Esclerose lateral amiotrófica

A ELA é, em grande parte, uma doença esporádica sem uma causa clara. No entanto, há uma causa genética autossômica dominante em 10% dos indivíduos com ELA. Em 90% dos pacientes sem uma causa monogênica, um único fator não pode ser identificado. Foi apresentada uma hipótese gene-tempo-ambiente, que sugere que a suscetibilidade genética, o dano celular relacionado à idade e a carga da exposição ambiental podem se combinar para desencadear a ELA.[1]

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é um distúrbio neurodegenerativo, caracterizado pela perda progressiva de neurônios motores corticais (frontotemporais), bulbares (ponte, medula) e da região ventral da medula. Após a morte da célula motora, ocorre a degeneração axonal retrógrada, com subsequentes denervação e reinervação dos músculos correspondentes.

Embora o mecanismo da doença seja desconhecido, diversas teorias sobre a fisiopatologia foram propostas.

Toxicidade pelo glutamato. Níveis extracelulares excessivos de glutamato (neurotransmissor excitatório) resultam em um aumento da entrada de cálcio nas células neuronais, causando disfunção celular (disfunção mitocondrial e estresse oxidativo) e, por fim, a morte da célula. Isso pode ocorrer devido a atividade defeituosa das proteínas de transporte de glutamato na glia, com defeitos pós-translacionais no ácido ribonucleico mensageiro (RNAm) dessas proteínas sendo relatados. O medicamento antiglutaminérgico riluzol melhora a sobrevida nos pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA), apoiando haver um papel da neurotoxicidade pelo glutamato.[15][16]
Dobra incorreta da proteína. A agregação de proteínas de tipo selvagem e mutantes é uma característica patológica universal tanto na ELA esporádica quanto na familiar.[17] As proteínas agregadas podem resultar em patologia tanto por ganho de função devida a toxicidade direta ou em patologia por perda de função por meio de agregados que sequestram as proteínas normais e impedem a função normal. Por exemplo, a agregação das proteínas de ligação a DNA e RNA TDP-43 e FUS a inclusões compromete sua função normal, causando alterações na transcrição e no processamento do RNA.[17]
Estresse oxidativo. Radicais de superóxido, oxigênio e peróxido de hidrogênio podem induzir danos neuronais e, por fim, a morte celular por meio da ativação da via apoptótica ou por danificação das mitocôndrias neuronais. As mitocôndrias danificadas também agravam o estresse oxidativo.[18]
Inflamação. Há componentes inflamatórios no mecanismo fisiopatológico da ELA. No entanto, a história em torno da inflamação é complicada, pois alguns componentes da inflamação são tóxicos na ELA, e outros componentes são protetores.[17]
Disfunção mitocondrial. O comprometimento mitocondrial pode causar degeneração neuronal e, por fim, morte por meio de vários mecanismos, incluindo estresse oxidativo, excitotoxicidade mediada por cálcio e ativação da morte celular programada/apoptose. As anormalidades mitocondriais são bem documentadas em pacientes tanto com ELA esporádica quanto familiar.[19]
Interrupção do transporte axonal. Pode resultar do acúmulo de inclusões nos neurofilamentos com a desaceleração subsequente do transporte pelos neurofilamentos e do complexo dineína-dinactina deficiente, com disfunção do transporte axonal retrógrado. A deficiência do transporte axonal parece ter relação com o início e com a progressão da doença.[20]
DNA e metabolismo do RNA. Uma das principais características patológicas da maioria dos casos de ELA é a presença de agregados de TDP-43 (proteína de ligação TAR-DNA 43). A TDP-43 é conhecida por ter várias funções na transcrição, no splicing pré-RNAm (ácido ribonucleico mensageiro) e no controle da translação. O achado de que outros genes da ELA também estão envolvidos na regulação do RNA (por exemplo, C9orf72 e FUS) enfatiza a importância da biologia do RNA para entender a fisiopatologia da ELA.[21] Em células normais, a TDP-43 se move para frente e para trás entre o núcleo e o citoplasma. A perda da TDP-43 nuclear induz o acúmulo de quebras de DNA de fita dupla, o que pode comprometer a estabilidade do genoma. Além disso, agregados de TDP-43, FUS mutante e expansões repetidas no gene C9orf72 afetam o transporte de carga entre o núcleo e o citoplasma, o que pode afetar de maneira negativa a função celular.[17]

A doença do neurônio motor (DNM) pode ser primária (neurodegenerativa) ou secundária (relacionada a uma causa não neurodegenerativa). As doenças do neurônio motor primárias podem ser classificadas por fenótipo, sítio de início e genética. Os pacientes devem ser avaliados para se determinar se apresentam:

Apenas sinais de neurônio motor superior (NMS), apenas sinais de neurônio motor inferior (NMI), ou ambos
Apenas sinais motores, ou também sinais não motores, como alterações comportamentais ou cognitivas
Início bulbar, início nos membros ou início respiratório (definido pela localização do primeiro sintoma)
DNM hereditária ou DNM esporádica

Doenças do neurônio motor primárias

Esclerose lateral amiotrófica (ELA)[1]

A forma mais comum da doença do neurônio motor (DNM); o nome normalmente é usado como sinônimo do termo DNM.
Representa uma combinação de achados do NMS e NMI. Os achados típicos do NMS incluem perda de movimentos coordenados, espasticidade, espasmos musculares e hiper-reflexia. Os sintomas e sinais do neurônio motor inferior (NMI) são fraqueza com atrofia e fasciculações.
A ELA tem uma evolução progressiva e persistente com uma sobrevida mediana de 3-5 anos.

Esclerose lateral primária (ELP)[1][2][3]

Um distúrbio isolado do NMS, caracterizado por fraqueza progressiva com espasticidade generalizada que afeta a fala, os membros superiores e os membros inferiores.
Os pacientes podem acabar desenvolvendo características do NMI avaliadas clínica ou neurofisiologicamente, de modo que a doença evolui para "ELA com predominância de sintomas do NMS", mas isso é raro após 4 anos a partir do diagnóstico.
Geralmente, a sobrevida é de mais de 10 anos, se não houver conversão para ELA.

Atrofia muscular progressiva[2]

Um distúrbio isolado do NMI, caracterizado por fraqueza progressiva, atrofia e fasciculações.
Alguns pacientes desenvolvem sintomas e sinais do NMS posteriormente durante a evolução da doença, que se transforma em "ELA com predominância de sintomas do NMI".

Paralisia bulbar progressiva

DNM que permanece isolada ao segmento bulbar.
A maioria dos pacientes com apenas envolvimento bulbar inicialmente evoluirá para o comprometimento de membros, convertendo-se em "ELA de início bulbar".
Uma minoria dos pacientes permanecerá como tendo paralisia bulbar progressiva.

Esclerose lateral amiotrófica com demência frontotemporal

Manifesta-se como uma combinação de sintomas e sinais sugestivos de ELA e demência frontotemporal.
Os deficits cognitivos podem afetar linguagem, função executiva, personalidade e comportamento. Essas características podem preceder ou seguir os sintomas de ELA.

Fisiopatologia

Classificação

Doenças do neurônio motor primárias