Abordagem

Quando houver suspeita de síndrome de Alport, uma avaliação clínica e familiar completa, associada ao exame patológico ou molecular (dependendo da disponibilidade local), costuma ser usada para estabelecer o diagnóstico.[22] O teste genético direto é recomendado se os pacientes apresentarem dois ou mais critérios de diagnóstico para síndrome de Alport.[21][23][24]​​ O exame molecular direcionado (por exemplo, detecção de uma deleção de gene contígua de COL4A5/6) pode ser usado quando os sintomas e sinais sugerem um diagnóstico de síndrome de Alport com leiomiomatose difusa.

Avaliação clínica

O diagnóstico deverá ser considerado em qualquer criança ou adulto (homem ou mulher) que apresentar características compatíveis com o diagnóstico de síndrome de Alport. Elas incluem hematúria, proteinúria, surdez, hipertensão e insuficiência renal. Os sintomas podem ser vagos e estar relacionados somente ao desenvolvimento de insuficiência renal como fadiga, dispneia, edema periférico, restrição de crescimento, hipertensão e sinais e sintomas de acidose. Se a doença renal estiver associada à surdez, haverá alta suspeita do diagnóstico, especialmente em homens. Deve-se sempre procurar uma história familiar dessas características e oferecer o rastreamento de hematúria aos parentes de primeiro grau, especialmente aos pais, pois isso pode identificar doença familiar. Os pacientes devem ser examinados quanto à perda auditiva neurossensorial de alta frequência e lenticone (elevação da cápsula do cristalino e do córtex subjacente)/retinopatia mesmo na ausência dos sintomas.[2][3]​​ A presença de retinopatia central característica, presente em 40% a 70% dos homens, deve ser patognomônica da doença.[4][25]

Os seguintes critérios históricos e sintomáticos sugerem fortes evidências clínicas para o diagnóstico da síndrome de Alport clássica.[24][26]

  • Hematúria com ou sem progressão para doença renal crônica, juntamente com história familiar de hematúria ou insuficiência renal

  • Proteinúria

  • Perda auditiva neurossensorial progressiva

  • Alterações oculares características (lenticone anterior [elevação da cápsula do cristalino e do córtex subjacente]/maculopatia).[2][3]​ As cataratas podem ser um sintoma manifesto.[15]

  • Alterações ultraestruturais típicas na membrana basal glomerular

Grandes estudos de base familiar da síndrome de Alport ligada ao cromossomo X, a forma mais comum, mostram que, nos pacientes do sexo masculino, o quadro clínico (cerca de 80%) mais comum é hematúria microscópica ou macroscópica com ou sem proteinúria.[4]

  • Outras apresentações incluem proteinúria, surdez, doença renal crônica e hipertensão.

  • A hematúria macroscópica ocorre em cerca de 60% dos pacientes.

  • A proteinúria acaba sendo encontrada na maioria dos pacientes (>95%).

  • A perda auditiva está presente em cerca de 80% dos pacientes, e os sinais visuais em cerca de 35%.

  • Anormalidades aórticas também têm sido raramente descritas em homens afetados e podem ser encontradas com ecocardiografia.[27]

Em mulheres com síndrome de Alport ligada ao cromossomo X, mais de 95% terão hematúria microscópica, e 75% desenvolverão proteinúria.[7]

  • Aproximadamente 30% terão algum comprometimento auditivo, e 15% terão sinais visuais.

  • A doença renal crônica se desenvolverá em 12% antes dos 40 anos de idade, o que está correlacionado à presença de proteinúria e surdez. Entre 15% e 30% das mulheres podem desenvolver insuficiência renal aos 60 anos, mas são necessários estudos adicionais para verificar isso devido ao provável viés de apuração em estudos iniciais.[28]

Síndrome nefrótica resistente a esteroides, glomeruloesclerose focal e segmentar, glomerulonefrite familiar por IgA e insuficiência renal em estágio terminal de causa desconhecida também foram associadas a variantes em COL4A3, COL4A4 e COL4A5 e são, portanto, consideradas uma extensão do fenótipo clássico de Alport.[26]

Outros sinais e sintomas raros associados à síndrome de Alport são dificuldade de aprendizagem, disfagia (causada por leiomiomas esofágicos), hábito intestinal alterado (leiomiomatose difusa da parede intestinal) e tosse ou bronquite recorrente (causada por leiomiomas brônquicos).[13][14]

Audiometria e oftalmoscopia são recomendadas em todos os pacientes com suspeita de síndrome de Alport para dar suporte ao diagnóstico e orientar o manejo de complicações específicas, como perda auditiva e acuidade visual.

Consulte Avaliação da perda auditiva.

Teste genético molecular

Se, após uma avaliação clínica e familiar completa, houver uma forte suspeita clínica de síndrome de Alport, o diagnóstico molecular poderá ser inicialmente oferecido pelo sequenciamento direcionado de última geração, que poderá confirmar o modo de hereditariedade (consulte Etiologia).[16][21]​​​[22]​​​​​[29]​​ Ele pode ser usado para prever o fenótipo e ajudar a oferecer o diagnóstico genético pré-implantacional e pré-natal. O aconselhamento genético deve ser procurado antes do exame. Na Europa, o teste genético para confirmar o diagnóstico é indicado em vez da biópsia renal; entretanto, em países com maior custo ou menor disponibilidade, a biópsia renal pode ser preferencial.[26][29]​​ A taxa atual de detecção de mutação em COL4A5 é alta quando estratégias de rastreamento de deleção e sequenciamento direto são usadas em pacientes que satisfazem dois ou mais critérios de diagnóstico (consulte Critérios de diagnóstico).[23][30][31]​​​ Muitos laboratórios de teste genético depositam variantes de COL4A3, COL4A4 e COL4A5 em um banco de dados totalmente curado e padronizado com o objetivo de melhorar a precisão do teste genético e a predição do fenótipo.[32]

cDNA também pode ser testado e obtido em amostras da raiz do cabelo e da biópsia de pele.[33] O teste pode confirmar a ligação com COL4A5 na síndrome de Alport ligada ao cromossomo X ou COL4A3/4 na síndrome de Alport autossômica.

Os testes genéticos também podem ajudar no estabelecimento de um diagnóstico quando os pacientes apresentam achados não clássicos, pois a apresentação pode variar muito dependendo da idade de apresentação, do sexo e do modo de herança.[26]​ O diagnóstico é estabelecido pela identificação de uma variante patogênica ou provavelmente patogênica em COL4A3, COL4A4 ou COL4A5.[16][26]​​ Encontrar uma variante COL4A3-COL4A5 relevante também indica que outros membros da família devem ser investigados.[26]

Investigações renais e monitoramento das complicações

A biópsia renal com microscopia eletrônica e análise imuno-histoquímica para colágeno tipo IV permite definir o diagnóstico de síndrome de Alport a ser confirmado na maioria dos casos. Ocasionalmente, a biópsia renal é contraindicada, o que pode impedir a definição de um diagnóstico patológico. Devem-se procurar as alterações microscópicas eletrônicas características de afinamento, espessamento, divisão e lamelação da membrana basal glomerular nas biópsias renais quando a síndrome de Alport for um possível diagnóstico. A ultrassonografia renal também descarta anormalidades estruturais do trato renal que podem sugerir um diagnóstico alternativo.

Investigações de rotina em busca de doença renal também são realizadas. Elas também podem ser usadas para monitorar o declínio da função renal:

  • Hemograma completo

  • Urinálise

  • Perfil lipídico em jejum

  • Perfil metabólico

  • Paratormônio (PTH) sérico intacto

  • eletrocardiograma (ECG)

  • Ecocardiografia

Biópsia de pele

A biópsia de pele é menos invasiva que a biópsia renal e, quando estiver disponível, a imuno-histoquímica para colágeno tipo IV poderá ser considerada como parte da abordagem de diagnóstico, embora raramente usada. Ela também é mais rápida que o teste molecular. A ausência total da coloração de alfa-5(IV) na membrana basal epidérmica é observada em homens, e a ausência focal (ou distribuição em mosaico) em mulheres é observada em 50% a 60% das famílias.[34] A biópsia de pele não é muito útil nas formas autossômicas da síndrome de Alport.

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