Abordagem

Os métodos usados para tratar o carcinoma de células escamosas (CCE) variam a depender do tipo, do tamanho e do sítio do tumor, da história, comorbidades e estado imunológico do paciente, e do médico responsável. O tratamento pode ser cirúrgico, localmente destrutivo (crioterapia, eletrocoagulação, terapia fotodinâmica) ou farmacológico.[74][90]​ O tratamento sistêmico, usando quimioterapia (oral, intravenosa e intra-arterial), causa respostas objetivas em CCEs cutâneos localmente avançados que não são passíveis de cura local.[91]

Os filtro solares com proteção contra raios ultravioleta (UV)-A e UV-B ou bloqueadores solares devem ser recomendados para prevenção secundária. De modo similar, os conselhos de usar proteção física contra o sol com roupas e chapéus e de evitar o sol devem ser enfatizados.[42][67]

Manejo pré-tratamento

Em casos de incerteza diagnóstica, deve-se obter, antes do planejamento de qualquer tratamento, uma histopatologia por meio de uma biópsia que seja uma amostra representativa da lesão apresentada.[90]

As diretrizes do Reino Unido recomendam que, antes de realizar uma biópsia diagnóstica ou aplicar algum tipo de manejo (por exemplo, crioterapia), sejam implementadas as seguintes etapas:[90]

  • Registre a dimensão máxima da lesão (diâmetro em mm) e o estado imunológico do paciente.

  • Tire uma fotografia de boa qualidade da lesão para o prontuário do paciente.

  • Em caso de doença presente em vários lugares, as lesões tratadas devem ser marcadas nas fotografias para evitar uma cirurgia no local errado.

Todas as opções de tratamento devem ser discutidas com os pacientes e cuidadores antes de tomar uma decisão sobre o manejo.[90]

carcinoma de células escamosas (CCE) in situ (doença de Bowen)

O CCE limitado à epiderme pode ser tratado com opções não cirúrgicas, como quimioterapia tópica, tratamento destrutivo e terapia fotodinâmica.[74]

As evidências de revisões sistemáticas que comparam tipos de tratamento não excisional para o CCE variam. Uma revisão concluiu que nenhum tipo de tratamento é superior a outro, uma segunda revisão subsequente não conseguiu chegar a conclusões firmes devido à evidência de baixa qualidade, e uma terceira revisão sistemática relatou que a eletrocoagulação e a crioterapia, em combinação com a curetagem, são mais efetivas que a terapia fotodinâmica, a fluoruracila ou o imiquimode no tratamento do CCE.[92][93][94]

Os pacientes devem ser acompanhados de perto, e os tumores que reaparecerem ou não responderem devem ser removidos.

Todos os receptores de transplante de órgãos sólidos que apresentam ceratose actínica devem ser tratados de forma proativa, incluindo terapia de campo com fluoruracila para aqueles com numerosas lesões, e um baixo limiar para biópsia, a fim de descartar CCE invasivo.[89]

Quimioterapia tópica

A quimioterapia tópica com esquemas baseados em fluoruracila (por exemplo, fluoruracila com ou sem calcipotriol) é preferencial.[74] A fluoruracila tem como alvo células anormais, fornecendo altas concentrações locais deste agente quimioterápico sem efeitos sistêmicos adversos, e demonstrou ter uma taxa de eliminação significativa para o CCE.[95][96]​​​​ A vantagem dessa abordagem é que diversas lesões em uma área afetada são tratadas. Além disso, o tratamento pode ser realizado em casa. As lesões com resposta clínica ficarão erosivas depois de alguns dias a semanas dependendo da concentração do medicamento e da frequência de aplicação. Depois do estádio de crostas, as erosões são novamente epitelizadas, deixando a pele citologicamente normal.

Terapia destrutiva

A terapia destrutiva pode incluir vermilionectomia ablativa a laser, suavização ablativa da pele, peelings químicos, crioterapia, curetagem e eletrocoagulação.[74]

A destruição local com nitrogênio líquido (crioterapia) geralmente é aplicada.[97][98]​ Isso normalmente resulta no protelamento da formação de uma vesícula ou bolha. Nos pacientes com pele mais escura, a crioterapia pode causar hipopigmentação no longo prazo.

A eletrocoagulação e a curetagem são outros métodos comuns, mas, assim como outros métodos destrutivos, apresentam o risco de despigmentação e formação de cicatriz.[99] O dermatologista faz a curetagem do tumor clinicamente aparente com um instrumento redondo e pontiagudo e coagula o leito da ferida com corrente elétrica até secá-lo. A escara é curetada mais duas vezes com a subsequente eletrodissecação.

A laserterapia demonstrou ser uma alternativa aceitável à cirurgia para lesões de baixo risco no tronco e nos membros de pacientes com CCE.[100]

A terapia fotodinâmica é amplamente usada e é comparável a outros métodos. Por meio dela, um fotossensibilizador tópico, como o ácido 5-aminolevulínico ou o ácido metilaminolevulínico, induz o acúmulo de protoporfirina que resulta em morte celular com a exposição à luz visível.[101]​ Os estudos têm demonstrado que a eficácia da terapia fotodinâmica é semelhante à, ou maior, que as outras terapias tradicionais, como a crioterapia e a eletrocoagulação e curetagem, com desfechos cosméticos superiores.[101][102] A terapia fotodinâmica é uma opção para pacientes com tumores em locais onde a cicatrização de feridas é lenta/ruim, no caso de tumores múltiplos e/ou grandes, e onde a cirurgia seria difícil ou invasiva.[103]​​​

O tratamento pode resultar em peeling ou na formação de crostas ou bolhas, e pode ocorrer hiperpigmentação na pele com pigmento escuro.

Radioterapia

A radioterapia é uma opção para o tratamento da doença de Bowen, especialmente nos casos que são considerados irressecáveis ou em pacientes que não são bons candidatos à cirurgia. Uma alta taxa de controle tumoral, com morbidade mínima e preservação dos tecidos normais, foi demonstrada.[104]​ O encaminhamento a um rádio-oncologista para radioterapia adjuvante pode ser indicado para subtipos de tumor agressivos.[105][106]

CCE invasivo

O CCE invasivo é estratificado em CCE de baixo risco, alto risco ou risco muito alto quanto à recorrência local, metástases ou morte decorrente da doença.[74]​ O tratamento varia de acordo com essa estratificação.[74]

CCE de baixo risco

Os pacientes com CCE de baixo risco podem ser tratados com eletrocoagulação e curetagem, remoção por lâmina, excisão clínica padrão ou cirurgia micrográfica de Mohs.[74] A radioterapia pode ser usada para os pacientes que recusarem a cirurgia.[74]

O CCE de baixo risco é definido como:[74]

  • Tumor primário

  • Localizado no tronco ou nos membros

  • Tamanho ≤2 cm

  • Clinicamente bem definido

  • Histologia bem ou moderadamente diferenciada

  • Profundidade de invasão <2 mm e nenhuma invasão além da gordura subcutânea

Remoção por lâmina

A remoção por lâmina é uma opção para alguns CCE de baixo risco. Ela é mais adequada para as lesões dérmicas e epidérmicas.[74] O tumor é removido fazendo-se um corte transversal em forma de tigela com um bisturi por baixo da lesão.[107]

Cirurgia micrográfica de Mohs

A cirurgia micrográfica de Mohs é uma opção de tratamento primário para o CCE de baixo risco.[74] Pode ser utilizada para tumores em áreas cosmeticamente sensíveis (por exemplo, rosto, orelhas, nariz, lábios, pescoço e mãos), tumores com diâmetro >2 cm e todos os tumores recorrentes, e deve ser realizado por cirurgiões dermatológicos com formação e experiência especializadas neste procedimento.[74]

Excisão clínica padrão

A excisão clínica padrão é uma opção terapêutica comum para o CCE. Para o tratamento primário de CCE de baixo risco com diâmetro >2 cm, recomenda-se nos EUA margens clínicas de 6 mm.[74] As diretrizes do Reino Unido recomendam a excisão com uma margem cirúrgica periférica clínica de ≥4 mm para tumores do CCE de baixo risco.[90]

Radioterapia

A radioterapia é uma opção para pacientes com CCE de baixo risco que recusam a cirurgia; no entanto, é contraindicada se o paciente tiver condições genéticas que predisponham ao câncer de pele (por exemplo, síndrome do nevo basocelular) e não é recomendada para pacientes com doenças do tecido conjuntivo, como a esclerodermia.[74]

CCE de risco alto/muito alto

Para pacientes com CCE de risco alto ou muito alto, em que a cirurgia ou a radioterapia apresentam alta probabilidade de cura, os tratamentos primários podem incluir cirurgia micrográfica de Mohs, radioterapia ou excisão clínica padrão.[74]

O CCE de alto risco é definido como:[74]

  • Tumor de qualquer tamanho localizado na cabeça, pescoço, mãos, pés, regiões pré-tibial e anogenital

  • Tumor do tronco ou membros de tamanho 2-4 cm

  • Tumor recorrente

  • Clinicamente pouco definido

  • Tumor em pessoa com imunossupressão

  • Tumor em sítio de radioterapia prévia ou de um processo inflamatório crônico

  • Presença de sintomas neurológicos

  • Tumor de crescimento rápido

  • Profundidade de invasão 2-6 mm

  • Envolvimento perineural

  • Subtipo histológico acantolítico, adenoescamoso, metaplásico ou desmoplásico

O CCE de risco muito alto é definido como:[74]

  • Tamanho do tumor >4 cm (qualquer localização)

  • Pouco diferenciado

  • Subtipo histológico acantolítico, adenoescamoso, metaplásico ou desmoplásico

  • Profundidade de invasão >6 mm ou invasão além do tecido adiposo subcutâneo

  • Células tumorais dentro da bainha nervosa de um nervo localizado mais profundamente do que a derme, ou medindo ≥0.1 mm

  • Envolvimento linfático ou vascular

Excisão clínica padrão

A excisão cirúrgica padrão deve ser oferecida como tratamento de primeira linha para pessoas com CCE ressecável de risco alto e muito alto, quando a cirurgia micrográfica de Mohs não estiver disponível.[74] Nos EUA, uma margem cirúrgica mais ampla, com controle da margem intraoperatória e avaliação da margem pós-operatória, é necessária para tumores de alto risco.[74][88]

As diretrizes do Reino Unido recomendam a excisão com uma margem cirúrgica periférica clínica de ≥6 mm ou ≥10 mm, para tumor CCE cutâneo de alto risco ou muito alto risco, respectivamente.[90]

A taxa de cura de 5 anos com a excisão padrão para o CCE primário é de 92%; a taxa de cura para o CCE recorrente é de 77%.[108] Ao realizar a cirurgia, as margens periféricas do tumor devem ser determinadas sob uma luz forte com ampliação ou dermatoscopia.

No Reino Unido, é recomendada uma depuração histológica ≥1 mm da excisão do CCE em todas as margens.[90] Isso é alcançado através da excisão de tecidos profundos e periféricos suficientes. Para lesões móveis, a margem profunda deve estar dentro do próximo plano cirúrgico livre. Para lesões profundamente infiltradas em qualquer local, alcançar uma margem livre/não envolvida pode requerer a excisão da fáscia, músculo, osso ou estruturas subjacentes. Sempre que possível, as margens não envolvidas devem ser confirmadas histologicamente.[90]

Cirurgia micrográfica de Mohs

Pode ser utilizada para tumores em áreas cosmeticamente sensíveis (por exemplo, rosto, orelhas, nariz, lábios, pescoço e mãos), tumores com diâmetro >2 cm e todos os tumores recorrentes, e deve ser realizado por cirurgiões dermatológicos com formação e experiência especializadas neste procedimento.[74]

A cirurgia de Mohs fornece a maior taxa de cura para CCE, sendo >97% para tumores primários. Além disso, ela permite a preservação ideal do tecido, pois somente as áreas adicionais que possuem tumores são removidas.[109][110]​​ As taxas de recorrência local após a Mohs foram relatadas em 16%, com as taxas de metástase nodal em 3% para pacientes com carcinoma verrucoso.[111]

Em 2012, a American Academy of Dermatology, o American College of Mohs Surgery, a American Society for Dermatologic Surgery Association e a American Society for Mohs Surgery publicaram critérios de uso apropriados para a cirurgia micrográfica de Mohs, que detalham indicações específicas para a realização da cirurgia de Mohs.[112]

Radioterapia

A radioterapia adjuvante pode ser indicada para pacientes com margens positivas ou negativas.[74] Para candidatos não cirúrgicos, a radioterapia definitiva pode ser considerada após discussão com uma equipe multidisciplinar.[74]

CCE localmente avançado

Para pacientes com CCE localmente avançado (doença extensa primária ou recorrente em que a cirurgia e/ou radioterapia podem não resultar em cura ou possivelmente causar danos significativos), deve-se considerar a discussão com uma equipe multidisciplinar e o tratamento multimodal, incluindo tratamento neoadjuvante e adjuvante.[74] Os ensaios clínicos podem ser considerados tanto para pacientes cirúrgicos quanto para pacientes não cirúrgicos.[74]

Tratamento neoadjuvante com cirurgia

O tratamento neoadjuvante com cemiplimabe, um anticorpo monoclonal humano direcionado ao receptor de morte programada 1 (PD-1) nas células T, deve ser considerado para pacientes com CCE localmente avançado se o tumor estiver crescendo rapidamente, apresentar metástase em trânsito, invasão linfovascular ou for ressecável na margem.[74]

Após o tratamento neoadjuvante, recomenda-se a cirurgia micrográfica de Mohs (para tumores cosmeticamente sensíveis ou tumores >2 cm) ou a excisão clínica padrão (para tumores não cosmeticamente sensíveis ou tumores <2 cm) com margens cirúrgicas mais amplas e avaliação das margens pós-operatórias.[74]

Radioterapia e/ou terapia sistêmica

Para pacientes que não são candidatos à cirurgia (devido a comorbidades, extensão da doença, risco de defeitos funcionais ou estéticos, ou impossibilidade de eliminar a doença com cirurgia), as opções de tratamento incluem radioterapia com ou sem terapia sistêmica, ou terapia sistêmica isolada.[74]

Caso a terapia sistêmica seja administrada em combinação com a radioterapia, a cisplatina é a opção preferencial. Caso seja administrada terapia sistêmica isolada, os esquemas preferenciais incluem um anticorpo monoclonal anti-PD-1, como cemiplimabe ou pembrolizumabe.[74]

Um estudo retrospectivo, observacional e multicêntrico relatou que dados do mundo real confirmaram a eficácia e a segurança do cemiplimabe para pacientes com CCE avançado, mas essa eficácia pode diferir ligeiramente entre as regiões da Europa e dos EUA, o que pode estar associado a diferentes causas genéticas.[113]

Na Europa e no Reino Unido, apenas o cemiplimabe está aprovado para esta indicação.[114][115]

O tratamento da doença metastática está além do escopo deste tópico.

Terapia de manutenção

Foi demonstrado que os retinoides orais previnem a recorrência e a progressão, particularmente em pacientes imunossuprimidos (por exemplo, pacientes com AIDS, receptores de transplante de órgão sólido) e em pacientes com alto risco de lesões múltiplas, pacientes com tumores agressivos de início precoce, alta exposição solar e pele pouco pigmentada.[42][74][116]

receptores de transplantes de órgãos sólidos

Todos os receptores de transplante de órgão sólido devem ser avaliados por um dermatologista, com estratificação de risco com base nos principais fatores de risco (por exemplo, transplante de múltiplos órgãos, câncer de pele pré-transplante, fototipagem de Fitzpatrick, informações demográficas, tipo de esquema de imunossupressão), e atribuídos a um cronograma de triagem (a cada 3 ou 6 meses ou anualmente).[89]

Diretrizes baseadas em consenso fazem as seguintes recomendações sobre a prevenção do carcinoma de células escamosas em receptores de transplante de órgão sólido:[11]

  • Crioterapia para ceratose actínica dispersa

  • Biópsia de qualquer lesão que represente suspeita de carcinoma ceratinócito invasivo

  • Terapia de campo com fluoruracila tópica para ceratoses actínicas quando agrupadas em uma área anatômica; se as ceratoses actínicas forem espessas, a terapia de campo e a crioterapia são recomendadas.

  • Combinação de terapia lesão-dirigida e de campo com fluoruracila para pele com cancerização de campo.

  • Terapia com acitretina e discussão sobre a redução da imunossupressão para pacientes que desenvolvem múltiplos cânceres de pele, em alta taxa (10 x CCEs por ano), ou que desenvolvem CCE de alto risco (definido como tumor com risco de aproximadamente ≥20% de metástase nodal)

Cada caso deve ser avaliado de maneira individual por uma equipe multidisciplinar. Para os receptores de transplante de órgãos sólidos que têm alto risco de CCE, a cirurgia micrográfica de Mohs geralmente é recomendada em vez da excisão padrão.

Para pacientes imunossuprimidos com características de alto risco, se a cirurgia de Mohs não for realizada, o American Joint Committee on Cancer recomenda margens de 6-10 mm além de qualquer eritema circundante e ressecção da gordura subcutânea. As características de alto risco incluem invasão na gordura subcutânea, pouca diferenciação, invasão perineural e localização anatômica de alto risco.[74][89]​

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