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Cancer du côlon : diagnostic, traitement et suiviPublicada por: KCEÚltima publicação: 2014Dikkedarmkanker: diagnose, behandeling en follow-upPublicada por: KCEÚltima publicação: 2014

O câncer colorretal representa uma interação complexa de fatores genéticos e ambientais.

Fatores genéticos:

A maioria dos cânceres colorretais é esporádica, em vez de familiar, porém, depois da idade avançada, a história familiar é o fator de risco mais comum.

Para indivíduos com um parente de primeiro grau afetado, o risco relativo de evoluir para câncer colorretal é de 2.24.[16] Ele aumenta para 3.97 com dois parentes de primeiro grau afetados.[16] Irmãos e filhos de pacientes com pólipos colorretais também apresentam um aumento do risco de desenvolver câncer colorretal (razão de chances de 1.40, IC de 95% 1.35 a 1.45).[17]

Síndromes de câncer familiar, como polipose adenomatosa familiar (PAF) e síndrome de Lynch, estão associadas a 2% a 5% de todos os cânceres de cólon.[18][19] Consulte Síndromes da polipose adenomatosa familiar.

Fatores ambientais:

Mais da metade (55%) dos casos de câncer colorretal nos EUA podem ser atribuídos a fatores de risco potencialmente modificáveis.[6]​

A obesidade proporciona um aumento do risco de evoluir para câncer de cólon comparado com os indivíduos de peso normal, e está associada a um maior risco de morte pela doença.[20][21]​​​​​​[22][23][24]​​​​​​​ Em uma revisão sistemática, a obesidade foi associada a um aumento do risco de câncer colorretal de início precoce (menos de 50 anos) entre as mulheres.[25]​ Embora alguns estudos tenham relatado uma redução significativa no risco de câncer colorretal em pacientes com obesidade submetidos à cirurgia bariátrica, outros não demonstraram um impacto significativo.[24][26][27][28][29]​​[30]​​​​​​​​​

Obesidade, ingestão de grande quantidade de calorias e sedentarismo são provavelmente fatores de risco sinérgicos para o desenvolvimento de câncer colorretal.[20][22][31][32]​ Estudos mostraram que a ingestão excessiva de carne vermelha e processada está associada a um aumento do risco de câncer colorretal.[33][34][35]​ Algumas evidências sugerem que a alta ingestão de carboidratos pode aumentar o risco de câncer colorretal nos homens.[36]

A maioria dos estudos (mas não todos) sugere uma relação inversa entre consumo de fibra alimentar e risco de câncer colorretal.[37][38][39][40]​​​​​ [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​​ Tabagismo, consumo moderado a excessivo de bebidas alcoólicas e níveis baixos de vitamina D também estão associados ao aumento do risco de câncer colorretal.[7][41][42][43][44][45][46]​​[47]​​​[48]

Microplásticos também podem elevar o risco de câncer colorretal.[10]

Fisiopatologia

Na maioria dos casos, os cânceres colorretais surgem de pólipos adenomatosos displásicos.[49]​ Há um processo de várias etapas envolvendo a inativação de uma variedade de genes supressores de tumor e de reparo do ácido desoxirribonucleico (DNA), juntamente com a ativação simultânea de oncogenes. Isso proporciona uma vantagem de crescimento seletivo para a célula epitelial colônica e desencadeia a transformação de epitélio colônico normal em pólipo adenomatoso e câncer colorretal invasivo.[50]

Existem três vias principais de instabilidade genômica que levam ao câncer colorretal: vias de instabilidade cromossômica (CIN), instabilidade de microssatélite (IMS) e fenótipo de metilador de ilha CpG (FMIC). A via de CIN, caracterizada pela perda de heterozigosidade e aneuploidia, é responsável pela grande maioria dos casos de câncer colorretal (65% a 70% do câncer colorretal esporádico).[49][51]

A IMS é uma impressão digital molecular do sistema de reparo de erro de pareamento (MMR) deficiente que caracteriza cerca de 15% dos cânceres colorretais.[49] O estado de IMS prediz a resposta ao 5-fluoruracila e também pode determinar a responsividade a outros tratamentos colorretais, como a imunoterapia. A identificação de MMR deficiente tem um impacto importante nos desfechos e no manejo do paciente.[52]

O fenótipo de metilador de ilha CpG (FMIC) é um subconjunto de cânceres colorretais que ocorrem por meio da via de instabilidade epigenética, mas são caracterizados pela hipermetilação dos sítios do promotor de ilhas CpG, resultando na inativação de genes supressores de tumor.[49][53]

Gene supressor de tumor de polipose adenomatosa do cólon (APC)

Mutações das linhas germinativas estão associadas a síndromes de câncer de cólon hereditárias, enquanto os cânceres esporádicos surgem do acúmulo gradual de mutações genéticas somáticas. Uma única mutação das linhas germinativas no gene supressor de tumor polipose adenomatosa do cólon (APC) é responsável pela polipose adenomatosa familiar, que é uma síndrome hereditária dominante.[54]​ A expressão clínica da doença é observada quando ocorre a mutação hereditária de um alelo do APC e, em seguida, uma segunda mutação ou deleção de um segundo alelo. Mutações do APC também são observadas com frequência em adenomas esporádicos (30% a 70%) e tumores esporádicos (72%), sugerindo que a perda da função do APC é um evento inicial crucial na tumorigênese do câncer colorretal.

O gene APC é um gene supressor de tumor que regula a β-catenina.[55]​ A perda da função do APC leva ao acúmulo de β-catenina, o que leva à ativação da sinalização Wnt e à estimulação do crescimento e proliferação celular.[49]​ A mutação do KRAS que leva à ativação do KRAS é frequentemente a próxima etapa na via CIN, seguida por mutações nas vias TGFβ, P53 e PIK3CA.[51]

Uma revisão sistemática e metanálise avaliaram a prevalência de mutações KRAS e BRAF em pacientes com câncer colorretal metastático.[56]​ Entre os 6699 pacientes avaliados, 28% tinham mutação KRAS e 6% tinham mutação BRAF. A mutação BRAF foi mais comum em pacientes com câncer colorretal metastático do lado direito.[56] A prevalência média global de mutação KRAS foi relatada em 38% (faixa, 13.3% a 58.9%), e de mutação KRAS G12C foi relatada em 3.1% em outra revisão sistemática.[57]

Metástases

O câncer colorretal é disseminado aos linfonodos locais, por meio de drenagem venosa entérica do fígado e hematogênica dos pulmões, e, menos comumente, do osso e cérebro.​[58]​ A metástase hepática é comum e é observada em cerca de 25% a 30% dos pacientes.[59]

Classificação

Sistema de estadiamento de tumor-nodo-metástase (TNM) do American Joint Committee on Cancer (8a edição)[2]

O sistema de estadiamento do AJCC (American Joint Committee on Cancer) descreve a extensão da doença com base nos seguintes fatores anatômicos: tamanho e extensão do tumor primário (T); comprometimento dos linfonodos regionais (N); e presença ou ausência de metástases a distância (M). Fatores de prognóstico não anatômicos (por exemplo, grau do tumor, biomarcadores) podem ser usados para complementar o estadiamento de certos tipos de câncer.

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