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Cancer du côlon : diagnostic, traitement et suiviPublicada por: KCEÚltima publicação: 2014Dikkedarmkanker: diagnose, behandeling en follow-upPublicada por: KCEÚltima publicação: 2014

A ressecção cirúrgica do câncer colorretal localizado é a base do tratamento curativo. A cirurgia deve ser evitada quando se considera que os riscos superam os benefícios potenciais: por exemplo, quando o paciente não está apto para cirurgias de grande porte devido a comorbidades subjacentes ou quando a ressecção de doença avançada (estádio 4) pode não alterar a sobrevida ou a qualidade de vida. Além da ressecção paliativa (por exemplo, em caso de obstrução), o objetivo da cirurgia é curativo com base nas margens de ressecção não afetadas, tanto macroscopicamente quanto histologicamente.

As evidências sugerem que os desfechos são melhores em unidades cirúrgicas que realizam altos volumes de cirurgia de câncer colorretal.[190]

Antes da cirurgia, os pacientes que podem precisar de um estoma devem ser examinados por um enfermeiro especializado em estoma para garantir a marcação apropriada do estoma, o tempo adequado para a adaptação do dispositivo e a educação do paciente sobre os cuidados com o estoma. A pré-reabilitação multimodal pode melhorar a capacidade funcional e a recuperação pós-operatória, e pode reduzir complicações pós-operatórias graves; são necessários estudos adicionais.[191][192]

Princípios da cirurgia

Técnicas cirúrgicas minimamente invasivas, inclusive técnicas laparoscópicas ou robóticas, são cada vez mais usadas para câncer de cólon. Na maioria das circunstâncias, é preferível à cirurgia por via aberta, dada a experiência adequada.[115] Os benefícios da ressecção realizada por um cirurgião treinado usando técnicas cirúrgicas minimamente invasivas incluem dor pós-operatória reduzida, menor tempo de internação, perfil inflamatório superior e período de recuperação mais curto, em comparação com a cirurgia por via aberta.[193][194]​​​ O tempo para a recorrência do tumor, a qualidade de vida em longo prazo e a sobrevida são similares em ambas as técnicas cirúrgicas, laparoscópica e aberta.[195][196][197][198][199]

Manejo do câncer retal

O tratamento cirúrgico do câncer retal (classificado como qualquer câncer cuja margem distal é vista a 15 cm ou menos da margem anal usando um sigmoidoscópio rígido) difere do câncer de cólon em sua maior complexidade técnica.[200]

A cirurgia do câncer retal varia de acordo com o estádio e a localização do câncer. A excisão total do mesorreto é o procedimento cirúrgico de padrão internacional para o câncer retal.[128]

As técnicas cirúrgicas minimamente invasivas usadas para ressecção retal têm as mesmas vantagens daquelas usadas para ressecção do cólon e estão associadas a desfechos oncológicos semelhantes em comparação à cirurgia retal por via aberta.[201][202][203][204][205]​​ No entanto, um estudo de não inferioridade constatou que a ressecção laparoscópica pode não ser apropriada no câncer retal em estádios 2 e 3.[206]

Revisões sistemáticas, que incluíram estudos randomizados e observacionais, sugerem que a cirurgia assistida por robô para câncer retal resulta em desfechos oncológicos semelhantes aos da cirurgia laparoscópica.[207][208][209][210]​​ Uma metanálise em rede observou melhora na distância da margem de ressecção distal e redução do tempo de internação hospitalar com excisão mesorretal total assistida por robô.[211]​ Outra metanálise relatou melhor preservação das funções urinária e sexual com a cirurgia assistida por robô, em comparação com a cirurgia laparoscópica.[212]​ Evidências de um ensaio clínico randomizado e controlado (ECRC) revelaram que a cirurgia laparoscópica assistida por robô não reduziu significativamente o risco de conversão para laparotomia aberta em comparação com a cirurgia laparoscópica convencional.[213]

Cirurgia "fast-track"

A cirurgia “fast-track” combina uma variedade de técnicas (por exemplo, anestesia peridural ou regional, técnicas minimamente invasivas, controle ideal da dor e reabilitação pós-operatória agressiva) para reduzir o tempo necessário para a recuperação completa. Foi demonstrado que a cirurgia “fast-track”, incorporando os princípios do programa Enhanced Recovery After Surgery (ERAS), reduz as complicações gerais e o tempo de permanência após a cirurgia colorretal.[214][215][216]​ [ Cochrane Clinical Answers logo ]

Câncer retal em estádio 1 (T1 e T2)

A excisão local do câncer retal pode ser apropriada em cânceres de baixo risco que atendam aos seguintes critérios.[129]

  • <3 cm de diâmetro

  • Até 8 cm da borda anal

  • Envolve <30% da circunferência do intestino

  • Móvel, não fixo

  • Margem livre (>3 mm)

  • Histologia moderada ou bem diferenciada, sem características adversas de brotamento tumoral ou invasão linfovascular

  • Nenhuma evidência de linfadenopatia no exame de imagem pré-tratamento

  • Localizado (T1, N0, M0)

  • A excisão de espessura total é viável.

Contraindicações padrões de uma excisão local incluem:[129]

  • >3 cm de diâmetro

  • diferenciação ruim

  • >pT1, com invasão linfovascular ou perineural ou de grau 3

  • invasão do complexo do esfíncter anal.

Ressecção transanal do tumor (RTAT), microcirurgia endoscópica transanal (MET) ou cirurgia minimamente invasiva transanal (TAMIS) são algumas das técnicas de excisão local que podem ser usadas para a excisão de cânceres iniciais no reto.

Uma revisão sistemática constatou que a MET pode estar associada a um menor tempo de operação e a um risco reduzido de complicações pós-operatórias em comparação com a ressecção radical do câncer retal inicial, mas a sobrevida global e os desfechos oncológicos não diferiram.[217] Em uma metanálise, a MET esteve associada a menos complicações do que a cirurgia padrão em pacientes com câncer retal T1 e T2, mas com maior recorrência local e global; nenhuma técnica demonstrou uma vantagem na sobrevida.[218] Uma revisão sistemática subsequente de estudos principalmente retrospectivos revelou que a MET é oncologicamente superior à excisão transanal.[219]

A dissecção endoscópica de submucosa (DES) é uma técnica minimamente invasiva preservadora de órgão que pode oferecer uma ressecção curativa para câncer retal inicial ao remover a lesão completa, e pode fazer o estadiamento preciso da doença.[129] As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network recomendam que os pacientes com câncer retal sem metástases distais (T1, N0) que não são candidatos à cirurgia podem ser submetidos à DES, enquanto aqueles que são candidatos à cirurgia podem ser submetidos à DES ou excisão local.[129] No entanto, na prática, como a DES pode não estar prontamente disponível, não é o tratamento de primeira linha preferível para pacientes candidatos à cirurgia.

Estudos retrospectivos encontraram recorrência local, taxa de ressecção R0 e eventos adversos similares com DES e MET/TAMIS.[220][221][222]​ A preferência do paciente e a experiência do profissional em DES devem ser consideradas ao selecionar a técnica adequada.[129]

Pode ser necessária cirurgia definitiva ou radioterapia após a ressecção local se as margens de ressecção forem positivas, se a patologia revelar estádio pT2 ou se o tumor for de grau pT1, mas com características histológicas desfavoráveis. O padrão de cuidados nessas situações, com melhores desfechos oncológicos, continua sendo a cirurgia definitiva (ressecção abdominoperineal ou anterior baixa).[129]

Os tumores T1 sem indicação para ressecção local e os tumores T2 no terço superior do reto são tratados com ressecção anterior, preservação do esfíncter e anastomose colorretal.[129] Para tumores não passíveis de excisão local que estão no terço médio e inferior do reto, a excisão é obtida por ressecção anterior baixa (RAB) e anastomose coloanal.[129] Uma bolsa colônica, anastomose colorretal lateral ou coloplastia pode melhorar a função em alguns casos. Essa anastomose tão baixa geralmente é desfuncionalizada com uma ileostomia temporária. O desvio da ileostomia deve ser considerado para pacientes com anastomose retal baixa que receberam radiação neoadjuvante e apresentam aumento do risco de extravasamento anastomótico.[223][224]

A ressecção abdominoperineal (RAP) será necessária se o tumor invadir o assoalho pélvico, o complexo do esfíncter ou o canal anal. A RAP envolve a colostomia permanente.[129] Para pacientes com câncer em estádio inicial (cT1-2N0) que requerem RAP devido à localização do tumor, a quimiorradiação neoadjuvante pode ser recomendada após discussão multidisciplinar para aumentar a chance de preservação do esfíncter.[225]

Câncer retal em estádio 2-3

Em muitos centros, o tratamento de pacientes com câncer retal em estádio clínico 2 e 3 consiste em radioterapia pré-operatória com quimiorradioterapia à base de fluoropirimidina, seguida por uma ressecção anterior baixa (RAB) com preservação de esfíncter ou RAP, dependendo da localização do tumor em relação aos esfíncteres anais.[129]

O tratamento neoadjuvante nos EUA inclui radioterapia de longa duração administrada ao longo de 5 semanas com quimioterapia concomitante à base de fluoropirimidina. A radiação pré-operatória de curta duração é uma alternativa aceita, usada em pacientes selecionados com doença T3.[226] A radiação pré-operatória melhora a função pós-operatória do paciente, bem como a tolerância ao tratamento, e é o padrão de tratamento para os cânceres retais em estádio clínico 2 e 3 nos EUA.[129]​ Para pacientes com câncer localmente avançado, a quimiorradiação neoadjuvante de longo prazo é preferível à radioterapia de curto prazo.[154]

A adição da quimioterapia com fluoropirimidina no esquema pré-operatório reduz a recorrência local, mas não melhora a sobrevida, e tem um efeito negativo nas dimensões da qualidade de vida.[227][228][229]​ A quimioterapia neoadjuvante com FOLFIRINOX (fluoruracila/ácido folínico com oxaliplatina e irinotecano) e quimiorradioterapia pré-operatória melhorou significativamente a sobrevida livre de doença, em comparação com o padrão de cuidados (por exemplo, quimiorradioterapia seguida de excisão mesorretal total e quimioterapia adjuvante) em pacientes com adenocarcinoma retal comprovado por biópsia em estádio cT3 ou cT4 M0 (sobrevida livre de doença em 3 anos de 76% vs. 69%, respectivamente).[230] Atualmente, a adição de oxaliplatina aos esquemas de quimiorradioterapia neoadjuvante não é recomendada.[129]

Radiação neoadjuvante de ciclo curto

Em muitos países fora dos EUA, a radiação neoadjuvante de ciclo curto tornou-se o padrão de tratamento para cânceres retais em estádio clínico 2 e 3. A taxa de resposta patológica completa é menor após a radiação de ciclo curto, potencialmente devido a um período mais longo de tempo entre a radiação e a cirurgia. Estudos mais antigos sugerem que os desfechos de longo prazo parecem ser similares aos da radiação pré-operatória de longo prazo.[231][232][233][234]​​​ Resultados mais recentes do ensaio clínico RAPIDO indicam taxas mais altas de recorrência local com radiação de curto prazo.[235][236]​​ Investigações adicionais sobre o cronograma ideal de radioterapia estão em andamento, com o ensaio clínico randomizado de fase 3 ACO/ARO/AIO-18.1 do German Rectal Cancer Study Group comparando dois esquemas diferentes de terapia neoadjuvante total, com o grupo de controle recebendo radioterapia de curto prazo seguida por quimioterapia de consolidação e cirurgia ou vigilância ativa, e o grupo investigacional recebendo quimioterapia de longo prazo, seguida pela terapia sistêmica de consolidação e cirurgia ou vigilância ativa.[237]

A radiação pré-operatória de ciclo curto é normalmente usada para lesões menores e não volumosas, com falta de extensão ou invasão na fáscia própria do mesorreto. As principais vantagens dessa estratégia são que a ileostomia pode ser potencialmente evitada, os tempos de tratamento são significativamente reduzidos e as toxicidades da radiação são reduzidas.

Quando o tratamento de radiação pré-operatório de curta duração é usado, é recomendado realizar a cirurgia <3 dias após a conclusão do tratamento de radiação, ou protelar a cirurgia de 4 a 8 semanas para os pacientes que sentem se beneficiar com a redução do estadiamento.[238][239]

Volumes e técnicas de radiação

Para pacientes com lesões localmente avançadas (T3-4 e/ou envolvimento de linfonodos), os volumes de tratamento devem incluir todo o reto, mesorreto, linfonodos pré-sacrais, linfonodos obturadores e linfonodos ilíacos internos. Em pacientes com invasão das estruturas anteriores, como próstata/vesículas seminais, bexiga, colo uterino ou vagina, a inclusão de linfonodos ilíacos externos deve ser considerada. Para câncer com envolvimento do canal anal, a inclusão de linfonodos ilíacos externos e inguinais pode ser considerada, embora os dados nesse cenário sejam limitados.[240]

Técnicas de radioterapia de intensidade modulada e terapia de arco modulado volumétrico foram associadas a menor toxicidade, em comparação com técnicas conformacionais em 3D em alguns estudos, mas podem estar sujeitas a uma variação maior devido a mudanças na configuração diária e, portanto, devem ser usadas em conjunto com orientação por imagem diária.[240]

A seleção da posição ideal de tratamento do paciente depende de vários fatores. Uma posição pronada com o paciente de barriga para baixo pode deslocar o intestino delgado para fora do campo, reduzindo a dose geral ao intestino. A posição supina é mais adequada para pacientes com colostomia, ou quando os linfonodos inguinais são incluídos nos volumes de tratamento.[240]

Seleção de pacientes

Em alguns centros, o tratamento neoadjuvante pré-operatório é oferecido seletivamente, dependendo do nível do tumor e da distância para ressecção. O critério para a seleção apropriada é fornecido nas diretrizes clínicas do National Institute for Health and Care Excellence sobre câncer colorretal.[91]

Terapia adjuvante pós-operatória

Quando a radioterapia ou quimiorradioterapia é administrada, o benefício da quimioterapia adicional adjuvante pós-operatória com fluoropirimidina não é confirmado e é um assunto para debate.[241][242][243] [ Cochrane Clinical Answers logo ] As diretrizes de prática podem ser variáveis. No entanto, para T3/T4 inicialmente encontrada ou doença positiva de nódulo, até 6 meses de quimioterapia à base de fluoropirimidina deve ser considerado, independente dos achados patológicos na ressecção.[129]

Os resultados em longo prazo de um ECRC indicam que o adjuvante FOLFOX (fluoruracila e ácido folínico associado a oxaliplatina) melhora a sobrevida livre de doença em 6 anos, em comparação com a fluoruracila com ácido folínico, em pacientes com câncer retal com doença em estádio 2 e 3 após quimiorradioterapia pré-operatória.[244] O estudo sugere que o FOLFOX adjuvante pode ser considerado com base no estádio patológico pós-operatório naqueles que receberam quimiorradiação pré-operatória e excisão mesorretal.[244]

Quando a radioterapia pré-operatória ou a quimiorradioterapia não é administrada, o tratamento adjuvante pode ser iniciado no período pós-operatório, caso sejam encontradas características histopatológicas adversas, e o mais cedo possível em pacientes que necessitaram de ressecção abdominoperineal.[243][245] A radioterapia pós-operatória como uma única modalidade é obsoleta.

Terapia neoadjuvante total (TNT)

A TNT é a estratégia de tratamento preferida para pacientes com câncer retal localmente avançado.[129][246]​​ Os pacientes com câncer retal baixo e/ou pacientes com alto risco de metástases locais e/ou à distância podem se beneficiar dessa terapia.[154]​ Esses pacientes receberão quimioterapia multiagente e terapia de quimiorradioterapia antes da cirurgia. O momento recomendado para a quimioterapia é após a quimiorradiação.[154]​ A TNT melhora a administração da terapia planejada, aumenta a diminuição do estádio, estabelece o tratamento de micrometástases mais cedo, requer reversão temporária da ileostomia, atinge taxas de resposta completa mais altas (incluindo patológica e clínica sustentada) e pode evitar a necessidade de cirurgia por completo.[129] O acompanhamento de longo prazo é necessário para determinar se os achados se traduzem em melhora na sobrevida. A TNT pode facilitar estratégias de tratamento não cirúrgico para preservação de órgãos.[247]

Câncer retal de estádio 4 com metástases ressecáveis

Aproximadamente 15% a 25% dos pacientes com câncer colorretal apresentam metástases sincrônicas no fígado, no pulmão e no peritônio.[248] A ressecção das metástases pulmonares ou hepáticas com margens livres de tumor altera o prognóstico. As taxas de sobrevida de cinco anos após a ressecção de metástases de câncer colorretal são de aproximadamente 30% a 40%, se comparadas à sobrevida de 0% em pacientes que não se submetem à cirurgia.[249][250][251]

Ressecção de metástases hepáticas

Os critérios para determinar a possibilidade de ressecção estão evoluindo e não se restringem somente ao número, ao tamanho, às margens de ressecção e à localização das lesões hepáticas, porém tem maior probabilidade de refletir a probabilidade de se alcançar ressecção microscópica completa (R0) com preservação de, no mínimo, 30% da função hepática, mantendo a vascularidade e a drenagem biliar adequadas.

As metástases hepáticas potencialmente ressecáveis podem ser gerenciadas por:[129][139]​[252][253]

  • Ressecção estagiada ou sincrônica de metástases hepáticas e tumor primário com quimioterapia pós-operatória, com ou sem radioterapia pélvica (dependendo do estadiamento T e N do tumor): pode ser mais apropriado em um paciente com doença metastática claramente ressecável

  • Quimioterapia pré-operatória isolada ou quimiorradioterapia seguida por ressecção estagiada ou sincrônica de metástases hepáticas e tumor retal com tratamento adjuvante pós-operatório, dependendo do estadiamento T e N do tumor retal: considerado em pacientes com doença limítrofe ou inicialmente irressecável

  • Quimioterapia com bomba de infusão arterial hepática (IAH) perioperatória com quimioterapia sistêmica perioperatória: dados retrospectivos sugerem que IAH está associada com melhora da sobrevida global após ressecção de metástases hepáticas colorretais.

A ressecção das metástases hepáticas não deve ser realizada na presença de doença irressecável em locais extra-hepáticos.

Uma revisão sistemática e uma metanálise encontraram desfechos oncológicos similares entre a cirurgia minimamente invasiva e as técnicas abertas; no entanto, a hepatectomia minimamente invasiva apresentou período de internação mais curto, menos sangramento e taxas menores de complicações, tanto para ressecção por etapas como para simultânea.[254][255]​

Para pacientes com doença hepática ou pulmonar oligometastática que não desejam cirurgia, a ablação térmica guiada por imagem ou a radioterapia estereotáxica corpórea (SBRT) podem ser usadas no lugar da cirurgia.[129][139][256]

Estudos compararam a ablação por micro-ondas laparoscópica com a ablação por micro-ondas percutânea e a ablação por micro-ondas com a ablação por radiofrequência em pacientes com carcinoma hepatocelular e metástases hepáticas colorretais com lesões <5 cm.[257][258]​ Apesar das evidências limitadas, foram relatados perfis similares de segurança e viabilidade para ablação por micro-ondas e ablação por radiofrequência, e as duas técnicas podem ser consideradas em pacientes adequadamente selecionados.[258]​ Além disso, foram observados desfechos similares com a ablação por micro-ondas laparoscópica e percutânea. Enquanto a ablação por micro-ondas laparoscópica teve melhor controle local, a ablação por micro-ondas percutânea teve taxas de complicação mais baixas.[257][258]​ As duas abordagens podem ser usadas, dependendo de fatores específicos de cada paciente.[258]

Manejo de metástases peritoneais

A cirurgia citorredutora com quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) pode melhorar os desfechos de sobrevida em pacientes com câncer colorretal com metástases peritoneais.[259][260] A técnica de HIPEC é restrita a centros oncológicos especializados; faltam dados de ensaios clínicos randomizados e controlados.

Identificação de pacientes com câncer retal com prognóstico desfavorável

A razão neutrófilos/linfócitos pré-operatória elevada tem sido associada a um prognóstico mais desfavorável em pacientes com câncer colorretal localizado ou metastático ao fígado. É, portanto, um biomarcador útil para identificar pacientes que se beneficiariam de terapias adjuvantes.[261][262][263][264][265][266][267]​​

Revisões sistemáticas relataram que a mutação em BRAF está associada à redução da sobrevida livre de doença e sobrevida global em pacientes com câncer colorretal em estádio 2/3 que recebem quimioterapia adjuvante após ressecção curativa e em pacientes com câncer colorretal com metástases hepáticas.[268][269]​​ Os tumores com mutação KRAS e BRAF foram associados a menor sobrevida livre de progressão e sobrevida global em comparação com tumores sem mutação.[270]

Tratamento neoadjuvante

A quimioterapia ou a imunoterapia neoadjuvantes devem ser oferecidas a pacientes com metástases ressecáveis síncronas somente hepáticas e/ou pulmonares. Os esquemas de quimioterapia de escolha são FOLFOX ou capecitabina e oxaliplatina (CapeOX). Outros esquemas incluem fluoruracila associada a ácido folínico ou capecitabina. A imunoterapia, incluindo pembrolizumabe, nivolumabe, nivolumabe e ipilimumabe, ou dostarlimabe é preferível para pacientes com cânceres com reparo de erro de pareamento defeituoso (dMMR) ou instabilidade de microssatélite alta (IMS-A). A quimioterapia ou a imunoterapia podem ser seguidas por radioterapia.[129] A radioterapia ou a quimiorradiação podem ser consideradas para pacientes com envolvimento tumoral da margem de ressecção.[129]

Câncer retal em estádio 4: controle de sintomas

Tratamentos adicionais direcionados ao tumor primário podem ser necessários para controlar os sintomas. Esses tratamentos incluem a colocação de stent endoscópico para a obstrução por tumor, radioterapia, recanalização a laser ou colostomia com bypass.

Câncer de cólon em estádio 1-3

Em pacientes sem metástases, o tratamento primário é a colectomia com remoção em bloco dos linfonodos regionais.[115][271]​ A extensão da colectomia depende da ressecção da parte do cólon e da arcada arterial que contém os linfonodos regionais. A ressecção e o exame físico de, no mínimo, 12 linfonodos são necessários para possibilitar o estadiamento preciso.[272][273]​ Estruturas envolvidas contiguamente também devem ser removidas; as aderências não devem ser separadas porque podem conter células malignas.[115] Uma abordagem cirúrgica minimamente invasiva, usando técnicas cirúrgicas laparoscópicas ou assistidas por robô, é preferencial para colectomia eletiva quando houver experiência disponível.[115] Uma revisão sistemática sugere que a hemicolectomia direita assistida por robô para câncer de cólon direito resulta em desfechos oncológicos de longo prazo similares ao da hemicolectomia direita laparoscópica.[274]​ Uma obstrução por câncer pode ser tratada por ressecção com derivação temporária ou, raramente, em circunstâncias bem específicas, com inserção de endoprótese endoscópica provisória seguida de ressecção.

Os pacientes com doença em estádio 3 devem se submeter à quimioterapia adjuvante.[139][275][276][277]

O papel da quimioterapia adjuvante em pacientes com doença em estádio 2 não está claro.[275] As análises de subgrupos sugerem que os pacientes com doença em estádio 2 de alto risco se beneficiam da terapia adjuvante, embora em menor grau do que os pacientes com doença em estádio 3.[278]

A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e a American Society for Clinical Oncology (ASCO) recomendam que a quimioterapia adjuvante seja oferecida para:[139][279]

  • Pacientes com câncer de cólon em estágio 2B (tumor penetrando no peritônio visceral) ou câncer de cólon em estádio 2C (tumor invadindo órgãos adjacentes)

  • Pacientes com câncer de cólon de alto risco em estádio 2A, que inclui cânceres (exclusivos de IMS-A [altos níveis de instabilidade de microssatélite]) de pacientes com amostras inadequadas de linfonodos (<12 linfonodos), histologia pouco diferenciada/indiferenciada, invasão linfática/vascular, obstrução intestinal , invasão perineural, perfuração localizada, ≥10 brotamentos tumorais ou margens próximas, indeterminadas ou positivas.

A quimioterapia adjuvante não deve ser oferecida rotineiramente a pessoas com câncer de cólon em estádio 2A sem características de alto risco.

A adição de oxaliplatina à quimioterapia adjuvante (fluoruracila e ácido folínico) melhora a sobrevida global em 10 anos entre os pacientes submetidos à ressecção com intenção curativa para câncer de cólon em estádio 2 ou 3.[280] Recomenda-se FOLFOX como terapia adjuvante em pacientes com câncer de cólon de alto risco em estádio 2 ou 3 não metastático removido.[139] No entanto, uma análise combinada não relatou benefício de sobrevida global da oxaliplatina adjuvante em pacientes com câncer de cólon em estágio 2 de alto risco, o que sugere que a oxaliplatina não deve ser considerada padrão de cuidados nesse grupo de pacientes.[281]

O FOLFOX não foi comparado diretamente com o CapeOX, mas os dados de uma coorte retrospectiva de pacientes com câncer de cólon em estádio 3 tratados consecutivamente sugerem que a sobrevida global não difere de acordo com o esquema.[282]

Há controvérsia sobre se pacientes >70 anos com doença em estádio 2 beneficiam da adição de oxaliplatina à quimioterapia.[283] Os pacientes com cânceres de cólon em estádio 2 que demonstram IMS alta ou dMMR têm um prognóstico favorável em geral e podem ter sobrevida global adversa se tratados com quimioterapia adjuvante.[284] Se os pacientes com câncer com IMS alta ou dMMR e características de alto risco prosseguirem com quimioterapia adjuvante após a tomada de decisão compartilhada, esquemas contendo oxaliplatina são recomendados.[279]

Quando a terapia adjuvante é administrada, ela deve ser iniciada em até 8 semanas após a cirurgia.[285] Uma metanálise mostrou que um atraso de 4 semanas para iniciar a quimioterapia adjuvante está associado a uma diminuição significativa na sobrevida livre da doença e na sobrevida global.[286]

A NCCN e a ASCO recomendam que a quimioterapia adjuvante seja oferecida a:[139][276][279]

  • Pacientes com câncer de cólon em estádio 3 com alto risco de recorrência (T4 e/ou N2) por um período de 6 meses se estiver usando FOLFOX, ou 3-6 meses se estiver usando CapeOX

  • Pacientes com câncer de cólon em estádio 3 e baixo risco de recorrência (T1, T2 ou T3 e N1); 6 meses de quimioterapia adjuvante ou uma duração mais curta de 3 meses podem ser oferecidos com base em uma redução potencial nos eventos adversos e nenhuma diferença significativa na sobrevida livre de doença com o esquema de 3 meses

  • Pacientes com câncer de cólon em estádio 2A, estádio 2B ou estádio 2C de alto risco por 3-6 meses, após uma discussão individualizada dos potenciais benefícios e danos do tratamento e sua duração.

Não há papel aparente para a terapia subsequente na ausência de recorrência da doença.

A quimioterapia adjuvante não é recomendada para pacientes com câncer de cólon em estádio 1.[139]

Identificação de pacientes com câncer de cólon com prognóstico desfavorável

Revisões sistemáticas relataram que a mutação em BRAF está associada à redução da sobrevida livre de doença e sobrevida global em pacientes com câncer colorretal em estádio 2/3 que recebem quimioterapia adjuvante após ressecção curativa e em pacientes com câncer colorretal com metástases hepáticas.[268][269][287]​​​ Os tumores com mutação KRAS e BRAF foram associados a menor sobrevida livre de progressão e sobrevida global em comparação com tumores sem mutação.[270]

O perfil molecular para identificar pacientes com câncer colorretal em estádio 2 com alto risco de recorrência está começando a ser adotado na prática clínica.[288]

Um ensaio clínico randomizado e controlado demonstrou que a quimioterapia neoadjuvante é promissora em câncer de cólon localmente avançado operável. O ensaio clínico concluiu que a quimioterapia pré-operatória de oxaliplatina associada a fluoropirimidina por 6 semanas levou à redução acentuada do estadiamento histopatológico, menos ressecções incompletas e melhor controle da doença em 2 anos em pacientes com câncer de cólon operável.[289]

Câncer de cólon de estádio 4 com metástases ressecáveis

O manejo de pacientes com metástases ressecáveis segue princípios similares em pacientes com câncer retal e metástases ressecáveis, tanto no cronograma da cirurgia em relação à quimioterapia quanto nos esquemas de quimioterapia ideais.

As diretrizes recomendam diversas terapias de primeira linha possíveis para pacientes com câncer de cólon em estádio 4 com metástases ressecáveis:[139]

  • Ressecção após quimioterapia pré-operatória com adição de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), se necessário

  • Ressecção após imunoterapia pré-operatória com pembrolizumabe, nivolumabe, nivolumabe e ipilimumabe ou dostarlimabe (somente para pacientes com dMMR/IMS-A ou mutação POLE/POLD)

  • Ressecção seguida de quimioterapia pós-operatória em combinação com VEGF ou EGFR.

Câncer colorretal metastático irressecável (estádio 4) ou clinicamente inoperável

O tratamento faz parte de uma abordagem paliativa e não curativa, com objetivos de prolongar a sobrevida global e manter a qualidade de vida.

A terapia sistêmica é a base do tratamento, mas a terapia direcionada ao fígado, como ablação por micro-ondas, infusão da artéria hepática, quimioembolização transarterial ou radioembolização, pode ser utilizada.[290][291][292]

As estimativas de sobrevida em pacientes com doença disseminada que recebem os melhores cuidados de suporte são de aproximadamente 6 meses. O uso de fluoruracila/ácido folínico pode aumentar a sobrevida em cerca de 10 a 12 meses; fluoruracila/ácido folínico associado a oxaliplatina e irinotecano associado a fluoruracila/ácido folínico podem aumentar a sobrevida em 20 a 21 meses.[293][294]​ A adição de um agente biológico a essa base prolonga a sobrevida em aproximadamente 27-33 meses.[295]

Terapia sistêmica

A maioria dos pacientes com câncer colorretal em estádio 4 irressecável receberá um tratamento à base de quimioterapia com dois medicamentos e um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou um antagonista do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).[296]

A base da quimioterapia é geralmente fluoruracila/ácido folínico com oxaliplatina (FOLFOX ou FLOX) ou irinotecano (FOLFIRI). A capecitabina pode ser substituída por fluoruracila/ácido folínico com a mesma eficácia de quando usada em combinação com oxaliplatina; a toxicidade impede o uso de capecitabina associada a irinotecano.[293][297][298]​ Na análise combinada, o FOLFOXIRI (fluoruracila/ácido folínico com oxaliplatina e irinotecano) aumentou a sobrevida em 25% em comparação com o FOLFOX ou o FOLFIRI.[299] No entanto, o FOLFOXIRI também aumentou a toxicidade em 25%, e seu uso é limitado aos pacientes com boa capacidade funcional.

Inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)

O bevacizumabe, um inibidor do VEGF-A, melhora a sobrevida livre de progressão e/ou sobrevida global quando combinado com os regimes contendo oxaliplatina e irinotecano como primeira linha e nas linhas subsequentes de terapia, inclusive quando o bevacizumabe é continuado após a progressão em um regime contendo bevacizumabe.[300][301][302][303][304][305][306][307]​​​ No entanto, o bevacizumabe pode aumentar o risco de sangramento.[129][139][302][304][308]​

Dois outros inibidores do VEGF, aflibercepte e ramucirumabe, estão aprovados para uso em combinação com FOLFIRI após a progressão em um esquema contendo oxaliplatina.[309][310]

Antagonistas do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)

Na população de pacientes NRAS e KRAS de tipos selvagens com câncer colorretal metastático, o cetuximabe ou o panitumumabe pode ser usado em combinação com esquemas contendo oxaliplatina e irinotecano na primeira linha ou nas linhas subsequentes de terapia e como agentes únicos após progressão em pelo menos uma linha de terapia sistêmica.[311][312][313][314]​​​​ [ Cochrane Clinical Answers logo ] [Evidência A]​ Exceto para pacientes com tumores com mutação KRAS G12C, aqueles com tumores com mutação no exon 2, 3 ou 4 dos genes KRAS ou NRAS não devem ser tratados com cetuximabe ou panitumomabe, de maneira isolada ou combinado com agentes quimioterápicos, pois pode não ser observado nenhum benefício.[129][139][314]​ A diretriz da American Society for Clinical Pathology recomenda o teste para os genes da via de sinalização de EGFR para mutações, uma vez que se comportam como preditores negativos de benefício para terapias anti-EGFR no câncer colorretal.[315][316]

A adição de panitumomabe à fluoruracila e a terapia de manutenção com ácido folínico melhoraram significativamente a sobrevida livre de progressão, em comparação com fluoruracila e ácido folínico isolado em pacientes com câncer colorretal metastático do tipo selvagem RAS (após a terapia de indução com fluoruracila, ácido folínico e oxaliplatina associada a panitumomabe).[317]

Um ensaio clínico randomizado que comparou a adição de panitumomabe versus bevacizumabe à quimioterapia de primeira linha relatou melhora significativa na sobrevida global em pacientes com tumores do lado esquerdo, e na população em geral com panitumomabe associado a quimioterapia, em comparação com bevacizumabe associado a quimioterapia.[318]

Desfechos e seleção de pacientes

Os pacientes podem ser tratados com um regime contendo oxaliplatina ou irinotecano, com bevacizumabe ou cetuximabe, sem qualquer diferença significativa na sobrevida global ou sobrevida livre de progressão entre os regimes.[295] O FOLFOXIRI com bevacizumabe produz uma sobrevida livre de progressão melhorada, mas não a sobrevida global, em comparação com o FOLFIRI e o bevacizumabe em primeira linha.[319] Entretanto, essa combinação está associada a toxicidade significativa, sendo reservada somente para os pacientes em melhores condições clínicas.[319]

Mais comumente nos EUA, a terapia de primeira linha para pacientes com câncer colorretal metastático consiste em FOLFOX ou CAPEOX com bevacizumabe. A duração da terapia depende da tolerabilidade. As terapias intensivas de primeira linha são frequentemente seguidas por uma terapia de manutenção menos intensiva até que a progressão seja considerada.[139]

A maioria dos estudos, mas não todos, dão suporte ao uso de uma estratégia de manutenção (fluoruracila/ácido folínico ou capecitabina e bevacizumabe) após 6-8 ciclos de terapia de primeira linha com FOLFOX ou CapeOX com bevacizumabe, com uma nova adição de oxaliplatina no tempo de progressão.[320][321][322][323][324]​​ Metanálises de ECRCs relatam que, em pacientes com câncer colorretal metastático:[325][326]

  • A terapia de manutenção à base de bevacizumabe e a quimioterapia contínua são igualmente eficazes, mas a primeira está associada a menos toxicidade

  • A terapia de manutenção à base de bevacizumabe melhora significativamente a sobrevida livre de progressão em comparação com a observação isolada

  • A adição de erlotinibe ao bevacizumabe como terapia de manutenção aumenta significativamente a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão.

No momento da progressão em um regime contendo oxaliplatina e bevacizumabe, os pacientes com capacidade funcional preservada podem passar para FOLFIRI e bevacizumabe. Alternativamente, o bevacizumabe pode ser substituído pelo aflibercepte ou ramucirumabe ou, se o paciente apresentar KRAS e NRAS do tipo selvagem, pelo cetuximabe ou panitumomabe.[327] O regime é continuado até a progressão, com manutenção ou com interrupções do tratamento. Na progressão, o paciente pode ser considerado para uma terapia anti-EGFR, se ainda não tiver recebido, ou agentes como regorafenibe ou trifluridina/tipiracil.

Pacientes que evoluíram em todas as outras linhas de terapia

O regorafenibe é um inibidor oral de multiquinase com propriedades anti-VEGF. Após a progressão em todas as outras linhas de terapia, o regorafenibe como agente único melhora modestamente a sobrevida em comparação com o placebo.[328][329][330]​​ O National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido recomenda regorafenibe para o tratamento de adultos com câncer colorretal metastático que foram tratados previamente com quimioterapia baseada em fluoropirimidina, terapia anti‑VEGF e terapia anti‑EGFR, ou para o tratamento de pacientes para os quais esses tratamentos são inadequados.[331]

Trifluridina/tipiracila é um medicamento de combinação oral contendo trifluridina, um análogo de ácido nucleico à base de timidina que atua como componente citotóxico do medicamento, e tipiracila, um inibidor da timidina fosforilase que previne a metabolização rápida da trifluridina. Em um estudo de fase 3 randomizado e controlado por placebo, a trifluridina/tipiracila foi associada a uma melhora de 1.6 mês na sobrevida global em pacientes que apresentaram progressão em pelo menos dois esquemas de quimioterapia prévia.[332] A trifluridina/tipiracila isolada ou combinada com bevacizumabe está aprovada para pacientes com câncer colorretal metastático que receberam fluoropirimidina, oxaliplatina, irinotecano, pelo menos um inibidor do VEGF e um inibidor do EGFR (se for RAS do tipo selvagem).[333][334]​​ A combinação com bevacizumabe é preferível a trifluridina/tipiracila isolada.[129][139]

Fruquintinibe, um inibidor oral potente e altamente seletivo de moléculas pequenas dos receptores de VEGF-1, VEGF-2 e VEGF-3, está aprovado para o tratamento do câncer colorretal metastático previamente tratado, independente do estado do biomarcador.[335][336][337] Fruquintinibe pode ser uma opção para o tratamento do câncer colorretal metastático que evoluiu com todos os outros esquemas disponíveis.[129][139]​​ Pode ser administrado antes ou depois de trifluridina/tipiracila ou regorafenibe; os dados sobre a melhor ordem das terapias são limitados.[129][139]

Câncer colorretal com IMS-A ou dMMR irressecável ou metastático

Os inibidores de checkpoint imunológico nivolumabe (com ou sem ipilimumabe), pembrolizumabe ou dostarlimabe podem ser usados para pacientes com câncer colorretal com IMS-A ou dMMR POLE/POLD1 irressecável ou metastático que não foram tratados previamente com um inibidor de checkpoint imunológico.[129][139]

O pembrolizumabe é aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e pela European Medicines Agency (EMA) como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer colorretal com IMS-A ou dMMR irressecável ou metastático. Em comparação com a quimioterapia, o pembrolizumabe melhora significativamente a sobrevida livre de progressão em pacientes com câncer colorretal com IMS-A-dMMR metastático e leva a melhoras clinicamente significativas na qualidade de vida relacionada à saúde.[338][339][340]

A monoterapia com pembrolizumabe também é aprovada para pacientes com câncer colorretal metastático ou irressecável com IMS alta ou dMMR que receberam terapia combinada anterior à base de fluoropirimidina.[129][139]​​ O National Institute for Health and Care Excellence (NICE) do Reino Unido recomenda a terapia com pembrolizumabe como uma opção para esses pacientes, apenas se o tratamento com nivolumabe associado a ipilimumabe não for viável.[341]

O nivolumabe e o nivolumabe associado a ipilimumabe receberam aprovação acelerada da FDA dos EUA e aprovação da EMA para tratar pacientes com tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos que foram identificados como tendo IMS-A ou dMMR.​[342] Essas terapias podem ser consideradas como tratamento de primeira linha ou como terapia subsequente para câncer colorretal que evoluiu após o tratamento com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano.[129][139]

Dostarlimabe está aprovado pela FDA para dMMR recorrente ou tumores sólidos avançados que apresentaram evolução durante ou após o tratamento prévio e que não têm opções de tratamento alternativo satisfatórias. Um estudo prospectivo de fase 2 está em andamento, para analisar o efeito de dostarlimabe, um anticorpo monoclonal bloqueador de PD-1, em pacientes com adenocarcinoma retal localmente avançado de estádio 2 ou 3 com reparo de erro de pareamento deficiente (dMMR).[343]​ Foram publicados resultados preliminares depois que 12 pacientes completaram 6 meses de tratamento e foram submetidos a um acompanhamento de, pelo menos, 6 meses. Todos os 12 pacientes apresentaram resposta clínica completa, sem evidências de tumor no exame de imagem (ressonância nuclear magnética e tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglucose), visualização endoscópica, exame de toque retal ou biópsia. Nenhum evento adverso de grau 3 ou superior foi relatado durante o período de acompanhamento.[344]​ Isso sugere que o câncer retal localmente avançado com dMMR é altamente sensível ao bloqueio de PD-1 com agente único, mas é necessário um acompanhamento prolongado para avaliar a duração da resposta.

Os efeitos adversos mais comuns de todos os estágios são anemia, fadiga e disfagia. Os efeitos adversos mais comuns de grau 3 ou superior são neutropenia, hipertensão, aumento da lipase e linfopenia.[345] Perfis de toxicidade de terapias de combinação à base de inibidor de PD-1 ou PD-L1 foram publicados.[345]

Câncer colorretal com mutação BRAF V600 irressecável ou metastático

O inibidor da BRAF quinase, encorafenibe, em combinação com cetuximabe ou panitumumabe, é recomendado para pacientes com câncer colorretal irressecável ou metastático com mutação BRAF V600E positiva que apresentam progressão da doença apesar do tratamento anterior.[129][139][346]

A terapia combinada com encorafenibe, cetuximabe e binimetinibe (terapia tripla) aumentou significativamente a sobrevida global em comparação com o controle (cetuximabe associado a escolha dos investigadores de quimioterapia à base de irinotecano) em um estudo aberto de fase 3 de 665 pacientes com câncer colorretal metastático com mutação BRAF V600E com progressão da doença após um ou dois regimes anteriores (sobrevida mediana de 9.0 meses vs. 5.4 meses, respectivamente).[347] Uma análise descritiva não encontrou nenhuma diferença significativa na sobrevida entre a terapia tripla e a terapia dupla que consiste em encorafenibe e cetuximabe (sobrevida estimada em 6 meses de 71% e 65%, respectivamente).[347]​ A terapia anti-EGFR pode ser considerada em pacientes com mutações BRAF diferentes de V600E.[129][139]

Câncer colorretal irressecável ou metastático positivo para fusão do gene NTRK

Os inibidores da quinase do receptor da tropomiosina, larotrectinibe, entrectinibe e repotrectinibe, são aprovados e recomendados para pacientes com câncer colorretal metastático que é positivo para a fusão do gene do receptor tirosina quinase neurotrófico (NTRK) quando não há outras opções de tratamento eficazes.[129][139]

Câncer colorretal com mutação KRASG12C irressecável ou metastático

Inibidores de KRAS G12C (por exemplo, sotorasibe, adagrasibe) podem ser considerados com ou sem inibidores de EGFR para tumores com mutação KRAS G12C.[129][139][348][349][350]​​​​​​​​​ O tratamento com sotorasibe ou adagrasibe isolado pode ser considerado em pacientes que não toleram inibidores de EGFR devido a sua toxicidade.[129][139]​​​ A combinação de adagrasibe associado a cetuximabe recebeu aprovação da FDA para o tratamento de câncer colorretal metastático ou localmente avançado previamente tratado, com mutação KRAS G12C, com base em achados do ensaio clínico KRYSTAL-1.[348][351][352]​​

Câncer colorretal irressecável ou metastático positivo para HER2

A monoterapia com trastuzumabe deruxtecano, ou trastuzumabe combinado com pertuzumabe, lapatinibe ou tucatinibe pode ser usada como opção de tratamento para tumores com amplificação de HER2 que também são RAS e BRAF de tipo selvagem.[129][139]​​​[353]​ A combinação de tucatinibe associado a trastuzumabe recebeu aprovação da FDA para o tratamento do câncer colorretal metastático ou irressecável tipo RAS selvagem positivo para HER2 que evoluiu após quimioterapia baseada em fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, com base nas respostas recebidas no estudo de fase 2 MOUNTAINEER.[129][139][354]​​

Câncer colorretal irressecável ou metastático com mutação positiva para fusão gênica de RET

Selpercatinibe, um inibidor da quinase RET ativo no SNC, mostrou ser promissor no ensaio clínico aberto LIBRETTO-001 realizado com pacientes com 18 anos ou mais com câncer com alteração em RET.[355][356]​ Pode ser usado em pacientes com câncer colorretal irressecável ou metastático com mutação positiva para fusão gênica de RET.[129][139]

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