Puberdade precoce
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Algoritmo de tratamento
Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal
puberdade precoce central (PPC)
avaliação ± tratamento da causa subjacente
Na maioria das meninas com PPC, não se encontra uma causa aparente. No entanto, em muitos meninos, uma etiologia subjacente contribui e deve ser identificada e tratada.
O tratamento inclui encaminhamento e manejo ideal de neoplasias cerebrais associadas (por exemplo, gliomas do nervo óptico);[27]Habiby R, Silverman B, Listernick R, et al. Precocious puberty in children with neurofibromatosis type 1. J Pediatr. 1995 Mar;126(3):364-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7869193?tool=bestpractice.com [28]Carmi D, Shohat M, Metzker A, et al. Growth, puberty, and endocrine functions in patients with sporadic or familial neurofibromatosis type 1: a longitudinal study. Pediatrics. 1999 Jun;103(6 Pt 1):1257-62. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10353939?tool=bestpractice.com outros tumores hipotálamo-hipofisários; hamartomas; e quadros neurológicos incapacitantes, como hidrocefalia.
Os pacientes que desenvolverem a PPC como consequência de radiação craniana[29]Ogilvy-Stuart AL, Clayton PE, Shalet SM. Cranial irradiation and early puberty. J Clin Endocrinol Metab. 1994 Jun;78(6):1282-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8200926?tool=bestpractice.com deverão continuar a ser monitorados para recorrência de tumor e quaisquer deficiências hormonais hipofisárias.
Raramente, defeitos na linha média do prosencéfalo podem ser acompanhados pela PPC e outras anomalias dos hormônios hipofisários.[34]Nanduri VR, Stanhope R. Why is the retention of gonadotropin secretion common in children with panhypopituitarism due to septo-optic dysplasia? Eur J Endocrinol. 1999 Jan;140(1):48-50. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10037251?tool=bestpractice.com Esses pacientes devem ser monitorados para a evolução de deficiências hormonais.
O abuso sexual foi relatado como uma causa precipitante da PPC.[37]Herman-Giddens ME, Sandler AD, Friedman NE. Sexual precocity in girls: an association with sexual abuse? Am J Dis Child. 1988 Apr;142(4):431-3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3348186?tool=bestpractice.com O desenvolvimento puberal precoce pode regredir com uma mudança no ambiente.
agonista do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH)
Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado
A exposição contínua ao GnRH suprime a puberdade, pois apenas a exposição pulsátil desencadeia a evolução puberal. Os agonistas do GnRH são a única modalidade de tratamento eficaz para a PPC.
Os agonistas do GnRH recomendados incluem preparações de depósito de leuprorrelina, triptorrelina ou gosserrelina.[56]Eugster EA. Treatment of central precocious puberty. J Endocr Soc. 2019 May 1;3(5):965-72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6486823 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31041427?tool=bestpractice.com Um agonista implantável do GnRH, a histrelina, foi usado recentemente com sucesso. O implante é efetivo por pelo menos um ano, possivelmente mais.[58]Eugster EA, Clarke W, Kletter GB, et al. Efficacy and safety of histrelin subdermal implant in children with central precocious puberty: a multicenter trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007 May;92(5):1697-704. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17327379?tool=bestpractice.com [59]Hirsch HJ, Gillis D, Strich D, et al. The histrelin implant: a novel treatment for central precocious puberty. Pediatrics. 2005 Dec;116(6):e798-802. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16322137?tool=bestpractice.com Um estudo constatou que um implante único é efetivo por 2 anos. Portanto, esta opção pode ser considerada. No entanto, o uso de um implante simples por mais de 12 meses não é licenciado.[57]Lewis KA, Goldyn AK, West KW, et al. A single histrelin implant is effective for 2 years for treatment of central precocious puberty. J Pediatr. 2013 Oct;163(4):1214-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063525 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23809043?tool=bestpractice.com
O tratamento melhora a altura do adulto de crianças com puberdade de rápida evolução, especialmente em crianças <6 anos de idade,[60]Tuvemo T. Treatment of central precocious puberty. Expert Opin Investig Drugs. 2006 May;15(5):495-505. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16634688?tool=bestpractice.com [61]Galluzzi F, Salti R, Bindi G, et al. Adult height comparison between boys and girls with precocious puberty after long-term gonadotrophin-releasing hormone analogue therapy. Acta Paediatr. 1998 May;87(5):521-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9641733?tool=bestpractice.com [62]Paul D, Conte FA, Grumbach MM, et al. Long-term effect of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy on final and near-final height in 26 children with true precocious puberty treated at a median age of less than 5 years. J Clin Endocrinol Metab. 1995 Feb;80(2):546-51. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7852518?tool=bestpractice.com [63]Kletter GB, Kelch RP. Clinical review 60: effects of gonadotropin-releasing hormone analog therapy on adult stature in precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab. 1994 Aug;79(2):331-4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8045943?tool=bestpractice.com mas é menos convincente nas meninas >6 anos de idade.[75]Carel JC, Lahlou N, Roger M, et al. Precocious puberty and statural growth. Hum Reprod Update. 2004 Mar-Apr;10(2):135-47. http://humupd.oxfordjournals.org/content/10/2/135.full http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15073143?tool=bestpractice.com Há apenas evidências minimamente convincentes de uma melhora na altura adulta com o tratamento com agonistas do GnRH após as idades ósseas de 12.5 anos em meninas e 14 anos em meninos.[64]Bangalore Krishna K, Fuqua JS, Rogol AD, et al. Use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children: update by an International Consortium. Horm Res Paediatr. 2019;91(6):357-72. https://www.karger.com/Article/FullText/501336 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31319416?tool=bestpractice.com Portanto, para crianças com idade óssea mais avançada à apresentação, os pais precisam ser informados de que o tratamento pode ter pouco efeito sobre a altura na fase adulta, sendo necessária uma discussão consciente sobre os custos e benefícios antes da recomendação da terapia.[65]Kaplowitz PB, Backeljauw PF, Allen DB. Toward more targeted and cost-effective gonadotropin-releasing hormone analog treatment in girls with central precocious puberty. Horm Res Paediatr. 2018;90(1):1-7. https://www.karger.com/Article/FullText/491103 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30048994?tool=bestpractice.com Há poucos resultados de benefício para a altura do adulto em meninos.
A supressão da puberdade com esses agentes é reversível com poucos efeitos adversos. O tratamento inicial pode resultar em sangramento uterino nas meninas e sintomas de menopausa, como alterações do humor e fogachos causados por supressão dos esteroides sexuais. A densidade mineral óssea e a futura função reprodutora não parecem ser afetadas.[64]Bangalore Krishna K, Fuqua JS, Rogol AD, et al. Use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children: update by an International Consortium. Horm Res Paediatr. 2019;91(6):357-72. https://www.karger.com/Article/FullText/501336 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31319416?tool=bestpractice.com
O tratamento deverá ser interrompido quando uma idade puberal aceitável for atingida e deve ser individualizado, considerando-se a idade cronológica, idade óssea, velocidade de crescimento e desejos do paciente e da família. A secreção de gonadotrofinas recomeça aproximadamente em 3 a 4 meses após a interrupção do tratamento, com evolução puberal e fertilidade normais.
Opções primárias
leuprorrelina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
ou
triptorrelina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
ou
histrelina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
ou
gosserrelina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
hormônio do crescimento (GH)
Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado
O tratamento com agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) pode causar redução da taxa de crescimento, resultante de redução nas concentrações de GH e do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1).
A adição de tratamento com GH à terapia com agonista do GnRH pode ser considerada se for provável que a altura do paciente está consideravelmente comprometida. Entretanto, os dados sobre melhora na altura na fase adulta não são convincentes.
A dose recomendada é a mesma que para a deficiência de GH.[76]Cook DM, Yuen KC, Biller BM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone-deficient adults and transition patients - 2009 update. Endocr Pract. 2009 Sep-Oct;15(suppl 2):1-29. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20228036?tool=bestpractice.com [77]GH Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Nov;85(11):3990-3. https://academic.oup.com/jcem/article/85/11/3990/2852253 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11095419?tool=bestpractice.com
Opções primárias
somatotrofina (recombinante): a dose depende da marca usada; consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
puberdade precoce independente de gonadotrofinas (PPIG)
cetoconazol ou inibidor de aromatase
Os pacientes precisam de farmacoterapia para prevenir a síntese ou ação dos esteroides gonadais. As opções farmacoterapêuticas incluem cetoconazol ou um inibidor da aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol).[66]Syed FA, Chalew SA. Ketoconazole treatment of gonadotropin independent precocious puberty in girls with McCune-Albright syndrome: a preliminary report. J Pediatr Endocrinol Metab. 1999 Jan-Feb;12(1):81-3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10392352?tool=bestpractice.com [78]Almeida MQ, Brito VN, Lins TS, et al. Long-term treatment of familial male-limited precocious puberty (testotoxicosis) with cyproterone acetate or ketoconazole. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Jul;69(1):93-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18088394?tool=bestpractice.com
O cetoconazol age como um inibidor da síntese de esteroides e suprime a produção de esteroides gonadais e adrenais. Ele auxilia a diminuir os níveis de testosterona e atingir um bom crescimento. O cetoconazol pode causar lesão hepática grave e insuficiência adrenal. Seu uso requer orientação especializada e é contraindicado em pacientes com doença hepática. Se usado, as funções hepática e adrenal devem ser monitoradas antes e durante o tratamento.
Os inibidores da aromatase reduzem a taxa de crescimento e o avanço da idade óssea. Se usados, os agentes antiandrogênicos poderão ser necessários para reduzir os efeitos da testosterona no desenvolvimento genital e de pelos pubianos (ver abaixo).[69]Kreher NC, Pescovitz OH, Delameter P, et al. Treatment of familial male-limited precocious puberty with bicalutamide and anastrozole. J Pediatr. 2006 Sep;149(3):416-20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16939760?tool=bestpractice.com
Opções primárias
cetoconazol: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
ou
anastrozol: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
ou
letrozol: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
cuidados de suporte para síndrome de McCune-Albright
Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado
Os pacientes com síndrome de McCune-Albright (SMA) também apresentam hiperfuncionamento de outras glândulas endócrinas, como hipertireoidismo e doença de Cushing, e precisam de manejo adequado.
A medroxiprogesterona pode ser usada para interromper o sangramento vaginal em pacientes do sexo feminino com SMA, mas não interrompe a evolução da idade óssea ou de lesões ósseas.[73]Lee PA. Medroxyprogesterone therapy for sexual precocity in girls. Am J Dis Child. 1981 May;135(5):443-5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7234772?tool=bestpractice.com O tamoxifeno, um antiestrogênio, também foi usado para reduzir o sangramento vaginal.[74]Eugster EA, Rubin SD, Reiter EO, et al. Tamoxifen treatment for precocious puberty in McCune-Albright syndrome: a multicenter trial. J Pediatr. 2003 Jul;143(1):60-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12915825?tool=bestpractice.com
A cistectomia laparoscópica de cistos ovarianos poderá ser necessária se a doença for grave.
antiandrogênio
Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado
Se eles forem usados, agentes antiandrogênicos poderão ser necessários para reduzir os efeitos da testosterona no desenvolvimento genital de pelos pubianos.[69]Kreher NC, Pescovitz OH, Delameter P, et al. Treatment of familial male-limited precocious puberty with bicalutamide and anastrozole. J Pediatr. 2006 Sep;149(3):416-20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16939760?tool=bestpractice.com
Opções primárias
espironolactona: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
ou
bicalutamida: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
agonista do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH)
Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado
A exposição prolongada a esteroides sexuais na síndrome de McCune-Albright ou testotoxicose pode ter efeito de maturação direto sobre o hipotálamo e pode acelerar o início de puberdade centralmente mediada, assim levando a PPC secundária. Se isso ocorrer, a terapia com agonistas do GnRH será indicada.
Os agonistas do GnRH recomendados incluem preparações de depósito de leuprorrelina, triptorrelina ou gosserrelina.[56]Eugster EA. Treatment of central precocious puberty. J Endocr Soc. 2019 May 1;3(5):965-72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6486823 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31041427?tool=bestpractice.com Um agonista implantável do GnRH, a histrelina, foi usado recentemente com sucesso. O implante é eficaz por pelo menos 1 ano, possivelmente mais.[58]Eugster EA, Clarke W, Kletter GB, et al. Efficacy and safety of histrelin subdermal implant in children with central precocious puberty: a multicenter trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007 May;92(5):1697-704. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17327379?tool=bestpractice.com [59]Hirsch HJ, Gillis D, Strich D, et al. The histrelin implant: a novel treatment for central precocious puberty. Pediatrics. 2005 Dec;116(6):e798-802. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16322137?tool=bestpractice.com Um estudo constatou que um único implante é efetivo por 2 anos. Portanto, esta opção pode ser considerada. No entanto, o uso de um implante simples por mais de 12 meses não está licenciado.[57]Lewis KA, Goldyn AK, West KW, et al. A single histrelin implant is effective for 2 years for treatment of central precocious puberty. J Pediatr. 2013 Oct;163(4):1214-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063525 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23809043?tool=bestpractice.com
Opções primárias
leuprorrelina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
ou
triptorrelina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
ou
histrelina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
ou
gosserrelina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
ajuste de tratamento de manutenção com hidrocortisona
O manejo ideal com terapia com hidrocortisona (com ou sem fludrocortisona) auxiliará a prevenir a virilização rápida em pacientes com PPIG decorrente de HAC.
Opções primárias
hidrocortisona: 10-15 mg/metro quadrado de área de superfície corporal/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas
ou
prednisolona: 4-5 mg/metro quadrado de área de superfície corporal/dia por via oral
ou
dexametasona: 0.03 a 0.3 mg/kg/dia por via oral administrado em 2 doses fracionadas
agonista do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH)
Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado
A exposição prolongada a esteroides sexuais na HAC pode ter efeito de maturação direto sobre o hipotálamo e acelerar o início da puberdade centralmente mediada, assim causando PPC secundária. Se isso ocorrer, a terapia com agonistas do GnRH será indicada.
Os agonistas do GnRH recomendados incluem preparações de depósito de leuprorrelina, triptorrelina ou gosserrelina.[56]Eugster EA. Treatment of central precocious puberty. J Endocr Soc. 2019 May 1;3(5):965-72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6486823 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31041427?tool=bestpractice.com Um agonista implantável do GnRH, a histrelina, foi usado recentemente e com sucesso. O implante é efetivo por pelo menos 1 ano, possivelmente mais.[58]Eugster EA, Clarke W, Kletter GB, et al. Efficacy and safety of histrelin subdermal implant in children with central precocious puberty: a multicenter trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007 May;92(5):1697-704. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17327379?tool=bestpractice.com [59]Hirsch HJ, Gillis D, Strich D, et al. The histrelin implant: a novel treatment for central precocious puberty. Pediatrics. 2005 Dec;116(6):e798-802. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16322137?tool=bestpractice.com Um estudo constatou que um implante é eficaz por 2 anos. Portanto, esta opção pode ser considerada. No entanto, o uso de um implante simples por mais de 12 meses não é licenciado.[57]Lewis KA, Goldyn AK, West KW, et al. A single histrelin implant is effective for 2 years for treatment of central precocious puberty. J Pediatr. 2013 Oct;163(4):1214-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063525 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23809043?tool=bestpractice.com
Opções primárias
leuprorrelina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
ou
triptorrelina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
ou
histrelina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
ou
gosserrelina: consulte um especialista para obter orientação quanto à dose
encaminhamento e tratamento por um especialista
Os tumores do ovário, testículos ou adrenais requerem cirurgia. Eles podem ser tumores ovarianos, como tumores de células granulosas, tumores de células de Leydig e gonadoblastoma; tumor testicular de células de Leydig; ou um tumor adrenal virilizante.
Os tumores secretores de gonadotrofina coriônica humana são de difícil tratamento, e os pacientes podem precisar de uma combinação de cirurgia, quimioterapia e radiação. Esses tumores de células germinativas são uma causa rara e podem ocorrer nas gônadas, no cérebro (geralmente na região pineal), fígado, retroperitônio e mediastino posterior.[38]Nogueira K, Liberman B, Pimentel-Filho FR, et al. hCG-secreting pineal teratoma causing precocious puberty: report of two patients and review of the literature. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002 Sep-Oct;15(8):1195-201. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12387519?tool=bestpractice.com
identificação e descontinuação de agente exógeno
A exposição a hormônios exógenos, como os presentes em pílulas contraceptivas ou géis de testosterona, pode ser responsável pelo desenvolvimento puberal precoce em alguns pacientes. Agentes estrogênicos em cosméticos e produtos alimentares também foram implicados como causas de uma idade puberal precoce; "epidemias" de telarca (desenvolvimento isolado das mamas) precoce em algumas regiões podem estar associadas à exposição ambiental a estrogênios.[22]Massart F, Parrino R, Seppia P, et al. How do environmental estrogen disruptors induce precocious puberty? Minerva Pediatr. 2006 Jun;58(3):247-54. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16832329?tool=bestpractice.com Identificação e descontinuação desses agentes interromperá a evolução da puberdade.
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