Abordaje
El objetivo principal del tratamiento, en el corto plazo, es evitar el avance de las características sexuales secundarias, y la menarquia en las niñas. El objetivo a largo plazo es aumentar al máximo el potencial de crecimiento y el bienestar psicosocial. Es imperativo tratar la causa subyacente, si la hubiera. No todos los niños necesitan tratamiento, ya que la pubertad puede avanzar lentamente. Antes de tomar la decisión de realizar un tratamiento, se debe monitorizar el avance del desarrollo puberal y su velocidad de crecimiento en los niños durante 6 meses. Puede ser necesario considerar el inicio de pruebas diagnósticas en función de las circunstancias individuales, como la edad, el estadio puberal y el ritmo de avance. Estos pacientes deben ser referidos a un endocrinólogo pediátrico para su evaluación y tratamiento.
La decisión de empezar el tratamiento estará fundamentada en varios factores, como la edad al inicio, la estatura pronosticada en adultos, los efectos psicológicos y la velocidad de avance de la pubertad. Cuanto más joven es el paciente al inicio, más comprometida estará su estatura en la edad adulta.
El tratamiento puede detener el avance de la enfermedad, pero la regresión de las características sexuales secundarias ya establecidas es mínima. El desarrollo mamario se detiene y puede retroceder significativamente. La menarquia, si ya había aparecido, se detendrá. Los padres que tienen niñas con dificultades para el aprendizaje solicitan frecuentemente tratamiento, ansiosos de que su hija no pueda entender o no pueda manejar la menstruación.
La pubertad precoz central (PPC) suele tratarse con un agonista de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH). El tratamiento de la pubertad precoz gonadotropina-independiente (PPGI) no es simple; incluye el uso de fármacos que inhiben la esteroidogénesis y reducen la formación de estrógenos, que es el motor principal de la aceleración de la madurez ósea.
Pubertad precoz central (PPC)
En la mayoría de las mujeres con PPC no se encuentra ninguna causa aparente. Sin embargo, en muchos niños existe una etiología subyacente que debe identificarse y tratarse. Esto incluye:
Derivación y tratamiento óptimo de cualquier neoplasia cerebral asociada (p. ej., gliomas del nervio óptico); otros tumores hipotálamo-hipofisarios; hamartomas; y afecciones neurodiscapacitantes como la hidrocefalia.[27][28]
Los pacientes que han desarrollado PPC como consecuencia de radiación craneal deben continuar bajo monitorización para recurrencia tumoral y de cualquier otra insuficiencia de la hormona hipofisaria.
En escasas ocasiones, los defectos de la línea media del prosencéfalo pueden ir acompañados de PPC y otras anomalías de la hormona hipofisaria.[34] Estos pacientes deben ser monitorizados para detectar la evolución de las deficiencias hormonales.
Se ha informado el abuso sexual como factor desencadenante de PPC.[37] El desarrollo puberal precoz en estos pacientes puede retroceder con un cambio de entorno.
Agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
La exposición continua del receptor de la GnRH a la GNRH suprime la pubertad, ya que es la única exposición pulsátil que dispara el avance puberal. Están disponibles preparaciones sintéticas de agonistas de la GnRH con una vida media más prolongada que la GnRH natural, las que se usan con éxito en el tratamiento de la PPC. Los agonistas de la GnRH son la única modalidad de tratamiento eficaz para la PPC.
Los agonistas de la GnRH tienen el efecto paradójico de regular a la baja la liberación de gonadotropina cuando se administra en presentación de liberación retardada a dosis alta. También se usaron anteriormente preparaciones intranasales que ahora se consideran obsoletas ante las de liberación retardada.
Los agonistas de la GnRH recomendados incluyen leuprorelina, triptorelina y goserelina en sus presentaciones de liberación retardada.[56] También se ha usado con éxito la histrelina, un agonista implantable de la GnRH. El implante es eficaz durante no menos de un año, y posiblemente más.[57][58][59]
El tratamiento mejora la estatura en la edad adulta de los niños que tienen una pubertad de progresión rápida, en relación con el cálculo de estatura final pronosticada, particularmente en niños más pequeños (<6 años de edad).[60][61][62][63][64] Solo existen evidencias mínimamente convincentes de una mejoría de la estatura adulta con el tratamiento con agonistas de la GnRH después de la edad ósea de 12.5 años en las niñas y 14 años en los niños.[64] Por lo tanto, en el caso de los niños con una edad ósea más avanzada en el momento de la presentación, es necesario informar a los padres de que el tratamiento puede tener escasos efectos sobre la estatura adulta, y es preciso mantener un debate informado sobre los costes y los beneficios antes de recomendar el tratamiento.[65] En los niños varones, existen pocos resultados sobre el beneficio en la estatura a edad adulta. Una dificultad con los datos de los menores de 6 años es que el pron´óstico de la altura a esa edad se asocia con grandes errores, lo que reduce la probabilidad de que cualquier efecto sea real.
La supresión de la pubertad con estos fármacos es reversible con pocos efectos adversos. La retirada de los esteroides sexuales tras el tratamiento inicial puede provocar sangrados uterinos en las niñas. También puede provocar síntomas de la menopausia, como los cambios en el estado de ánimo y sofocos. La densidad mineral ósea y la futura función reproductora no parecen verse afectadas.[64]
Debe suspenderse el tratamiento una vez que se llegue a una edad de pubertad aceptable. La decisión de suspender el tratamiento debe ser individualizada y debe considerarse la edad cronológica, la edad ósea, la velocidad de crecimiento y los deseos del paciente y su familia. La secreción de gonadotropina recomienza entre unos 3 a 4 meses después de terminado el tratamiento, con el desarrollo normal de la pubertad, con la menstruación en un plazo de 6 meses a 2 años y la fertilidad.
Hormona del crecimiento (GH)
El tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) puede conducir a una reducción en la tasa de crecimiento debido a una reducción de las concentraciones de la hormona del crecimiento (GH) y del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF1).
La adición de un tratamiento con hormona del crecimiento (GH) a la terapia con agonistas de la GnRH puede llevar a una mejor velocidad de crecimiento, aunque la información sobre una mejor estatura en la edad adulta no es convincente.
Pubertad precoz gonadotropina-independiente (PPGI)
El tratamiento de la PPGI es más complicado. El tratamiento óptimo de trastornos como la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) con terapia de hidrocortisona (con o sin fludrocortisona), ayudará a prevenir la virilización rápida en pacientes con PPGI debido a HSC. Generalmente, no necesitan ningún otro tratamiento farmacológico a menos que hayan desarrollado una PPC secundaria. Los tumores de ovarios, testículos o glándulas suprarrenales requieren cirugía. Los tumores que producen gonadotropina coriónica humana (GCh) son más difíciles de tratar y los pacientes pueden requerir una combinación de cirugía, quimioterapia y radiación. La identificación de estrógenos o andrógenos exógenos como la causa de la PPGI debe conducir a la rápida suspensión de estos fármacos.
Los niños con síndrome de McCune-Albright (SMA) y testotoxicosis (PPGI limitada masculina hereditaria) requieren farmacoterapia para prevenir la síntesis o la acción de los esteroides gonadales. Las opciones farmacoterapéuticas incluyen ketoconazol, inhibidores de la aromatasa (p. ej., letrozol, anastrozol) y fármacos antiandrógenos (p. ej., espironolactona, bicalutamida).[66][67][68][69][70][71][72]Estas terapias solo deben considerarse en entornos especializados.
El ketoconazol actúa como un inhibidor de la síntesis de esteroides y suprime la producción de esteroides tanto en las gónadas como en las glándulas suprarrenales. Ayuda a disminuir los niveles de testosterona y a lograr un buen crecimiento. El ketoconazol puede causar lesión hepática grave e insuficiencia suprarrenal. Su uso requiere una guía de expertos y está contraindicado en pacientes con hepatopatía. Si se usa, debe monitorizarse la función hepática y suprarrenal antes y durante el tratamiento.
Los inhibidores de la aromatasa (p. ej., anastrozol, letrozol) reducen la velocidad de crecimiento y el avance de la edad ósea. Si se utilizan, pueden ser necesarios fármacos antiandrógenos para reducir los efectos de la testosterona sobre el vello púbico y el desarrollo genital. Estos últimos incluyen la espironolactona y la bicalutamida.[69]
Los pacientes con SMA también tienen hiperfunción de otras glándulas endócrinas, como hipertiroidismo y enfermedad de Cushing, que a su vez requieren de un manejo adecuado. La medroxiprogesterona puede utilizarse para detener el sangrado vaginal en las niñas con SMA, pero no detiene el progreso de la edad ósea o las lesiones óseas.[73] El tamoxifeno, un antiestrógeno, ha sido usado también para reducir el sangrado vaginal.[74] En caso de enfermedad grave, puede ser necesario proceder a quistectomía laparoscópica de los quistes de ovario.
La exposición prolongada a esteroides sexuales en SMA, testotoxicosis, o HSC presenta un efecto directo de maduración sobre el hipotálamo y puede acelerar el inicio de la pubertad mediada centralmente, dando lugar así a una PPC secundaria. Si esto ocurriera, está indicada una terapia suplementaria con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
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