Abordaje

Los dos elementos clave para una terapia exitosa en pacientes con aspergilosis invasiva son:

  1. Reversión de la inmunodeficiencia subyacente

  2. Introducción temprana del tratamiento antimicótico.

El tratamiento antimicótico puede ser definitivo, empírico o preventivo.

  • El tratamiento definitivo se proporciona en un contexto diagnóstico confirmado o probable.

  • El tratamiento empírico se da en caso de sospecha diagnóstica en un paciente de alto riesgo con características clínicas sugestivas de la infección sin confirmación adicional (p. ej., radiología, serología).

  • La terapia preventiva se proporciona en caso de elevada sospecha de aspergilosis invasiva en un paciente de alto riesgo con características clínicas sugerentes y presencia de evidencia adicional (p. ej., exploración por tomografía computarizada [TC] sugerente y/o biomarcadores positivos).

En casos puntuales, el abordaje quirúrgico para remover el tejido infectado puede jugar un papel fundamental para un desenlace exitoso.

El tratamiento de la aspergilosis pulmonar crónica (CPA, por sus siglas en inglés) depende del tipo. La aspergilosis pulmonar cavitaria crónica (CCPA, por sus siglas en inglés) puede requerir tratamiento antimicótico para estabilizar el avance y mejorar los síntomas. El tratamiento del aspergiloma simple en pacientes asintomáticos no está justificado. Faltan datos basados en la evidencia de buena calidad para apoyar la utilización del tratamiento antimicótico.[2] Debe considerarse el tratamiento quirúrgico en pacientes sintomáticos con hemoptisis grave.

Sospecha de aspergilosis invasiva (diagnóstico posible)

En los pacientes de alto riesgo, el tratamiento empírico puede utilizarse cuando se sospecha el diagnóstico de la aspergilosis invasiva (p. ej., en pacientes neutropénicos con fiebre que no responde a los antibióticos de amplio espectro sin un foco evidente de infección).[2] La fiebre puede ser de origen no fúngico. No obstante, debido a que es difícil confirmar el diagnóstico, se utilizan frecuentemente antimicóticos. La anfotericina B liposomal o la equinocandina son fármacos que se utilizan en este contexto.[96][97] Las guías de práctica clínica de la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas (IDSA) también recomiendan el voriconazol.[2]

Aspergilosis invasiva (diagnóstico confirmado/probable)

1. Reversión de la inmunodeficiencia subyacente

El uso de factores estimulantes de colonias puede reducir la duración de la neutropenia. La interrupción o la reducción de la dosis de corticosteroides puede ayudar a restablecer la función inmune. No obstante, en muchas situaciones puede que no se pueda corregir la deficiencia inmunológica subyacente (p. ej., en presencia de enfermedad de injerto contra huésped grave [EICH]). En tales casos, el pronóstico es generalmente malo. El diagnóstico precoz, seguido por un comienzo temprano del tratamiento con fármacos antimicóticos, mejora el desenlace.[98]

2. Tratamiento antimicótico

Las clases de fármacos antimicóticos con buena actividad in vitro/in vivo contra las especies de Aspergillus incluyen:

  • Poliénicos (p. ej., anfotericina B)

  • Azoles (p. ej., voriconazol, posaconazol, isavuconazol)

  • Equinocandinas (p. ej., caspofungina, micafungina).

El isavuconazol y el voriconazol son los fármacos de elección en el tratamiento de la aspergilosis invasiva confirmada/probable.[2][97][99] Aunque las eficacias del isavuconazol y el voriconazol son similares, el primero parece tener un mejor perfil de seguridad.[16]

El voriconazol ha demostrado ser más seguro y eficaz que el desoxicolato de anfotericina B convencional.[100] Sin embargo, no se ha comparado con ninguna formulación lipídica de anfotericina B.

Existe una relación bien establecida entre el voriconazol y las reacciones cutáneas. Esto incluye la fototoxicidad y, lo que es más importante, el carcinoma cutáneo de células escamosas, que se ha descrito como agresivo y multifocal, en múltiples informes de casos clínicos.[101] Estas reacciones se han descrito ampliamente en el 1% al 2% de los pacientes que reciben >12 semanas de tratamiento.[102][103] La fotosensibilidad inducida por el voriconazol da lugar a un eritema similar a las quemaduras solares que se limita a los sitios expuestos al sol.[101] Los mecanismos subyacentes para esto no están claros y el establecimiento de un vínculo causal definitivo entre el voriconazol y el carcinoma de células escamosas requerirá estudios adicionales. En los pacientes que requieran un tratamiento de mayor duración con voriconazol, se debe educar al paciente y realizar una exploración cuidadosa de la piel junto con el consejo de evitar la exposición excesiva al sol y utilizar la protección ultravioleta de forma liberal.

Las opciones alternativas al isavuconazol o al voriconazol son el posaconazol o una formulación lipídica de anfotericina B, ya sea la anfotericina B en complejo lipídico o la anfotericina B liposomal.[104][105][106] El posaconazol demostró no inferioridad al voriconazol en el tratamiento de la aspergilosis invasiva en un ensayo aleatorizado controlado; el posaconazol también se asoció con menos eventos adversos relacionados con el tratamiento.[107] En las zonas donde se conoce y aumenta la resistencia a los azoles, una formulación lipídica de anfotericina B debe considerarse el fármaco de primera línea hasta que se disponga de los resultados de las pruebas de resistencia.[16] En vista del potencial nefrotóxico, la anfotericina B convencional ya no es favorecida.[108] La aspergilosis invasiva causada por el Aspergillus terreus puede que no responda a la anfotericina B.[19][20] Generalmente, los pacientes muestran mejoría clínica/radiológica en 5 a 7 días. La corrección de la deficiencia inmunológica subyacente (generalmente, el regreso de los neutrófilos) contribuye al refuerzo de la recuperación. Si el sistema inmunitario permanece comprometido, el desenlace es generalmente malo.

La monitorización terapéutica de fármacos (MTF) es útil en el manejo de la IA con voriconazol, isavuconazol y posaconazol cuando está disponible. En caso de que el tratamiento con voriconazol, isavuconazol o formulaciones lipídicas de anfotericina B fracase, se evidencia el deterioro clínico en 7 a 10 días. Medidas adicionales incluyen comprobación de las concentraciones séricas de voriconazol el cambio de voriconazol a formulaciones lipídicas de anfotericina B y/o una equinocandina, o la adición de una equinocandina al tratamiento con voriconazol para una posible sinergia. La terapia combinada (un antimicótico azólico más una equinocandina) puede ser más eficaz que la monoterapia con un azol.[109][110] Se puede intentar la terapia combinada en pacientes en estado crítico. Para la terapia de rescate, se han utilizado múltiples fármacos de forma simultánea como medida desesperada, con una tasa de éxito de alrededor del 40%.[111][112]

Los pacientes en riesgo alto de infección fúngica invasiva con exploración por TC sugerente y/o biomarcadores positivos (p. ej., galactomanano en suero) son candidatos para tratamiento preventivo con voriconazol. Los procedimientos invasivos puede que no rindan resultados positivos o sean difíciles de realizar, por lo que se utiliza el voriconazol con base a un diagnóstico presuntivo.[113]

La intervención quirúrgica puede indicarse en pacientes con lesiones de aspergilosis invasiva contigua a los grandes vasos o el pericardio, o en hemoptisis grave de una sola cavidad o invasión de la pared torácica. Una única lesión pulmonar previa a quimioterapia intensiva o a un trasplante de células madre es otra indicación relativa para la resección quirúrgica.[2][114][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Enfoque de tratamiento para la aspergilosis invasivaCreado por los autores [Citation ends].com.bmj.content.model.Caption@77fbcf46

Aspergilosis pulmonar crónica

Aspergiloma:

Los pacientes con aspergiloma simple y estable que tienen síntomas mínimos o ningún síntoma no requieren tratamiento.[2][115]

Existe insuficiente evidencia de que el aspergiloma responde a los fármacos antimicóticos. El tratamiento con anfotericina intravenosa B no logró mostrar beneficios en estos pacientes. La penetración de la anfotericina B dentro de las cavidades pulmonares no es óptima y la instilación inhalada, intracavitaria y endobronquial de la anfotericina B no han demostrado un beneficio consistente.[2] Existen solo informes esporádicos de que el tratamiento con itraconazol o voriconazol intravenosos pueden ser eficaces. En pacientes asintomáticos con aspergiloma, es adecuada la monitorización periódica mediante radiografía de tórax.

La embolización de la arteria bronquial puede ser útil como medida para ganar tiempo en pacientes sintomáticos con hemoptisis grave, aunque la presencia de vasos sanguíneos colaterales masivos hace que el procedimiento no sea óptimo.[3][116] Puede que la resección quirúrgica sea necesaria en la hemoptisis potencialmente mortal. No obstante, la morbilidad/mortalidad postoperatoria continúa siendo una preocupación importante. Las complicaciones incluyen sangrado, fístula broncopulmonar, empiema e insuficiencia respiratoria.[117][118] El tratamiento antimicótico peri y postoperatorio no es necesario de forma rutinaria, pero las guías de práctica clínica sugieren que si existe un riesgo moderado de derrame quirúrgico del aspergiloma, se puede utilizar el tratamiento antimicótico con un azol o una equinocandina para prevenir el empiema por Aspergillus.[2][3]

Aspergilosis pulmonar cavitaria crónica (CCPA):

Los pacientes con CCPA se tratan con tratamiento antimicótico para detener el avance, mejorar los síntomas y minimizar la hemoptisis.[115] El itraconazol oral y el voriconazol oral son las opciones preferidas.[2][115] El posaconazol oral también puede considerarse como una opción alternativa si no se pueden utilizar las opciones preferidas. El tratamiento es de un mínimo de 6 meses y puede extenderse en algunos pacientes. El tratamiento requiere un seguimiento terapéutico de los fármacos y la vigilancia de los efectos secundarios o la toxicidad relacionados con los fármacos.[2][3] Los pacientes deben ser atendidos por médicos con experiencia en tratamiento antimicótico. Se puede considerar el tratamiento antimicótico intravenoso en pacientes con enfermedad progresiva o que son intolerantes a los azoles o presentan resistencia. También se puede considerar un ciclo inicial de tratamiento antimicótico intravenoso para algunos pacientes gravemente enfermos.[2][3] Las opciones incluyen anfotericina B desoxicolato, anfotericina B liposomal o equinocandina (por ejemplo, micafungina, caspofungina).

Aspergilosis pulmonar fibrosante crónica (CFPA):

La CFPA generalmente es el resultado de la CCPA no tratada, aunque puede representar el fracaso del tratamiento y el avance de la enfermedad. El tratamiento antimicótico es el mismo que para la CCPA, y puede usar indefinidamente.[3][4]

Aspergilosis invasiva subaguda (SAIA):

La SAIA debe tratarse de la misma manera que la aspergilosis invasiva aguda arriba mencionada.[3]

Nódulo de Aspergillus:

Los nódulos de Aspergillus se diagnostican después de una biopsia por escisión, generalmente después de la sospecha de neoplasia maligna. Es posible que los nódulos individuales que se extirpan por completo no necesiten tratamiento antimicótico, a menos que el paciente esté inmunocomprometido.[3][4] Los nódulos individuales que no se resecan por completo deben ser monitoreados de cerca.

También se puede considerar el tratamiento antimicótico en pacientes con nódulos múltiples.[3]

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