Etiologia

A patogênese do rim em esponja medular (REM) é desconhecida. REM pode ocorrer com outros defeitos congênitos, como hemi-hipertrofia (aumento de um lado do corpo), síndrome de Beckwith-Wiedemann (doença congênita), doença de Caroli (doença hepática fibropolicística), fibrose hepática congênita, doença renal policística autossômica dominante e síndrome de Ehlers-Danlos (doença do tecido conjuntivo).[3] Além disso, tumor de Wilms (cromossomo 11p13) tem sido descrito em pacientes com REM e hemi-hipertrofia, e com REM e síndrome de Beckwith-Wiedemann (cromossomo 11p15).

A associação com vários outros distúrbios congênitos sugere que REM é um distúrbio desenvolvimental da embriogênese renal.[13] REM pode ser causado por uma ruptura na interface brotamento ureteral/blastema metanéfrico. Um estudo demonstrou que 8 dos 55 pacientes com REM, analisados por sequenciamento de ácido desoxirribonucleico (DNA) direto, tinham alelos com sequências variantes no gene do fator neurotrófico derivado de células gliais (GDNF).[14] Duas mutações ocorreram em 8 pacientes em um domínio de ligação putativo para um fator de transcrição. Um estudo de controle de caso mostrou que os alelos foram associados a REM. O GDNF é o ligante para o rearranjo durante a transfecção (RET), um proto-oncogene. Tanto o RET quanto o fator neurotrófico derivado de células gliais (GDNF) são vitais para o desenvolvimento renal, necessário para a formação do ureter e do duto coletor e para a nefrogênese, a morfogênese e o crescimento renal normais. O complexo RET-GDNF, portanto, parece ser uma causa plausível de REM.[3][15] RET e GDNF têm um conhecido papel não renal no desenvolvimento do sistema nervoso central, coração e ossos craniofaciais.[13] Um estudo de coorte realizado com pacientes com REM conhecido mostrou uma associação entre o REM e defeitos de desenvolvimento extra-renal, o que dá suporte adicional ao papel do complexo RET-GDNF na patogênese do REM.[13] Os investigadores também analisaram células papilares renais de um paciente com REM que era heterozigoto para uma mutação do gene do fator neurotrófico derivado de células gliais (GDNF).[16] Depósitos de fosfato de cálcio se formaram apenas nas culturas de REM e não nas células de controles saudáveis. As células de REM expressaram osteocalcina e osteonectina, sugerindo um fenótipo tipo osteoblástico. Em comparação às células de controle, o fator neurotrófico derivado de células gliais (GDNF) foi regulado para baixo nas células REM. Silenciar a expressão do fator neurotrófico derivado de células gliais (GDNF) em outra linhagem de células renais também promoveu a deposição de fosfato de cálcio quando as células foram incubadas em meio calcificante.

Em um estudo de pacientes e familiares com REM, um padrão autossômico dominante de herança foi demonstrado em 27 dos 50 pacientes com REM. Nesses 27, 73% (59 de 81) de seus parentes de primeiro e segundo grau (de ambos os sexos) foram diagnosticados com REM. O diagnóstico em parentes foi feito por urografia intravenosa em 40, por ultrassonografia em 14 e foi inferido a partir de uma história de vários cálculos em 5 pacientes falecidos.[17] Os parentes afetados parecem ter formas mais leves de REM, de acordo com os perfis bioquímicos. Em alguns, pode haver mutações do oncogene RET, que é importante para o desenvolvimento normal dos rins. Esse gene também pode ter importância na proliferação de células da paratireoide e no desenvolvimento do sistema excretor hepático.[18][10]

Acidose tubular renal distal foi encontrada em vários estudos de pacientes com REM.[19][20][21] Dois casos de acidose tubular renal associados a mutações nos genes H+ -adenosina trifosfatase foram relatados.[22] No entanto, alguns estudos não encontraram nenhuma acidose tubular renal distal manifesta em nenhum dos pacientes com REM.[23] Acidose tubular renal distal e hipocitratúria podem contribuir para a formação de cálculos.[19][23] A acidose tubular renal distal causa baixos níveis de citrato urinário (um inibidor da cristalização de cálcio) e um pH urinário alcalino, e ambos favorecem a formação de cálculos de fosfato de cálcio. Além de anormalidades tubulares, defeitos leves na concentração urinária podem ocorrer.[19][24] Anteriormente, acreditava-se que, em alguns pacientes com REM, o hiperparatireoidismo causava nefrolitíase. No entanto, foi comprovado que a nefrolitíase ocorre antes do hiperparatireoidismo.[4]

Fisiopatologia

A estase urinária em túbulos ectáticos pode contribuir para a formação de nefrolitíase, embora não tenham sido demonstradas evidências conclusivas para essa hipótese. Em pacientes com rim em esponja medular (REM), a nefrolitíase pode ser composta por oxalato de cálcio, fosfato de cálcio ou ambos. A incidência relatada de REM em formadores de cálculos recorrentes varia de 3% a 20%.[3][10] A maioria dos estudos com dosagem de citrato urinário em pacientes formadores de cálculos com REM mostra que esses pacientes têm hipocitratúria (definida como citrato urinário <300 mg/dia).[6][20][23] O citrato inibe a cristalização do cálcio, de modo que a hipocitratúria é um fator de risco para a formação de cálculos de cálcio.[6][20][23] Não está claro se apenas o túbulo distal é afetado. Tem sido sugerido que defeitos tubulares proximais estão envolvidos devido à impossibilidade de reabsorver glicose.[24] Podem se desenvolver infecções do trato urinário (ITUs), provavelmente devido à estase urinária e à formação de cálculos. Hematúria macroscópica e microscópica pode ser observada na ausência ou na presença de cálculos. Hematúria geralmente ocorre em decorrência de ITUs ou cálculos.

Biópsias papilares de pacientes com REM foram coradas para expressão dos genes ósseos Runx2 e Osterix.[25] Embora ambos os genes tenham sido expressos em células intersticiais de papilas de pacientes com REM, não foi observada nenhuma deposição mineral nos sítios de expressão gênica, o que fala contra o papel da formação óssea nesse processo.

Classificação

Orientação radiológica para classificação[1]

Não existe nenhum sistema formal de classificação de rim em esponja medular (REM), mas é possível classificar a condição pelos achados radiológicos.

  • Grupo I: pacientes com REM na urografia, mas sem cálculos

  • Grupo II: pacientes com nefrocalcinose (pequenos depósitos de cálcio nos rins), infecções urinárias e hematúria.

  • Grupo III: pacientes com nefrolitíase (cálculos renais).

Sistema de classificação com base nos achados da urografia intravenosa[2]

Os critérios de classificação a seguir foram propostos, mas geralmente não são usados:

  • Grau 1: comprometimento unilateral de 1 papila renal (local onde convergem os dutos coletores medulares)

  • Grau 2: comprometimento bilateral de apenas 1 papila em cada rim

  • Grau 3: comprometimento unilateral de mais de 1 papila

  • Grau 4: comprometimento bilateral de pelo menos 1 papila.

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