Etiologia
A toxicidade serotoninérgica pode ocorrer em virtude da exposição a qualquer medicamento que aumente a concentração de serotonina intrassináptica no sistema nervoso central (SNC).[1][3] Isso inclui medicamentos cuja meta terapêutica é aumentar os níveis de serotonina no SNC (por exemplo, antidepressivos) e medicamentos que causam esse efeito de forma acidental (por exemplo, analgésicos opioides). Os medicamentos associados à toxicidade serotoninérgica estão relacionados a seguir. Esta lista não é completa, pois novos agentes estão sempre sendo introduzidos no mercado.[4][5][6][7][12][13][14]
Inibidores de recaptação de serotonina
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs), como fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, sertralina, escitalopram ou dapoxetina
Inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (IRSNs), como venlafaxina, desvenlafaxina ou duloxetina
Alguns antidepressivos tricíclicos (por exemplo, clomipramina, imipramina)
Analgésicos opioides (por exemplo, petidina, tramadol, fentanila, dextrometorfano)
Erva-de-São-João
Vortioxetina
Trazodona
Inibidores da monoaminoxidase (IMAOs)
Não seletivos irreversíveis: fenelzina, tranilcipromina
Seletivo reversível: moclobemida
Outros: linezolida, azul de metileno, isoniazida, lamotrigina
Agentes liberadores de serotonina
Fenfluramina
Anfetaminas, metanfetamina, metilfenidato, fentermina
Estimulantes sintéticos - metilenodioximetanfetamina (MDMA, ou ecstasy), cocaína, catinonas
Substâncias que aumentam a síntese de serotonina
L-triptofano
Agonistas de receptores de serotonina
Dietilamida do ácido lisérgico (LSD), feniletilaminas substituídas por 2C (por exemplo, "NBOMe’")
Lítio
Há implicações de vários outros agentes na toxicidade serotoninérgica, inclusive de alguns antipsicóticos (isto é, medicamentos com atividade antagonista 5-HT2A), triptanos (antagonistas 5-HT1), e outros antidepressivos (por exemplo, mirtazapina).[15][16][17][18] No entanto, não há evidências suficientes para rotular esses medicamentos como agentes causadores.
A serotonina intrassináptica pode ser aumentada por vários mecanismos, entre eles, aumento da produção de serotonina, liberação de serotonina, inibição da recaptação de serotonina e redução do metabolismo da serotonina (por exemplo, inibição da monoaminoxidase).[1][2]
A toxicidade serotoninérgica grave é, quase sempre, resultado da exposição a dois agentes serotoninérgicos que atuam por mecanismos diferentes. A combinação clássica é um ISRS associado a um IMAO.[8]
Fisiopatologia
A fisiopatologia da toxicidade serotoninérgica em seres humanos ainda não é bem compreendida, e grande parte da literatura inicial confunde as manifestações clínicas em seres humanos com uma síndrome comportamental distinta definida em animais.[3] No entanto, há poucas dúvidas de que a fisiopatologia se relaciona ao aumento da serotonina intrassináptica no sistema nervoso central (SNC) e aos efeitos das concentrações elevadas de serotonina em subtipos específicos de receptores de serotonina (5-HT) no cérebro.[3] Estudos em animais dão suporte à teoria de que, pelo menos, no caso de toxicidade serotoninérgica que causa risco de vida, incluindo a hipertermia, o subtipo de receptores 5-HT2A é o mais importante. Os antagonistas 5-HT2A parecem prevenir esses efeitos em animais.[19]
A fisiopatologia dos efeitos neuromusculares, incluindo aumento do tônus, clônus e hiper-reflexia, está menos clara e, provavelmente, envolve vários tipos de receptores, entre eles, 5-HT2A e 5-HT1A.[3]
Classificação
Gravidade da toxicidade serotoninérgica[2][4]
O espectro da toxicidade serotoninérgica pode ser dividido em 3 grupos de gravidade baseados na exigência de intervenção médica.
Toxicidade leve
Características serotoninérgicas que podem ou não preocupar o paciente. Essas características incluem hiper-reflexia (quase sempre presente em indivíduos que utilizam inibidores seletivos de recaptação de serotonina [ISRSs]), clônus induzível, tremor, mioclonias e diaforese ou, ocasionalmente, sintomas mais inespecíficos, como cefaleia ou sudorese.
Esses pacientes não preenchem os Critérios de Toxicidade Serotoninérgica de Hunter (Hunter Serotonin Toxicity Criteria [HSTC]).[4]
Toxicidade moderada
Causa sofrimento significativo no paciente e requer tratamento, mas não causa risco de vida.
Caracterizada por ansiedade e agitação. Taquicardia também é comum.
Os pacientes preenchem os HSTC, mas não há hipertermia (temperatura >38.5 °C [>101.3 °F] ou aumentando rapidamente) nem hipertonia.[4]
Toxicidade grave
Considerada uma emergência médica, pois evolui para insuficiência de múltiplos órgãos se não for tratada. Quase sempre associada à exposição a uma combinação de medicamentos serotoninérgicos que atuam por diferentes mecanismos farmacológicos.
Os pacientes preenchem os HSTC e têm hipertermia e hipertonia.[4]
Medicamentos associados à toxicidade serotoninérgica[4][5][6][7]
Inibidores de recaptação de serotonina
ISRSs, como fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, sertralina, escitalopram ou dapoxetina
Inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (IRSNs), como venlafaxina, desvenlafaxina ou duloxetina
Alguns antidepressivos tricíclicos (por exemplo, clomipramina, imipramina)
Analgésicos opioides (por exemplo, petidina, tramadol, fentanila, dextrometorfano)
Erva-de-São-João
Vortioxetina
Trazodona
Inibidores da monoaminoxidase
Não seletivos irreversíveis: fenelzina, tranilcipromina
Seletivo reversível: moclobemida
Outros: linezolida, azul de metileno, isoniazida, lamotrigina
Agentes liberadores de serotonina
Fenfluramina
Anfetaminas, metanfetamina, metilfenidato, fentermina
Estimulantes sintéticos - metilenodioximetanfetamina (MDMA, ou ecstasy), cocaína, catinonas
Substâncias que aumentam a síntese de serotonina
L-triptofano
Agonistas de receptores de serotonina
Dietilamida do ácido lisérgico (LSD), feniletilaminas substituídas por 2C (por exemplo, "NBOMe’")
Lítio
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