Enfermedad priónica

Los 3 tipos de enfermedades priónicas (esporádica, genética y adquirida) están agrupados en función de la etiología conocida.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica (ECJe)

Se cree que se manifiesta de forma espontánea. Este proceso patológico comienza cuando las proteínas priónicas endógenas, que consisten principalmente en una estructura en hélices alfa y una pequeña parte de láminas beta, cambian su forma espontáneamente a estructuras predominantemente de láminas beta, denominadas partículas infecciosas proteináceas o priones. Aún se desconoce cómo se forma el prión a partir de la proteína priónica. El modelo de trabajo indica que una vez que se forma un prión, se convierte en una plantilla, de modo que cuando las proteínas priónicas (principalmente las que tienen una estructura en hélices alfa) entran en contacto con esta, también se transforman en la estructura de láminas beta, es decir, el prión.
Se sabe que los pacientes y sus familias han informado de una asociación entre acontecimientos vitales estresantes y la aparición de los síntomas de la ECJe. A pesar de que no se cree que el estrés cause el plegado inapropiado de la proteína priónica, se ha sugerido que puede precipitar los síntomas subyacentes en un paciente con una enfermedad priónica subclínica.[20]

Enfermedades priónicas genéticas

Estas son causadas por una mutación en el gen que codifica la proteína priónica endógena (PRNP) localizada en el cromosoma 20.[6] Hasta la fecha se han identificado más de 40 mutaciones diferentes en el gen PRNP, muchas presentándose con su propio fenotipo de enfermedad (p. ej., ECJ hereditaria, Gerstmann-Straussler-Scheinker e insomnio familiar fatal). Generalmente, las mutaciones en el gen PRNP se transmiten de manera autosómica dominante y la mayoría son 100% penetrantes, pero se han producido casos raros de ECJ asociados con polimorfismos PRNP que pueden ser incidentales, no causales.[7] A pesar de que en gran parte son mutaciones puntuales, algunas se deben a inserciones o deleciones.[6] Es importante destacar que aproximadamente el 60% de los pacientes que padecen de enfermedades priónicas genéticas no tenían antecedentes familiares de enfermedades priónicas conocidos; sin embargo, en inspecciones posteriores a menudo se descubren antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer o de Parkinson que probablemente no se diagnosticaron correctamente.[21][22]
El inicio y las manifestaciones clínicas de todas las formas de enfermedades priónicas a menudo se ven muy afectadas por el codón polimórfico 129 del gen PRNP. El codón 129 puede ser metionina (M) o valina (V). Las combinaciones homocigóticas (p. ej., MM o VV) traen como consecuencia un riesgo más alto de desarrollar enfermedades priónicas. Dependiendo del tamaño del fragmento de prión no glicosilado depués del tratamiento com proteinasa, y como resultado de la migración en un western blot, el prión se designa como tipo 1 (21 kd) o tipo 2 (19 kd). Algunos pacientes presentan una combinación de priones tipo 1 y tipo 2. El tipo de prión también parece afectar la forma en que se manifestará la enfermedad (p. ej., evolución en el tiempo, síntomas principales).[23]

Enfermedades priónicas adquiridas

Estos incluyen la ECJ iatrogénica (ECJi), la variante ECJ (vECJ) y la casi extinguida kuru. La ECJi se categoriza según la transmisión de priones de una persona a otra a través de procedimientos médicos. Los priones se encuentran en concentraciones más altas en el cerebro (los ojos están directamente conectados al cerebro a través del nervio óptico). A pesar de que los priones no son contagiosos en el sentido tradicional, pueden transmitirse directamente a través de procedimientos médicos invasivos, como trasplantes de córnea procedente de un donante cadáver, injertos de duramadre y tratamiento de reposición de la hormona hipofisaria, así como cualquier otra neurocirugía que involucre instrumentos quirúrgicos contaminados por priones.[24] A pesar de que la ECJi es relativamente infrecuente, reducir al mínimo la transmisión puede resultar difícil dado que la conformación molecular de los priones en estado patógeno (PrPSc) es especialmente resistente a las prácticas de esterilización comunes.[25] Los priones de la variante vECJ se pueden encontrar fuera del sistema nervioso central, incluso en el intestino (apéndices), el hígado, las glándulas salivales, los riñones, los pulmones y la médula ósea.[26] El ministerio de salud del Reino Unido publicó una guía de práctica clínica para reducir el riesgo de transmisión de la ECJ y de la vECJ en entornos hospitalarios, comunitarios y de investigación.[27]
La ECJv se produce principalmente por la transmisión de la enfermedad priónica en los bovinos a las personas mediante la ingestión de carne de vacuno contaminada con priones, con pruebas de que la PrPSc se absorbe a través del tracto gastrointestinal, viaja por el sistema nervioso entérico hasta la médula espinal y el cerebro, y también puede entrar en el sistema reticuloendotelial y en torrente sanguíneo con la propagación centrífuga secundaria a otros tejidos.[28] Aunque las enfermedades priónicas afectan a otros animales (tembladera en ovinos y caprinos y caquexia crónica en cérvidos), la encefalopatía espongiforme bovina es la única forma conocida que se transmite a los seres humanos. La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vECJ) es también la única forma humana de enfermedad con transmisión conocida a través de transfusiones de sangre o de hemoderivados.[10][13][29][30][31][32][33]

La patogenia de las enfermedades priónicas es muy diferente a la de otros fármacos infecciosos, dado que no contiene ácidos nucleicos; en cambio, se cree que es simplemente una proteína infecciosa. Las enfermedades priónicas son causadas por la conversión de proteínas priónicas endógenas sanas, PrPC (donde C hace referencia a la forma celular normal de la proteína priónica) en una forma patogénica denominada priones o PrPSc (donde Sc hace referencia a la tembladera de los ovinos, en inglés, la enfermedad priónica de ovejas y las cabras). Esta transformación de la PrPC, una estructura predominantemente en hélice alfa, transforma la entidad en una forma en su mayoría en láminas beta, denominada PrPSc. Cuando la PrPC se convierte en PrPSc, las nuevas PrPSc actúan como plantillas que ayudan a convertir las PrPC adyacentes en PrPSc. Este proceso es muy rápido, desarrollándose en 1 minuto tras la exposición de la PrPC a la PrPSc.[34] Una vez convertidas, estas proteínas malformadas se transforman en plantillas PrPSc, iniciando una transformación en cascada de las PrPC cercanas. Esta conversión acaba convirtiéndose en un proceso exponencial y, aunque es probable que al principio las células eliminen PrPSc, la tasa de conversión de PrPSc acaba superando la tasa a la que pueden ser eliminadas.[3][4][35]

La transformación de proteínas priónicas en priones y/o la acumulación resultante de priones en el SNC ocasiona lesiones neuronales y finalmente la muerte. Durante el proceso de las lesiones neuronales, aparecen vesículas llenas de líquido en el árbol dendrítico de las neuronas. Estas vesículas se denominan vacuolas y se agrandan a 10 a 20 micrómetros o más y hacen que el tejido cerebral tenga un aspecto espongiforme cuando se lo examina en el microscopio, de ahí el nombre alternativo de las enfermedades priónicas: encefalopatías espongiformes transmisibles. Este cambio en forma de vacuolización (o espongiforme) es una característica distintiva de esta enfermedad, aunque otras afecciones también pueden presentar estos cambios microscópicos. Otras características microscópicas del tejido cerebral en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) incluyen pérdida de neuronas, astrogliosis y, lo que es más importante, la presencia de PrPSc por inmunohistoquímica o western blot.[3][36] En aproximadamente el 10% de los casos de ECJ, se detectan placas amiloides de PrPSc y, en casos de Gerstmann-Straussler-Scheinker, un núcleo amiloide de PrPSc se encuentra rodeado por otro grupo de glóbulos amiloides más pequeños. La variante vECJ también presenta una característica patológica relativamente única de placas amiloides de PrPSc en el núcleo rodeadas por vacuolas; estas se denominan placas floridas debido a su parecido con la forma de una flor. En la vECJ se observan placas de PrPSc y depósitos pericelulares en el cerebro y el cerebelo.[12] En la vECJ, la PrPSc también puede identificarse en tejidos no neuronales, incluido el sistema linforreticular, durante el curso de la enfermedad;[26] Por lo tanto, las biopsias de amígdalas a menudo muestran PrPSc en la vECJ, pero no en otras formas de enfermedad priónica humana.[3][37] A nivel celular, a pesar de que se han realizado muchas investigaciones, aún no se comprenden los procesos que conducen a lesiones neuronales y a la muerte en las enfermedades priónicas, aunque el estrés oxidativo puede cumplir un rol importante.[38][39][40][41] En las enfermedades priónicas también parecen haber daños en el sistema GABAérgico.[42][43] Está claro que la proteína priónica, PrPC, es necesaria y puede ser suficiente para el desarrollo de las enfermedades priónicas.[44][45][46][47][48]

Clasificación estándar[1][2][3][4]

Las enfermedades priónicas pueden clasificarse en tres categorías: esporádicas (85% a 90%), genéticas (10% a 15%) y adquiridas (<1%).[5]

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica (ECJe)

Idiopática (no se conoce la etiología aunque se cree que es una enfermedad espontánea).
Generalmente, se presenta con alteraciones cognitivas, falta de coordinación u otros problemas motrices, cambios de personalidad o conductuales, o alteraciones en la visión.

Enfermedades priónicas genéticas

ECJ hereditaria
- Se hallaron más de 40 mutaciones en el gen de la proteína priónica (PRNP) en el cromosoma 20 que son autosómicas dominantes, en su mayoría con penetrancia completa.[1][6][7]
- La presentación varía entre el tipo de mutación del gen PRNP y, en ocasiones, incluso entre los miembros de una misma familia.
- La evolución a menudo es más prolongada que la de la ECJe, aunque algunas mutaciones pueden ser clínica y patológicamente idénticas a la ECJe.[6]
Insomnio familiar fatal
- Comienza con un aumento en el insomnio y síntomas psiquiátricos, como ansiedad.
- Continúa avanzando con alucinaciones, pérdida de peso, demencia y finalmente la muerte.
Gerstmann-Straussler-Scheinker
- La presentación puede variar según el tipo de fenotipo de la mutación del gen PRNP y, en ocasiones, incluso entre los miembros de una misma familia.
- Las presentaciones tempranas de la enfermedad a menudo incluyen cambios conductuales, rasgos parkinsonianos o ataxia.
- Muchos casos se han diagnosticado incorrectamente como enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson hereditarias.

Enfermedad priónica adquirida

ECJ iatrogénica
- Debido a procedimientos médicos como la administración de hormona de crecimiento humano, o a instrumentos quirúrgicos contaminados durante el trasplante de córnea, el injerto de duramadre y la inserción de electrodos cerebrales profundos de EEG.[8][9]
- El periodo de incubación puede ser tan corto como un año, pero suele durar varios años e incluso décadas.
Variante ECJ (vECJ)
- Se contrae por el consumo de carne vacuna contaminada con encefalopatía espongiforme bovina (enfermedad de las vacas locas) o mediante una transfusión de sangre o de hemoderivados de un paciente con vECJ presintomática o latente.[10]
- La mediana de edad del inicio es de aproximadamente 29 años, y la mayoría de los casos ocurre en pacientes de entre 20 y 40 años, mucho más jóvenes que la mayoría de los pacientes con ECJe.
- Inicialmente, se manifiesta con cambios conductuales y psiquiátricos, con síntomas posteriores de disestesia, demencia, ataxia o corea, mioclono o distonía.[11][12][13]
Kuru
- Endémica de la tribu Fore en Papúa Nueva Guinea, donde las prácticas del canibalismo contribuyeron a su transmisión. Se eliminó básicamente con el fin del endocanibalismo, aunque aún pueden presentarse casos poco frecuentes, dado que el período de incubación puede ser tan extenso como de 50 años en algunos casos.[14]

Etiología

Fisiopatología

Clasificación