Abordagem

Em pacientes imunocompetentes, os sintomas tipo gripe (influenza) são leves, e a maioria das formas agudas de histoplasmose remite sem um tratamento específico. Para pacientes com sintomas mais persistentes, a histoplasmose pulmonar crônica, ou doença disseminada, ou para pacientes imunocomprometidos (por imunodeficiência primária ou terapia imunossupressora secundária), indica-se o tratamento antifúngico sistêmico.

Histoplasmose pulmonar assintomática latente, não gestantes

Em pessoas de outra forma saudáveis com uma pequena exposição a esporos fúngicos, a histoplasmose se manifesta como uma infecção assintomática ou clinicamente insignificante. A infecção por histoplasmose localizada e cicatrizada pode calcificar e persistir em longo prazo como nódulos pulmonares. Esses nódulos são assintomáticos e encontrados acidentalmente durante a realização de imagens pulmonares. Pode ser difícil distingui-los de uma malignidade ou infecção sem biópsia. A terapia antifúngica para os nódulos pulmonares não é recomendada.[1]

Histoplasmose pulmonar aguda (sintomas <4 semanas), não gestantes

Em hospedeiros imunocompetentes, os sintomas são leves, geralmente cedem após algumas semanas do início, e tendem a remitir sem tratamento específico.[1]

Pacientes imunocomprometidos apresentam maior risco de doença disseminada progressiva e com risco de vida.[2][49] Sendo assim, a terapia antifúngica é justificada em pacientes imunocomprometidos nos quais haja suspeita de infecção ou com qualquer manifestação de infecção por histoplasmose.

Para pessoas com doença leve a moderada, recomenda-se itraconazol por 6 a 12 semanas.[4] Os níveis séricos de itraconazol geralmente são mais elevados com a formulação de solução, e esta deve ser usada para o tratamento sempre que possível. O voriconazol e o posaconazol foram utilizados com sucesso no tratamento de indivíduos imunocomprometidos com histoplasmose, e esses medicamentos podem ser considerados como agentes alternativos ao itraconazol. Recomenda-se o monitoramento terapêutico desses medicamentos.[25] O fluconazol demonstra atividade mais baixa contra o fungo, havendo relatos de resistência entre pacientes que recebem terapia com fluconazol, o que resulta em fracasso no tratamento.[4] Portanto, o fluconazol é reservado para pacientes intolerantes ou refratários a outros azóis.

Os antifúngicos azólicos são hepatotóxicos. Sendo assim, as enzimas hepáticas devem ser verificadas antes do início da terapia; nas semanas 1, 2 e 4 após o início do tratamento; e, depois disso, a cada 3 meses até o fim da terapia. Os níveis de itraconazol devem ser terapeuticamente monitorados ao menos 2 semanas após o início da terapia,. Recomendam-se níveis aleatórios de itraconazol sérico ≥1 micrograma/mL para uma terapia eficaz. Os antifúngicos azólicos apresentam várias possíveis interações medicamentosas; antes da administração, revise o histórico de medicação do paciente.

Para pacientes com doença grave, deve-se usar anfotericina B intravenosa inicialmente, seguida de uma transição para o itraconazol quando o paciente estiver estabilizado.[25] O suporte ventilatório com oxigênio pode ser necessário para pessoas com dificuldade respiratória. Depois de receber alta do hospital, os pacientes precisam continuar o tratamento com itraconazol por, pelo menos, 12 semanas ou até que os infiltrados pulmonares tenham remitido na radiografia torácica.[1] O fluconazol tem eficácia reduzida como terapia de manutenção crônica.[1]

Histoplasmose pulmonar sintomática aguda (sintomas >4 semanas), não gestantes

Sintomas persistentes com duração >1 mês sugerem preocupação quanto a evolução para doença disseminada.[1] O tratamento é o mesmo para pacientes imunocompetentes e imunocomprometidos neste grupo.

Para pessoas com doença leve a moderada, recomenda-se itraconazol por 6 a 12 semanas.[4] Os níveis séricos de itraconazol geralmente são mais elevados com a formulação de solução, e esta deve ser usada para o tratamento sempre que possível. O voriconazol e o posaconazol foram utilizados com sucesso no tratamento de indivíduos imunocomprometidos com histoplasmose, e esses medicamentos podem ser considerados como agentes alternativos para os indivíduos que não toleram o itraconazol. Recomenda-se o monitoramento terapêutico desses medicamentos.[25] O fluconazol demonstra atividade mais baixa contra o fungo, e há relatos de resistência entre pacientes que recebem terapia com fluconazol.[4] Portanto, o fluconazol é reservado para pacientes intolerantes ou refratários a outros azóis.

Para pacientes com doença grave, deve-se usar anfotericina B intravenosa inicialmente, seguida de uma transição para o itraconazol quando o paciente estiver estabilizado.[25] O suporte ventilatório com oxigênio pode ser necessário para pessoas com dificuldade respiratória. Depois de receber alta do hospital, os pacientes precisam continuar o tratamento com itraconazol por, pelo menos, 12 semanas ou até que os infiltrados pulmonares tenham remitido na radiografia torácica.[1] Os antifúngicos azólicos apresentam várias possíveis interações medicamentosas; antes da administração, revise o histórico de medicação do paciente.

Histoplasmose pulmonar crônica, não gestantes

Em contraste com outras infecções, a distinção entre histoplasmose aguda e crônica é determinada pela presença ou ausência de doenças pulmonares subjacentes, e não pela duração dos sintomas. A histoplasmose crônica surge em uma cavidade pulmonar preexistente, e os sintomas levam meses a anos para se tornarem clinicamente óbvios.

Pacientes com doença pulmonar subjacente podem desenvolver infecção pulmonar crônica após exposição ao fungo. Sem tratamento, a doença é progressiva e pode levar a óbito. A histoplasmose pulmonar crônica não foi descrita em populações pediátricas. O tratamento é o mesmo para pacientes imunocompetentes e imunocomprometidos neste grupo.

Para pacientes ambulatoriais (ou seja, que não requerem suporte ventilatório), descobriu-se que o itraconazol é seguro e eficaz no tratamento da histoplasmose pulmonar crônica.[24] No entanto, as taxas de recidiva são altas (9% a 15%); dessa forma, recomenda-se o tratamento em longo prazo. Os níveis sanguíneos de itraconazol devem ser medidos assim que se atingir um estado estável (ou seja, 2 semanas após o início da terapia). As concentrações séricas aleatórias devem estar entre 1 e 10 microgramas/mL.[1] Uma radiografia torácica deve ser obtida em intervalos de 4 a 6 meses, e o tratamento deve ser continuado por pelo menos 12 meses ou até a resolução completa na radiografia torácica, o que ocorrer por último.[1] O voriconazol e o posaconazol foram utilizados com sucesso no tratamento de indivíduos imunocomprometidos com histoplasmose, e esses medicamentos podem ser considerados como agentes alternativos ao itraconazol. Recomenda-se o monitoramento terapêutico dos medicamentos.[25] O fluconazol pode ser usado nos pacientes intolerantes ou refratários a esses outros azóis. Os antifúngicos azólicos apresentam várias possíveis interações medicamentosas; antes da administração, revise o histórico de medicação do paciente.

Para pacientes que se tornarem hipoxêmicos e precisarem de suporte ventilatório (e, portanto, forem hospitalizados), pode-se utilizar a anfotericina B. Ela pode ser substituída pelo itraconazol para completar a terapia de 12 meses quando o paciente iniciar tratamento ambulatorial.[33] Em função das altas taxas de recidiva, os pacientes devem ser monitorados rigorosamente por pelo menos 1 ano após o tratamento ser descontinuado.

Histoplasmose disseminada, não gestantes

É definida como uma enfermidade clínica que não melhora após 3 semanas de observação e é acompanhada por sinais e sintomas de envolvimento extrapulmonar. A histoplasmose disseminada progressiva apresenta uma taxa elevada de fatalidade sem terapia. O tratamento é o mesmo para pacientes imunocompetentes e imunocomprometidos neste grupo.

Pacientes com histoplasmose disseminada que estejam fazendo tratamento ambulatorial (ou seja, que não requerem suporte ventilatório) podem ser tratados com itraconazol.[1] Os níveis de itraconazol sérico devem ser monitorados durante a terapia. O voriconazol e o posaconazol foram utilizados com sucesso no tratamento de indivíduos imunocomprometidos com histoplasmose, e esses medicamentos podem ser considerados como agentes alternativos para os indivíduos incapazes de tolerar o itraconazol. Recomenda-se o monitoramento terapêutico desses medicamentos.[25] Uma radiografia torácica deve ser obtida em intervalos de 4 a 6 meses. O tratamento deve ser continuado por, pelo menos, 12 meses ou até a resolução completa na radiografia torácica, consoante o que ocorrer por último. Os antifúngicos azólicos apresentam várias possíveis interações medicamentosas; antes da administração, revise o histórico de medicação do paciente.

Os níveis de antígeno anti-Histoplasma capsulatum na urina devem ser verificados mensalmente, para monitorar a resposta à terapia, e seguidos por 12 meses para detectar recidiva da doença. Até 10% a 15% dos pacientes apresentam recidiva apesar de tratamento, o que é uma indicação para terapia de manutenção em longo prazo com itraconazol.[24]

Para os pacientes que se tornarem hipoxêmicos e precisarem de suporte ventilatório (e, portanto, estiverem hospitalizados), o tratamento recomendado é a anfotericina B. A anfotericina B lipossomal é a formulação preferida nos adultos, embora outras formulações possam ser usadas se a anfotericina B lipossomal não estiver disponível ou não for tolerada.[4] Em pacientes com HIV, a anfotericina B lipossomal foi associada a uma taxa de resposta elevada e menor mortalidade que a formulação em desoxicolato.[33] Ela pode ser substituída pelo itraconazol para completar a terapia de 12 meses quando o paciente iniciar tratamento ambulatorial.[33][50]

O tratamento em longo prazo com itraconazol é necessário após se completar o tratamento em pacientes imunocomprometidos. Em pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o itraconazol pode ser descontinuado com segurança após pelo menos 1 ano caso eles estejam recebendo terapia antirretroviral altamente ativa, sua contagem de CD4 seja de >150 células/mL, a hemocultura seja negativa e os níveis de antígeno do H capsulatum no soro e na urina sejam de <2 nanogramas/mL.[33][51][52]

Granuloma mediastinal, não gestantes

Em alguns pacientes, os linfonodos mediastinais podem coalescer ao longo de meses a anos formando uma massa grande, caseada e encapsulada após uma histoplasmose pulmonar aguda. O tratamento não é indicado para pacientes assintomáticos. Pacientes sintomáticos podem ser tratados com itraconazol.[1] Estruturas reativas podem causar sintomas secundários à compressão das estruturas mediastinais ou formar tratos fistulosos com um brônquio, com o esôfago ou com a pele. Nessa situação, é necessário o tratamento com um corticosteroide, como a prednisona, em combinação com itraconazol. Cirurgia pode ser indicada a fim de aliviar os sintomas obstrutivos.[53]

Fibrose mediastinal, não gestantes

Às vezes, fibrose invasiva pode envolver linfonodos mediastinais ou hilares e causar oclusão das vias aéreas e dos grandes vasos. A doença bilateral é incomum, mas altamente fatal.[54] Tratamentos antifúngicos e anti-inflamatórios geralmente não são considerados úteis. Alguns médicos recomendam um ciclo de 12 semanas de itraconazol, embora a eficácia não seja demonstrada.[55] Os corticosteroides não são recomendados, e o papel dos antifibróticos é desconhecido. Os stents intravasculares podem ser usados para melhorar os sintomas de compressão da veia cava superior.[1][55]

Broncolitíase, não gestantes

Às vezes, os linfonodos calcificados de uma infecção por histoplasmose prévia podem erodir para os brônquios adjacentes, causando hemoptise e expectoração de pequenas calcificações (litoptise).[56] As tomografias computadorizadas são úteis para se fazer este diagnóstico. A remoção broncoscópica e, às vezes, cirúrgica dos cálculos é o tratamento de primeira escolha.[56] A terapia antifúngica não é indicada.[1][55]

Pericardite, não gestantes

Geralmente, os sintomas são causados pela resposta inflamatória do hospedeiro à infecção pulmonar, e não pela infecção do saco pericárdico em si.[57] O tratamento com medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) é suficiente para sintomas leves. Pacientes com sintomas moderados a graves requerem tratamento com um corticosteroide; nesta circunstância, deve-se coadministrar itraconazol por 6 a 12 semanas para prevenir qualquer disseminação da infecção que possa resultar da imunossupressão.[1] Pode haver a necessidade de uma pericardiocentese em pacientes com comprometimento hemodinâmico.[1]

Síndrome reumatológica, não gestantes

A resposta inflamatória do hospedeiro à histoplasmose pulmonar aguda pode causar poliartrite ou artralgia em até 10% dos pacientes.[58] Os pacientes afetados também podem desenvolver eritema nodoso. Geralmente, o tratamento é feito somente com AINEs.[1] Os corticosteroides raramente são necessários, mas eles têm sido utilizados para sintomas refratários ao tratamento com AINE. Em caso de administração de corticosteroides, o itraconazol deve ser coadministrado para prevenir a disseminação da infecção.[58][59]

Meningoencefalite, não gestantes

Até 20% dos pacientes com histoplasmose disseminada apresentam sinais e sintomas de envolvimento do sistema nervoso central que incluem a meningite, a encefalite e lesões de massa do cérebro ou da medula espinhal.[60] O tratamento inicial é realizado com anfotericina B lipossomal por 4 a 6 semanas, seguida por tratamento com itraconazol por pelo menos 1 ano até a remissão das anormalidades do líquido cefalorraquidiano, incluindo os níveis de antígenos do Histoplasma. Os níveis sanguíneos de itraconazol devem ser obtidos para se garantir a exposição adequada ao medicamento.[1]

Gestantes

Devido ao risco de transmissão transplacentária de infecção ao feto em desenvolvimento, as infecções por H capsulatum durante a gestação devem ser tratadas com agentes antifúngicos.[61] Os antifúngicos azólicos são teratogênicos na gestação; assim, as gestantes devem ser tratadas com preparações de anfotericina B por 4 a 6 semanas, e o bebê deve ser monitorado quanto a evidências clínicas e laboratoriais de histoplasmose após o parto.[62]

Crianças

As manifestações de histoplasmose pulmonar aguda em crianças são semelhantes às dos adultos; no entanto, a histoplasmose pulmonar crônica não foi descrita em populações pediátricas.

As mesmas terapias são usadas em crianças e adultos. No entanto, a anfotericina B desoxicolato é bem tolerada em crianças e preferida em relação às formulações lipídicas.[1]

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