10⁹/L [>50 × 10³/microlitro]) antes da cirurgia. Nos pacientes com doença refratária que requerem tratamento imediato, a esplenectomia pode ser realizada se a contagem plaquetária for ≤20 × 10⁹/L (≤20 × 10³/microlitro), e até mesmo se for tão baixa como 5 × 10⁹/L (5 × 10³/microlitro), pois a contagem plaquetária pode aumentar com rapidez após o clampeamento da artéria esplênica.

Pelo menos 2 semanas antes da esplenectomia, os pacientes devem ser imunizados com vacinas contra S pneumoniae, H influenzae tipo b e N meningitidis.[66][67] As orientações locais sobre vacinação pré e pós-esplenectomia devem ser seguidas.[68] A vacinação pode ser inefetiva por até 6 meses nos pacientes previamente tratados com rituximabe; idealmente, as vacinações devem ser administradas >6 meses antes do tratamento com rituximabe, ou pelo menos 6 meses após a dose final.[15][58] Antibióticos profiláticos devem ser administrados durante pelo menos 3 anos após a esplenectomia; alguns recomendam profilaxia antibiótica vitalícia.[66][69][70]

Os pacientes que não respondem à esplenectomia devem ser avaliados quanto à presença de um baço acessório (supranumerário) por meio de exame com radionuclídeos ou ressonância nuclear magnética, sobretudo se o esfregaço de sangue periférico não mostrar evidências de esplenectomia (isto é, corpos de Howell-Jolly).

Nos casos de fracasso do tratamento ou recidiva após a esplenectomia, um medicamento de segunda linha pode ser considerado, caso ainda não tenha sido experimentado.

3ª linha – medicamentos imunossupressores ou imunomoduladores

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3ª linha –

medicamentos imunossupressores ou imunomoduladores

Nos pacientes cujo tratamento com múltiplos medicamentos de segunda linha fracassam, a terapia de resgate com um medicamento imunossupressor ou imunomodulador pode ser considerada como tratamento off-label para a trombocitopenia imune. Eles incluem a azatioprina, a ciclosporina, a ciclofosfamida, o danazol, a dapsona e o micofenolato. No entanto, faltam evidências que apoiem a sua utilização.[15][33]

A resposta ao micofenolato pode demorar várias semanas, mas parece ser duradoura.[61][62][63]

Os alcaloides da vinca (por exemplo, vincristina) podem ser administrados apenas em situações agudas. Apesar de uma elevada taxa de resposta (com uma resposta geralmente rápida), seu uso é limitado pelos efeitos colaterais graves, incluindo neuropatia periférica que pode ser irreversível.[15][64]

Opções primárias

azatioprina: 50-200 mg/dia por via oral

ciclosporina: 3-6 mg/kg/dia por via oral inicialmente, ajustar a dose de acordo com a resposta, máximo de 200 mg/dia

ciclofosfamida: 50-200 mg/dia por via oral

danazol: 200-800 mg/dia por via oral

dapsona: 50-100 mg/dia por via oral

micofenolato de mofetila: 500-2000 mg/dia por via oral

Opções secundárias

vincristina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose

3ª linha – corticosteroide em dose baixa ou infusões repetidas de IGIV

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3ª linha –

corticosteroide em dose baixa ou infusões repetidas de IGIV

Nos pacientes com fracasso no tratamento com múltiplos medicamentos de segunda linha, pode ser considerada uma terapia de resgate com corticosteroide em dose baixa ou repetidas infusões de imunoglobulina intravenosa (IGIV).

Corticosteroide em dose baixa: raramente pode ser considerado nos pacientes com resposta clínica se eles puderem tolerar corticosteroides e não tiverem contraindicações (por exemplo, diabetes, hipertensão, osteoporose, úlcera péptica). Deve ser utilizada a mínima dose efetiva durante o menor período de tempo (idealmente não superior a 5 mg/dia de prednisolona ou equivalente).[15]

Infusões repetidas de IGIV sob demanda podem ser usadas para os pacientes com resposta clínica, se toleradas. A maioria dos pacientes responde inicialmente; entretanto, o aumento das plaquetas geralmente é transitório. É necessário estar alerta a potenciais toxicidades associadas a infusões repetidas de IGIV, como insuficiência renal e trombose. É necessário acompanhamento ambulatorial.

Opções primárias

prednisolona: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose; recomendam-se doses de ≤5 mg/dia

imunoglobulina humana normal: 1 g/kg por via intravenosa em dose única

gestantes: doença persistente ou crônica

1ª linha – alta dose de metilprednisolona

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1ª linha –

alta dose de metilprednisolona

As pacientes gestantes com trombocitopenia imune sem resposta clínica à prednisolona ou imunoglobulina intravenosa (IGIV) inicial devem ser tratadas com altas doses de metilprednisolona, geralmente em combinação com IGIV e/ou azatioprina.[15][84]

Os pacientes devem ter níveis de plaquetas suficientes antes de serem submetidos a qualquer tipo de procedimento ou cirurgia. As diretrizes fornecem recomendações para os níveis de plaquetas-alvo.[15] Nas gestantes recomenda-se uma meta de contagem plaquetária ≥50 × 10⁹/L (≥50 × 10³/microlitro) para parto vaginal ou cesáreo. Para a anestesia peridural recomenda-se uma meta de contagem plaquetária de ≥80 × 10⁹/L (≥80 × 10⁹/microlitro), embora o risco seja provavelmente baixo nas pacientes com uma contagem plaquetária >70 × 10⁹/L (>70 × 10³/microlitro).[86]

Opções primárias

succinato sódico de metilprednisolona: 1000 mg por via intravenosa a cada 24 horas por 3 dias, seguidos por tratamento com corticosteroide oral conforme a indicação clínica

Considerar – IGIV e/ou azatioprina

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Considerar –

IGIV e/ou azatioprina

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Os pacientes geralmente recebem imunoglobulina intravenosa (IGIV) e/ou azatioprina em associação com alta dose de metilprednisolona.

A azatioprina tem sido utilizada com segurança na gravidez para outras indicações (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico ou transplante renal).

Os pacientes devem ter níveis de plaquetas suficientes antes de serem submetidos a qualquer tipo de procedimento ou cirurgia. As diretrizes fornecem recomendações para os níveis de plaquetas-alvo.[15] Nas gestantes, recomenda-se uma meta de contagem plaquetária ≥50 × 10⁹/L (≥50 × 10³/microlitro) para o parto vaginal ou cesáreo. Para a anestesia peridural recomenda-se uma meta de contagem plaquetária de ≥80 × 10⁹/L (≥80 × 10⁹/microlitro), embora o risco seja provavelmente baixo nas pacientes com uma contagem plaquetária >70 × 10⁹/L (>70 × 10³/microlitro).[86]

Opções primárias

imunoglobulina humana normal: 1 g/kg por via intravenosa em dose única, uma segunda dose pode ser administrada se houver uma resposta fraca ao tratamento inicial

E/OU

azatioprina: 50-200 mg/dia por via oral

2ª linha – rituximabe

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2ª linha –

rituximabe

Existem poucos dados sobre o uso seguro do rituximabe durante a gestação, e existem algumas preocupações sobre os desfechos da gestação após a exposição materna ao rituximabe.[85] No entanto, as diretrizes sugerem que o rituximabe pode ser considerado durante a gestação para os casos muito graves que não tiverem respondido a outros tratamentos.[15] É necessário monitoramento para imunossupressão e infecção. O rituximabe é usado off-label para a trombocitopenia imune.

Opções primárias

rituximabe: 375 mg/metro quadrado de área de superfície corporal por via intravenosa uma vez por semana por 4 doses

2ª linha – esplenectomia

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2ª linha –

esplenectomia

A esplenectomia raramente é realizada nas gestantes; no entanto, caso ela seja necessária (por exemplo, para a doença refratária grave) e a paciente concorde com o procedimento, o ideal é realizá-la precocemente no segundo trimestre, podendo ser feita por laparoscopia.[15][20]

As pacientes com contagem plaquetária pré-operatória >20 × 10⁹/L (>20 × 10³/microlitro) podem ser submetidas à esplenectomia com segurança. As pacientes com PTI em pré-parto devem ter níveis plaquetários suficientes. Pode ser feita uma transfusão de plaquetas para aumentar a contagem plaquetária se esta for <20 × 10⁹/L (<20 × 10³/microlitro); no entanto, as infusões devem ser realizadas com precaução, pois pode ocorrer trombocitose após a esplenectomia.

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Trombocitopenia imune

Algoritmo de tratamento

todos os pacientes (criança ou adulto): com sangramento com risco de vida ou risco aos órgãos

IGIV associada a corticosteroide e transfusão de plaquetas

Opções primárias

agonista do receptor de trombopoetina

Opções primárias

antifibrinolítico

Opções primárias

criança recém-diagnosticada

observação

corticosteroide ou IGIV ou imunoglobulina anti-D

Opções primárias

Opções secundárias

adulto recém-diagnosticado (gestante ou não gestante)

observação

corticosteroide e/ou IGIV

Opções primárias

imunoglobulina anti-D

Opções primárias

corticosteroide e/ou imunoglobulina intravenosa (IGIV)

Opções primárias

imunoglobulina anti-D

Opções primárias

crianças: doença persistente ou crônica

rituximabe

Opções primárias

agonista do receptor de trombopoetina

Opções primárias

esplenectomia (associada a tratamento para alcançar o nível de plaquetas desejado)

não gestantes: doença persistente ou crônica

agonista do receptor de trombopoetina

Opções primárias

rituximabe

Opções primárias

fostamatinibe

Opções primárias

esplenectomia (associada a tratamento para alcançar o nível de plaquetas desejado)

medicamentos imunossupressores ou imunomoduladores

Opções primárias

Opções secundárias

corticosteroide em dose baixa ou infusões repetidas de IGIV

Opções primárias

gestantes: doença persistente ou crônica

alta dose de metilprednisolona

Opções primárias

IGIV e/ou azatioprina

Opções primárias

rituximabe

Opções primárias

esplenectomia