Etiologia
Mutações genéticas identificadas em 17 genes são responsáveis pela SQTL congênita, sendo que aquelas nos 3 genes a seguir constituem 90% a 95% dos casos em que um gene pode ser identificado.[3][5][8][16][19][20]
QTL1 surge de mutações de perda de função no gene KCNQ1, que codifica um canal de potássio responsável pelo componente lento da corrente retificadora tardia (IKs). Uma mutação homozigótica no KCNQ1 resulta na síndrome de Jervell e Lange-Nielsen (SJLN) autossômica recessiva.
QTL2 surge de mutações de perda de função no gene KCNQ2, que codifica um canal de potássio responsável pelo componente rápido da corrente retificadora tardia (IKr).
QTL3 surge de mutações de ganho de função no gene SCN5A, que codifica um canal de sódio.
Embora o número de genes implicados na causa da SQTL tenha aumentado para 17, alguns têm evidências limitadas ou contestadas que lançam dúvidas sobre a sua associação com a doença.[7]
A SQTL adquirida resulta de uma grande variedade de fatores causais:
Alguns dos medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT ou causar depleção de potássio e/ou magnésio são quinidina, procainamida, sotalol, amiodarona, disopiramida, dofetilida, fenotiazinas, antidepressivos tricíclicos e metadona.[21][22] Credible Meds (Arizona CERT): drugs that prolong the QT interval Opens in new window Certos tratamentos contra câncer também são conhecidos por causarem prolongamento do intervalo QT, por exemplo, inibidores de quinase, inibidores de fatores de crescimento, terapias de privação androgênica e terapias de células T receptoras de antígeno quimérico.[23][24]
Desequilíbrio eletrolítico: especialmente hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia.
Bradiarritmias: qualquer bloqueio do nó atrioventricular (AV) ou bradicardia de início súbito pode resultar em prolongamento do QT ou prolongamento do QT dependente de pausa.
Lesões no sistema nervoso central (SNC): como hemorragia intracraniana (sobretudo hemorragia subaracnoide) e acidentes vasculares cerebrais (AVCs) isquêmicos.
Desnutrição: dieta líquida proteica, inanição.
O treinamento físico intenso pode ser uma causa de intervalo QT longo reversível em atletas.[25]
Fisiopatologia
Na síndrome do QT longo (SQTL) congênita, diversas mutações genéticas identificadas causam a alteração de uma corrente específica de canal iônico, levando ao prolongamento fisiopatológico da repolarização, o que equivale a um prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma (ECG).
Em QTL1 e QTL2, mutações reduzem a função de correntes retificadoras tardias de potássio (IKs e IKr, respectivamente), que enviam os íons de potássio para fora das células do miocárdio durante a repolarização, tornando as células mais negativas e retornando-as para o estado inicial de aproximadamente -90 mV.
QTL1 resulta de mutações de perda de função heterozigóticas no gene KCNQ1, que codifica a subunidade alfa do canal de potássio de ativação lenta responsável pelo componente lento da IKs. Essas mutações causam canais IKs disfuncionais, que, por sua vez, causam a dispersão da repolarização da superfície epicárdica para a endocárdica, permitindo o desenvolvimento potencial de taquiarritmias ventriculares. Eletrocardiograficamente, existem intervalos QT prolongados característicos associados a uma onda T de base ampla.[16][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Achados eletrocardiográficos de síndrome do QT longo do tipo 1Do acervo do Dr. James P. Daubert [Citation ends].
QTL2 resulta de mutações no gene KCNH2, que codifica a subunidade alfa (HERG) do canal de potássio responsável pelo componente rápido da IKr. Essas mutações causam canais IKr disfuncionais, que por sua vez causam uma repolarização mais lenta e a dispersão transmural da repolarização. Isso predispõe a taquiarritmias ventriculares, particularmente torsades de pointes. Eletrocardiograficamente, existem ondas T características de baixa amplitude e chanfradas.[16][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Achados eletrocardiográficos de síndrome do QT longo do tipo 2Do acervo do Dr. James P. Daubert [Citation ends].
QTL3 resulta de mutações no gene SCN5A, que codifica canais de sódio rapidamente inativados, resultando em um ganho de função de uma corrente de sódio tardia, permitindo que um fluxo de entrada de íons de sódio persista mais tempo na fase de platô do potencial de ação, prolongando assim a repolarização. Eletrocardiograficamente, existem segmentos ST longos característicos com uma onda T aparecendo tardiamente resultando em um intervalo QT longo.[16][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Achados eletrocardiográficos de síndrome do QT longo do tipo 3Do acervo do Dr. James P. Daubert [Citation ends].
Uma forma hereditária de bloqueio atrioventricular (AV) completo resultante de degeneração do feixe de His e seus ramos foi associada ao gene SCN5A (mutações responsáveis pelo QTL3), que codifica canais de sódio rapidamente inativados, resultando em ganho de função de uma corrente de sódio tardia, permitindo que um fluxo de entrada de íons de sódio persista mais tempo na fase de platô do potencial de ação, prolongando assim a repolarização.
As muitas causas de SQTL adquirida resultam no prolongamento do intervalo QT por meio de uma variedade de mecanismos fisiopatológicos.[26]
A hipocalemia causa hiperpolarização das membranas celulares do miocárdio com consequente prolongamento da repolarização, que equivale ao prolongamento do intervalo QT no ECG.
A hipomagnesemia, que frequentemente coexiste com a hipocalemia, causa pós-despolarizações precoces, que, por sua vez, causam a repolarização prolongada das células do miocárdio e o subsequente prolongamento do intervalo QT no ECG.
A hipocalcemia prolonga a fase de platô do potencial de ação, prolongando, assim, a repolarização das células do miocárdio, que equivale ao prolongamento do intervalo QT no ECG.
A probabilidade de desenvolvimento de SQTL adquirida é influenciada pelas variantes genéticas que afetam a reserva de repolarização de um paciente, como a D85N no KCNE1.[5]
Classificação
Congênita
A doença é hereditária como um distúrbio monogênico essencialmente com herança autossômica dominante e penetrância variável. Múltiplas mutações genéticas foram identificadas como a causa da SQTL.[3][4][5][6]
QTL1 se deve a mutações no gene KCNQ1.
QTL2 se deve a mutações no gene KCNH2.
QTL3 se deve a mutações no gene SCN5A.
A QTL4 até a QTL17 foram descritas, mas são responsáveis por <10% dos casos; os genes afetados incluem CALM1/2/3, TRDN, KCNE1/2, KCNJ2 e CACNA1C.
Embora 17 genes tenham sido implicados na causa da SQTL, alguns têm evidências limitadas ou contestadas que lançam dúvidas sobre a sua associação com a doença.[7]
Herdada de forma autossômica dominante ou um caráter recessivo, a SQTL pode ser classificada fenotipicamente em várias síndromes congênitas.
A síndrome de Romano-Ward é hereditária como um caráter autossômico dominante. Ela pode resultar de uma mutação em qualquer um dos genes identificados e não está associada a surdez.[8]
A síndrome de Jervell e Lange-Nielsen é herdada como um caráter autossômico recessivo e resulta de uma mutação homozigótica no KCNQ1. É caracterizada clinicamente por uma forma muito grave de SQTL e surdez neurossensorial,[9] e as pessoas afetadas podem apresentar seu primeiro evento cardíaco durante a primeira infância. Isso é muito mais raro que o padrão de Romano-Ward (autossômico dominante).
A síndrome de Andersen-Tawil, também conhecida como paralisia periódica hipocalêmica ou QTL7, é uma condição autossômica dominante rara resultante de uma mutação no gene KCNJ2.[5] Esses pacientes têm paralisia periódica e taquiarritmias ventriculares, além de uma variedade de características dismórficas.[10]
A síndrome de Timothy (QTL8), uma síndrome autossômica dominante rara associada a sindactilia, malformações cardíacas, autismo e características dismórficas.[2]
Adquirida
Muitos fatores estão associados ao desenvolvimento de um intervalo QT prolongado:
Medicamentos
Desequilíbrio eletrolítico
Bradiarritmias
Lesões no sistema nervoso central (SNC)
Desnutrição
Variantes genéticas patológicas em KCNE1 e KCNE2.[5]
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