Abordagem

O tratamento de pacientes com síndrome de Verner-Morrison (VIPoma) inclui o tratamento imediato dos sintomas associados com a síndrome clínica. Recomenda-se a avaliação de uma equipe multidisciplinar que inclui cirurgiões, gastroenterologistas e oncologistas em um centro com experiência no tratamento de síndrome de Verner-Morrison (VIPoma).[31]

A reposição eletrolítica e hídrica são fornecidas para tratar o desequilíbrio eletrolítico e hídrico. Análogos da somatostatina de ação curta, que suprimem a secreção de peptídeo intestinal vasoativo (PIV), possibilitam o controle rápido dos sintomas.

A ressecção cirúrgica do tumor primário e metástase é recomendada, se viável, com o objetivo de melhorar o controle e remissão dos sintomas.

O tratamento clínico deve ser considerado se os tumores forem irressecáveis ou se houver evolução da doença.

Manejo dos sintomas

Reposição eletrolítica e de fluidos

O tratamento inicial da síndrome de Verner-Morrison (VIPoma) envolve a correção da desidratação com fluidoterapia intravenosa baseada em soro fisiológico e reposição de eletrólitos com eletrólitos padrão (por exemplo, cloreto de potássio, sulfato de magnésio, fósforo).[3][17][32][33]

Análogos da somatostatina

Os análogos da somatostatina (por exemplo, octreotida, lanreotida) são o padrão de cuidados para controlar os sintomas relacionados à síndrome de Verner-Morrison (VIPoma), inclusive diarreia, e reduzir a secreção de PIV.[3]​​[31][32][33]​​​​ Até 80% dos pacientes com síndrome de Verner-Morrison (VIPoma) alcança resposta clínica (por exemplo, melhora na diarreia) com os análogos da somatostatina, e uma pequena porcentagem também apresenta redução tumoral.[34][35]

Os pacientes recebem um análogo da somatostatina de ação curta (por exemplo, octreotida) para o controle rápido dos sintomas. Os pacientes passam para um análogo da somatostatina de ação prolongada (octreotida ou lanreotida), com titulação da dose para o controle ideal dos sintomas. Análogos de ação curta podem ser usados para o controle de sintomas súbitos.[3]

Os pacientes com síndrome de Verner-Morrison (VIPoma) muitas vezes precisam de terapia vitalícia com análogo da somatostatina para manter o controle dos sintomas.[31]

Os pacientes que recebem análogo da somatostatina em longo prazo podem desenvolver cálculos biliares em decorrência da estase biliar.[36]​ A colecistectomia pode ser realizada se o uso de um análogo da somatostatina em longo prazo for esperado, com base no ciclo clínico do paciente.

Pode ocorrer resistência ao medicamento com o uso prolongado de análogos da somatostatina; pode ser necessário intensificar a dose.

Controle tumoral

O tratamento do controle tumoral na síndrome de Verner-Morrison (VIPoma) ocorre da seguinte maneira:[3][31][37]

  • Análogo da somatostatina: efeitos antitumorais

  • Terapias adicionais

    • Terapia com radionuclídeo para receptor de peptídeo: utiliza análogo da somatostatina radiomarcado para fornecer radiação direcionada às células tumorais, ajudando a controlar o crescimento do tumor, especialmente na doença metastática

    • Terapias direcionadas: everolimo, sunitinibe

  • Quimioterapia: especialmente para doença metastática e progressiva

  • Cirurgia

    • ressecção

    • Cirurgia de citorredução

Tratamento para doença localizada

A ressecção cirúrgica completa da doença localizada consiste na única oportunidade de cura do VIPoma e é recomendada, quando viável.[3]

O tipo de cirurgia realizada deve basear-se no local e tamanho do tumor primário.[3] A duodenopancreatectomia é a abordagem padrão para tumores primários grandes (>2 cm) localizados na cabeça do pâncreas. A pancreatectomia distal (com ou sem esplenectomia) é a abordagem padrão para tumores grandes localizados no corpo ou na cauda do pâncreas.

A remoção dos linfonodos regionais (linfadenectomia peripancreática) é recomendada se a ressecção cirúrgica for realizada.[3] No entanto, a consequência prognóstica da linfadenectomia em pacientes com VIPoma não está clara.[38][39]​

Em casos raros em que o tumor primário é pequeno (<2 cm), a enucleação ou a excisão local do tumor podem ser consideradas.[3]

Tratamento para doença metastática

Mais da metade dos pacientes com síndrome de Verner-Morrison (VIPoma) apresentam metástases à distância (mais comumente no fígado) no momento do diagnóstico.[40]

Cirurgia, embolização ou ablação

O tratamento cirúrgico em casos metastáticos é paliativo e deve ser individualizado com base em fatores do paciente (por exemplo, idade, comorbidades) e em fatores da doença (por exemplo, local, distribuição e grau de metástase).[41]​ Os pacientes com doença metastática podem ser submetidos à ressecção cirúrgica para remover o tumor primário e os linfonodos regionais e à citorredução de lesões metastáticas (por exemplo, ressecção cirúrgica, ablação por radiofrequência, crioablação) para reduzir a carga tumoral e aliviar os sintomas.[3][24][33]​​[38]​

Pacientes que não são candidatos à ressecção cirúrgica de metástases hepáticas podem se submeter a terapias direcionadas ao fígado, como embolização transarterial, quimioembolização transarterial, ablação por radiofrequência, crioablação ou radioterapia interna seletiva para fazer ablação dos tumores funcionais.[3][33]​​[42][43]​​​ Geralmente, a ablação só é considerada se a metástase hepática for pequena (<3 cm) e não houver mais que 4 lesões.[3][33]

O transplante de fígado foi realizado com sucesso em pacientes altamente selecionados com tumor primário ressecado que apresentam doença metastática irressecável e estável de longo prazo limitada ao fígado.[44][45] No entanto, ela é raramente usada.

Tratamento clínico

O tratamento clínico pode ajudar a controlar o crescimento do tumor e tratar os sintomas relacionados ao tumor.[24]​​ O sequenciamento ideal do tratamento clínico não está claro.[3][33]

Os análogos da somatostatina (por exemplo, octreotida, lanreotida) são recomendados para o tratamento clínico, se ainda não tiverem sido usados.[3][31]​​​ Além de controlar a diarreia, esses agentes podem ter efeito antiproliferativo.​[41][46]​​​​​ Em estudos de fase 3, octreotida e lanreotida prolongaram significativamente a sobrevida livre de progressão, em comparação com placebo.[47][48]

Everolimo (um inibidor do alvo da rapamicina em mamíferos [mTOR]) e sunitinibe (um inibidor de tirosina quinase de receptor multialvo) prolongou a sobrevida livre de progressão em ensaios clínicos randomizados controlados por placebo em pacientes com tumor neuroendócrino pancreático.[49][50][51] Esses agentes podem ser combinados com um análogo da somatostatina ou usados para terapia alternativa; entretanto, seu uso específico no VIPoma não foi avaliado em ensaios clínicos.[3][52][53]

A quimioterapia pode ser considerada para pacientes com carga tumoral clinicamente significativa ou doença progressiva sintomática.[3][31]​​ Esquemas combinados de quimioterapia contendo estreptozocina ou temozolomida são usados com frequência (por exemplo, estreptozocina associada a fluoruracila; estreptozocina associada a fluoruracila e doxorrubicina; temozolomida associada a capecitabina).[54][55][56][57]​ Um análogo da somatostatina pode ser administrado em conjunto com a quimioterapia para melhorar o controle dos sintomas sindrômicos.[17]

A terapia com radionuclídeo para receptor de peptídeo com lutécio Lu 177 dotatate (um análogo da somatostatina radiomarcado) é uma opção para os pacientes com tumores positivos para receptor de somatostatina (confirmados por imagem baseada em receptor de somatostatina) que tiverem tido evolução após um tratamento com análogos da somatostatina de ação curta e/ou de ação prolongada.[3][31][58]​​​​​ Em um ensaio clínico de fase 3 de pacientes com tumor neuroendócrino no intestino médio positivo para receptor de somatostatina avançado ou progressivo, o lutécio Lu 177 dotatate melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão e a taxa de resposta, em comparação com a octreotida de ação prolongada em altas doses.[59] A análise final da sobrevida global favoreceu o lutécio Lu 177 dotatate, mas não foi estatisticamente significativa.[60]

Doença refratária

Para pacientes com sintomas refratários persistentes, apesar da terapia cirúrgica e medicamentosa, podem ser usados corticosteroides para controle dos sintomas em curto prazo.[61]

Se possível, deve-se considerar a inscrição em um ensaio clínico.[3]

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