Abordagem

Os objetivos do tratamento são a resolução dos sinais e sintomas da infecção e a esterilização do líquido cefalorraquidiano (LCR). Nem toda meningite fúngica tem cura; a meningite coccidioidal exige terapia por toda a vida.[69] Terapia agressiva com agentes antifúngicos constitui a base do tratamento.

Pacientes que já estejam diagnosticados com HIV e em terapia antirretroviral (TAR) devem continuar o tratamento, mas devem estar ao corrente do possível risco de síndrome inflamatória de reconstituição imune.

Meningite criptocócica

A terapia inicial combinada de indução com uma formulação de anfotericina B e flucitosina é recomendada na infecção associada e não associada ao HIV.[67] O esquema preferencial para pacientes com HIV é de 2 semanas de anfotericina B lipossomal intravenosa associada a flucitosina oral.[67] A anfotericina B desoxicolato pode ser usada como uma formulação alternativa se o risco de disfunção renal for baixo ou se o custo for proibitivo.

Para pacientes com HIV, especialmente em ambientes com recursos limitados, a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda um esquema de indução que consiste em uma única dose alta de anfotericina B lipossomal combinada com 14 dias de flucitosina e fluconazol.[66] Quando a anfotericina B lipossomal não estiver disponível, a OMS recomenda 1 semana de anfotericina B desoxicolato e flucitosina, seguida por 1 semana de fluconazol.[66]

Esquemas de indução alternativos

As recomendações das diretrizes incluem 2 semanas de fluconazol intravenoso ou oral associado a flucitosina oral, 2 semanas de anfotericina B desoxicolato intravenoso associado a fluconazol oral ou 2 semanas de anfotericina B lipossomal associada a fluconazol oral.[66][67]​ Outras opções incluídas nas diretrizes dos EUA são o complexo lipídico de anfotericina B associado a flucitosina; anfotericina B desoxicolato associado a flucitosina seguido de fluconazol; anfotericina B desoxicolato associado a flucitosina.[67]

As formulações lipídicas de anfotericina B podem ser preferenciais para pacientes com ou em risco de disfunção renal clinicamente significativa.[67][92] A combinação de anfotericina B com flucitosina, comparada com anfotericina B isolada, foi associada com melhora na sobrevida na meningite criptocócica; no entanto, a combinação de anfotericina B e fluconazol não conferiu benefício na sobrevida.[93] As diretrizes da OMS observam que os esquemas contendo flucitosina são superiores e devem ser usados sempre que possível.[66]

Terapia de consolidação e manutenção

O fluconazol é recomendado.[66][67] A terapia oral menos tóxica facilita o tratamento contínuo e a prevenção de recidiva, minimizando a toxicidade dose-dependente da anfotericina B.

A fase de consolidação ideal do tratamento consiste em um ciclo de 8 semanas com fluconazol oral.[66][67] Após 8 semanas, o paciente deve passar a fluconazol em doses baixas como terapia de manutenção de longa duração.[66][67]

Em pacientes com meningite criptocócica associada ao HIV, a terapia de manutenção começa após a fase de consolidação de 8 semanas e deve ser continuada por pelo menos 1 ano. O tratamento pode ser interrompido em pacientes assintomáticos quando a contagem de CD4 do paciente for de 100 células/microlitro ou mais e o RNA viral for indetectável na TAR.[67] Fluconazol é superior à terapia com itraconazol para manutenção.[94][95]​ Não está claro por quanto tempo pacientes com meningite criptocócica não associada ao HIV devem receber terapia de manutenção. Na ausência de dados, a maioria dos pacientes, dependendo da resposta ao tratamento antifúngico e da reversibilidade da imunossupressão, é mantida com fluconazol por 6 a 12 meses. Há relatos de Cryptococcus neoformans resistente ao fluconazol em algumas áreas geográficas.[96][97]

Síndrome inflamatória da reconstituição imune

O tratamento da meningite criptocócica em pacientes infectados com HIV é complicado pelo desenvolvimento da síndrome inflamatória da reconstituição imune (SIRI) em aproximadamente 1 em 8 pacientes.[19] Para pacientes com infecção por HIV, o início imediato da TAR não é recomendado, pois há um aumento do risco de mortalidade, que se acredita ser causado por SIRI.[98][99]

As diretrizes da OMS e dos EUA recomendam que a TAR seja iniciada 4-6 semanas após o início do tratamento antifúngico.[66][67]

Manejo da pressão elevada do LCR

Importante porque complica a evolução clínica de mais de 80% dos pacientes com meningite criptocócica associada ao HIV.[66] Pressão intracraniana elevada, se não for agressivamente tratada, resulta em um prognóstico desfavorável.[100]

As diretrizes defendem a drenagem terapêutica do LCR se a pressão de abertura do LCR estiver acima de 25 cm H₂O.[66]​ O objetivo é reduzir a pressão de fechamento do LCR para menos de 20 cm H₂O ou para 50% da pressão de abertura, por meio de punções lombares diárias seriadas com retirada de grandes volumes de LCR (até 30 mL/dia). Se, ao longo de vários dias, as punções lombares seriadas não conseguirem controlar a pressão intracraniana elevada, deve-se considerar um dreno lombar temporário ou uma derivação ventriculoperitoneal.[101] Abordagens clínicas incluindo o uso de corticosteroides, acetazolamida ou manitol não são recomendadas.

Meningite histoplasmática

Pode ocorrer como uma entidade isolada ou como parte de histoplasmose disseminada progressiva (HDP). Uma abordagem agressiva para tratamento é justificada em decorrência da resposta desfavorável à terapia em comparação a outros tipos de histoplasmose.

Anfotericina B lipossomal é administrada por 4 a 6 semanas, seguida por itraconazol por pelo menos 1 ano até a resolução das anormalidades do LCR. O voriconazol pode ser administrado a pessoas intolerantes ao itraconazol e que estejam apenas moderadamente enfermos. O fluconazol pode ser administrado se houver intolerância ao itraconazol e ao voriconazol.[67]

A anfotericina B lipossomal pareceu ser mais efetiva que a anfotericina B desoxicolato em pacientes infectados por HIV com histoplasmose disseminada progressiva e atinge concentrações maiores no tecido cerebral que o complexo lipídico de anfotericina B.[102][103] A terapia combinada antifúngica não é recomendada. No momento, há evidências insuficientes para defender a terapia antifúngica azólica isoladamente para histoplasmose do sistema nervoso central (SNC).

O itraconazol pode ser descontinuado com segurança em pessoas com HIV após pelo menos 1 ano se todas as seguintes condições se aplicarem:[67]

  • A carga viral do HIV é indetectável em TAR estável

  • A contagem de CD4 é de 150 células/microlitro ou superior por pelo menos 6 meses em resposta à TAR

  • As hemoculturas para fungos são negativas e

  • Antígeno de Histoplasma no soro ou na urina abaixo do nível de quantificação.

Concentrações aleatórias de itraconazol e concentrações de vale de voriconazol devem ser medidas durante o tratamento para reduzir a gravidade e a frequência dos efeitos adversos.[67] ​Os níveis do itraconazol geralmente são monitorados para garantir também a absorção adequada do medicamento e avaliar a adesão. Níveis baixos podem suscitar aumento da dose, substituição por uma formulação líquida ou substituição por um antifúngico azólico alternativo.[27]

Meningite coccidioidal

A terapia de primeira linha geralmente é o fluconazol.[67][104]​​ O itraconazol é uma alternativa aceitável.[67] Os agentes orais alternativos para pacientes intolerantes ou que não respondem ao fluconazol ou itraconazol são posaconazol, voriconazol e isavuconazol.[67][105][106][107]​​ A anfotericina B intravenosa por si só é ineficaz como tratamento para meningite coccidioidal. No entanto, ela pode ser usada como adjuvante à terapia oral com antifúngico azólico em pacientes em estado crítico ou com evidências de disseminação extrameníngea generalizada. É necessária uma consulta com um especialista antes da administração de anfotericina B intravenosa.[67][108]

Pacientes que não respondem à terapia com azol podem ser tratados com terapia com anfotericina B intratecal, que deve ser usada em consulta com um especialista e administrada por um clínico experiente nessa técnica de administração de medicamentos.[67] Hidrocefalia geralmente requer a colocação de derivação ventricular.

A cura da meningite por coccidioidomicose atualmente não é possível, necessitando de terapia ao longo da vida.[67]

Meningite por cândida

Devido à alta morbidade e mortalidade associadas à meningite por cândida, terapia agressiva é necessária. A Infectious Diseases Society of America recomenda terapia inicial com anfotericina B desoxicolato associada à flucitosina.[70] Anfotericina B lipossomal pode ser usada em caso de insuficiência renal. A flucitosina tem excelente penetração da barreira hematoencefálica e atinge bons níveis do LCR.

Após o tratamento inicial (2 a 6 semanas) com anfotericina B e flucitosina, a continuação da terapia e/ou a terapia de manutenção com fluconazol pode ser considerada (especialmente em pacientes com imunossupressão contínua ou em pacientes que responderam à anfotericina B e flucitosina, mas desenvolveram toxicidade grave relacionada ao medicamento).[70] O voriconazol é uma alternativa para isolados resistentes ao fluconazol.

Por conta do alto risco de recidiva, a terapia deve ser continuada por, no mínimo, 4 semanas após a resolução dos sinais e sintomas. Análise do LCR e achados radiológicos também devem se normalizar antes da interrupção. Dispositivos protéticos devem ser removidos, se possível, em pacientes neurocirúrgicos com meningite por cândida. Cateteres intravasculares infectados devem ser removidos, se possível, em pacientes com candidemia.

Meningite Exserohilum rostratum

Antes do surto de 2012, decorrente de metilprednisolona contaminada nos EUA, infecções humanas com E rostratum eram extremamente raras. Pouco se sabe sobre seu manejo, especialmente quando o sistema nervoso central (SNC) está comprometido. O tratamento deve ser realizado em consulta com um especialista em doenças infecciosas.[109]

Para pacientes com meningite por E rostratum, atualmente se recomenda um mínimo de 3 meses de terapia antifúngica, com até 1 ano de tratamento recomendado para pacientes com comprometimento grave do SNC (por exemplo, aracnoidite).[109]

Apesar do ciclo ideal de terapia, recidivas da meningite por E rostratum foram relatadas após a resolução dos sintomas e a normalização da contagem de leucócitos no LCR.[110] A terapia antifúngica prolongada ou vitalícia pode ser necessária para a meningite fúngica recidivada, dependendo da natureza da infecção, da frequência da meningite recidivada após a interrupção da terapia antifúngica, da gravidade do envolvimento do SNC e do estado imunológico subjacente do indivíduo.

Meningite por Aspergillus

O voriconazol é considerado a escolha de tratamento primária; formulações lipídicas de anfotericina B são reservadas para aqueles intolerantes ou refratários ao voriconazol.[111] O tratamento de longa duração é geralmente necessário dependendo da resposta clínica e do estado imunológico. O desbridamento cirúrgico agressivo da infeção fúngica paranasal é a chave para o desfecho bem-sucedido da terapia medicamentosa.

Meningite por mucormicose

A anfotericina B lipossomal é o agente de primeira linha na mucormicose do SNC.[46] Isavuconazol e posaconazol podem ser considerados como agentes de segunda linha.[46][112][113] O desbridamento cirúrgico agressivo da infeção fúngica paranasal é a chave para o desfecho bem-sucedido da terapia medicamentosa.[46]

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