Etiologia
A icterícia fisiológica pode resultar de:
Aumento da carga de bilirrubina devido ao aumento do volume de eritrócitos, à diminuição da meia-vida eritrocitária ou ao aumento da circulação entero-hepática
Diminuição da captação pelo fígado por causa da diminuição de ligandinas ou ligação de ligandinas a outros ânions
Diminuição da conjugação no fígado decorrente da atividade reduzida da uridina difosfato glucuronosiltransferase (UDPGT). Observou-se que os polimorfismos do gene UGT1A1 do promotor Gly71Arg e TATA, que diminuem a atividade enzimática da UDPGT, são fatores de risco significativos associados à hiperbilirrubinemia neonatal[11]
Redução da excreção na bile.
A icterícia patológica com hiperbilirrubinemia não conjugada pode resultar de:
Anemias hemolíticas: resultam em aumento da destruição dos eritrócitos, com decorrente aumento de heme, que é convertido em bilirrubina não conjugada em excesso; o fígado imaturo não é capaz de lidar com o excesso de carga. Elas podem ser decorrentes da incompatibilidade de grupos sanguíneos (fator Rhesus, sistema ABO), defeitos da enzima eritrocitária (deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase; deficiência de piruvato quinase), defeitos da membrana eritrocitária (por exemplo, esferocitose hereditária, picnocitose infantil), talassemia, anemia induzida por medicamento (por vitamina K, sulfonamidas, nitrofurantoína, antimaláricos, penicilina) ou sepse
Extravasamento de sangue: o sequestro de sangue nas cavidades aumenta a carga de bilirrubina. Os exemplos incluem céfalo-hematoma; hemorragia intracraniana, pulmonar ou gastrointestinal; hemangiomas grandes; equimoses em excesso; ou petéquias
Policitemia: um número maior de eritrócitos causa o aumento da produção de bilirrubina
Aumento da circulação entero-hepática: o trânsito gastrointestinal retardado aumenta os níveis de bilirrubina. Os exemplos incluem atresia/estenose intestinal, estenose pilórica, doença de Hirschsprung, íleo meconial/síndrome de aspiração de mecônio
Conjugação defeituosa: as deficiências congênitas da enzima UDPGT incluem a síndrome de Crigler-Najjar; a inibição da enzima UDPGT pode resultar de medicamentos (por exemplo, novobiocina) ou da síndrome de Lucey-Driscoll
Condições metabólicas (galactosemia, hipotireoidismo, tirosinemia, hipermetioninemia, diabetes materno)
Aleitamento materno: a "hiperbilirrubinemia com ingestão abaixo do ideal" associada a ingestão inadequada de leite materno normalmente alcança o pico entre o 3o e o 5o dia após o nascimento e, muitas vezes, está associada a perda de peso excessiva. A redução na frequência de defecação causa aumento da circulação entero-hepática da bilirrubina. A "icterícia do leite materno" ou a "síndrome ictérica do leite materno", por outro lado, persiste por até 3 meses apesar de uma ingestão adequada de leite materno e de um ganho de peso ideal.[9]
Diminuição da ligação da bilirrubina à albumina: maior disponibilidade de bilirrubina livre (não conjugada) para atravessar a barreira hematoencefálica. Isso pode ser causado por medicamentos (sulfonamidas, penicilina, gentamicina), acidose, asfixia, hipotermia, aumento da osmolalidade ou hipoglicemia.
A icterícia patológica com hiperbilirrubinemia conjugada (bilirrubina direta >34.2 micromoles/L (2.0 mg/dL)) pode resultar de:
Doença hepatocelular:
Defeitos metabólicos ou genéticos. Os exemplos incluem deficiência de alfa 1-antitripsina, fibrose cística, síndrome de Zellweger, síndrome de Dubin-Johnson (ausência de proteína 2 associada à resistência a múltiplos medicamentos da membrana canalicular dos hepatócitos), síndrome de Rotor (os polipeptídeos transportadores de ânion orgânico [OATP]1B1 e OATP1B3 estão ausentes na membrana sinusoidal dos hepatócitos) e galactosemia
Infecções. Os exemplos incluem rubéola, citomegalovírus, herpes, sífilis, hepatite A e B, toxoplasmose e infecção do trato urinário por Escherichia coli
nutrição parenteral total[12]
Hemocromatose neonatal
Hepatite neonatal idiopática
Choque.
Doença biliar intra-hepática devido à síndrome de Alagille (displasia artério-hepática) ou síndrome da bile espessa
Doença biliar extra-hepática devido à atresia das vias biliares, cisto de colédoco, estenose do ducto biliar, colelitíase.
Fisiopatologia
A bilirrubina é o produto final do catabolismo de heme, que é derivado principalmente da hemoglobina. A quebra da hemoglobina dos eritrócitos resulta na produção de heme (75% da origem de bilirrubina). O heme também pode ser derivado (25% da origem de bilirrubina) da quebra de outras proteínas como mioglobina, citocromos e óxido nítrico sintases. No sistema reticuloendotelial, o heme é catabolizado novamente pela heme oxigenase (etapa limitante da produção de bilirrubina) em biliverdina. Ela é sintetizada pela biliverdina redutase para formar a bilirrubina. Em seguida, a bilirrubina é ligada à albumina sérica no plasma e transportada para o fígado. A bilirrubina se dissocia da albumina e, com a ajuda de proteínas transportadoras como as ligandinas, é levada até os hepatócitos. A bilirrubina é então conjugada pela enzima uridina difosfato glucuronosiltransferase nos hepatócitos. O glicuronídeo de bilirrubina chega aos intestinos pela vesícula biliar e pelo ducto colédoco. Nos intestinos do neonato, a maior parte de glicuronídeo de bilirrubina é desconjugada pela beta-glucuronidase. Parte dessa bilirrubina não conjugada é reabsorvida e entra na circulação entero-hepática. O restante da bilirrubina conjugada chega ao cólon, onde é rompido pelas bactérias e se transforma em urobilinogênio, que é excretado. Quando esse processo normal de formação e excreção de bilirrubina é afetado, ocorre hiperbilirrubinemia.[13]
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Via metabólica da bilirrubina com patologias relacionadas à hiperbilirrubinemia não conjugada. 1. Incompatibilidade de ABO, incompatibilidade de Rhesus, menor tempo de vida eritrocitário em neonatos, hematomas durante o parto; 2. indução por mediadores inflamatórios associados a comorbidades da prematuridade (por exemplo, síndrome do desconforto respiratório, infecção); 3. dissociação aumentada por acidose, cetose, insuficiência renal; 4. barreira hematoencefálica permeável em neonatos nascidos a termo e bebês prematuros; 5. mutação no gene UGT1A1 resulta na síndrome de Gilbert ou síndrome de Crigler-Najjar I e II; 6. carga de bilirrubina não conjugada aumentada pela diminuição da motilidade intestinalCriado pelo BMJ Knowledge Centre [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Detalhe do lóbulo hepático e suas funções, destacando patologias que causam hiperbilirrubinemia conjugada. As patologias incluem: 1. trombose da veia porta; 2. cisto de colédoco; 3. infecção (sepse, infecção do trato urinário por E coli, hepatite A ou B, toxoplasmose, citomegalovírus, sífilis, herpes), metabólica (síndrome de Rotor, galactosemia, tirosinemia, deficiência de alfa 1-antitripsina, hipotireoidismo, fibrose cística, síndrome de Zellweger), medicamentos, hepatite neonatal idiopática, nutrição parenteral total, hemocromatose neonatal, choque/hipoxia/isquemia; 4. escassez de ductos biliares, atresia das vias biliares, síndrome de Alagille, colestase neonatal idiopática, colestase intra-hepática progressiva familiar, síndrome da bile espessada; 5. mutações no gene MRP2 (também conhecido como ABCC2) na membrana canalicular dos hepatócitos resultam em síndrome de Dubin-Johnson, ausência de OATP1B1 e OATP1B3 na membrana sinusoidal dos hepatócitos resultam em síndrome de RotorCriado pelo BMJ Knowledge Centre [Citation ends].
Classificação
Icterícia fisiológica
A icterícia fisiológica geralmente é observada no 2º dia pós-parto, com picos nos dias 3 a 5. Depois, ela diminui. Os níveis de bilirrubina sérica até 205.2 micromoles/L (12 mg/dL) são considerados fisiológicos nos neonatos nascidos a termo.
Icterícia patológica
Toda icterícia nas primeiras 24 horas de vida é considerada patológica. Os níveis de bilirrubina que ultrapassam o percentil 95, conforme definido por um nomograma, são patológicos.[1]
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