Abordagem

O tratamento de pacientes com síndrome de Verner-Morrison (VIPoma) inclui o tratamento imediato dos sintomas associados com a síndrome clínica. Recomenda-se a avaliação de uma equipe multidisciplinar que inclui cirurgiões, gastroenterologistas e oncologistas em um centro com experiência no tratamento de síndrome de Verner-Morrison (VIPoma).[32]

A reposição eletrolítica e hídrica são fornecidas para tratar o desequilíbrio eletrolítico e hídrico. Análogos da somatostatina de ação curta, que suprimem a secreção de peptídeo intestinal vasoativo (PIV), possibilitam o controle rápido dos sintomas.

A ressecção cirúrgica do tumor primário e metástase é recomendada, se viável, com o objetivo de melhorar o controle e remissão dos sintomas.

O tratamento clínico deve ser considerado se os tumores forem irressecáveis ou se houver evolução da doença.

Manejo dos sintomas

Reposição eletrolítica e de fluidos

O tratamento inicial da síndrome de Verner-Morrison (VIPoma) envolve a correção da desidratação com fluidoterapia intravenosa baseada em soro fisiológico e reposição de eletrólitos com eletrólitos padrão (por exemplo, cloreto de potássio, sulfato de magnésio, fósforo).[3][17][33]

Análogos da somatostatina

Os análogos da somatostatina (por exemplo, octreotida, lanreotida) são o padrão de cuidados para controlar os sintomas relacionados à síndrome de Verner-Morrison (VIPoma), inclusive diarreia, e reduzir a secreção de PIV.[3]​​[32][33]​​ Até 80% dos pacientes com síndrome de Verner-Morrison (VIPoma) alcança resposta clínica (por exemplo, melhora na diarreia) com análogos da somatostatina, e uma pequena porcentagem também apresenta redução do tumor.[34][35]

Os pacientes recebem um análogo da somatostatina de ação curta (por exemplo, octreotida) para o controle rápido dos sintomas. Os pacientes passam para um análogo da somatostatina de ação prolongada (octreotida ou lanreotida), com titulação da dose para o controle ideal dos sintomas. Análogos de ação curta podem ser usados para o controle de sintomas súbitos.[3]

Os pacientes com síndrome de Verner-Morrison (VIPoma) muitas vezes precisam de terapia vitalícia com análogo da somatostatina para manter o controle dos sintomas.[32]

Os pacientes que recebem análogo da somatostatina em longo prazo podem desenvolver cálculos biliares em decorrência da estase biliar.[36]​ A colecistectomia pode ser realizada se o uso de um análogo da somatostatina em longo prazo for esperado, com base no ciclo clínico do paciente.

Pode ocorrer resistência ao medicamento com o uso prolongado de análogos da somatostatina; pode ser necessário intensificar a dose.

Controle tumoral

O tratamento do controle tumoral na síndrome de Verner-Morrison (VIPoma) ocorre da seguinte maneira:[3][32][37]

  • Análogo da somatostatina: efeitos antitumorais

  • Terapias adicionais

    • Terapia com radionuclídeo para receptor de peptídeo: utiliza análogo da somatostatina radiomarcado para fornecer radiação direcionada às células tumorais, ajudando a controlar o crescimento do tumor, especialmente na doença metastática

    • Terapias direcionadas: everolimo, sunitinibe

  • Quimioterapia: especialmente para doença metastática e progressiva

  • Cirurgia

    • ressecção

    • Cirurgia de citorredução

Tratamento para doença localizada

A ressecção cirúrgica completa da doença localizada consiste na única oportunidade de cura do VIPoma e é recomendada, quando viável.[3]

O tipo de cirurgia realizada deve basear-se no local e tamanho do tumor primário.[3] A duodenopancreatectomia é a abordagem padrão para tumores primários grandes (>2 cm) localizados na cabeça do pâncreas. A pancreatectomia distal (com ou sem esplenectomia) é a abordagem padrão para tumores grandes localizados no corpo ou na cauda do pâncreas.

A remoção dos linfonodos regionais (linfadenectomia peripancreática) é recomendada se a ressecção cirúrgica for realizada.[3] No entanto, a consequência prognóstica da linfadenectomia em pacientes com VIPoma não está clara.[38]

Em casos raros em que o tumor primário é pequeno (<2 cm), a enucleação ou a excisão local do tumor podem ser consideradas.[3]

Tratamento para doença metastática

Mais da metade dos pacientes com síndrome de Verner-Morrison (VIPoma) apresentam metástases à distância (mais comumente no fígado) no momento do diagnóstico.[39]

Cirurgia, embolização ou ablação

O tratamento cirúrgico em casos metastáticos é paliativo e deve ser individualizado com base em fatores do paciente (por exemplo, idade, comorbidades) e em fatores da doença (por exemplo, local, distribuição e grau de metástase).[40]​ Os pacientes com doença metastática podem ser submetidos à ressecção cirúrgica para remover o tumor primário e os linfonodos regionais e à citorredução de lesões metastáticas (por exemplo, ressecção cirúrgica, ablação por radiofrequência, crioablação) para reduzir a carga tumoral e aliviar os sintomas.[3][24][38]

Pacientes que não são candidatos à ressecção cirúrgica de metástases hepáticas podem se submeter a terapias direcionadas ao fígado, como embolização transarterial, quimioembolização transarterial, ablação por radiofrequência, crioablação ou radioterapia interna seletiva para fazer ablação dos tumores funcionais.[3][41][42] Geralmente, a ablação só é considerada se a metástase hepática for pequena (<3 cm) e não houver mais que 4 lesões.[3]

O transplante de fígado foi realizado com sucesso em pacientes altamente selecionados com tumor primário ressecado que apresentam doença metastática irressecável e estável de longo prazo limitada ao fígado.[43][44] No entanto, ela é raramente usada.

Tratamento clínico

O tratamento clínico pode ajudar a controlar o crescimento do tumor e tratar os sintomas relacionados ao tumor.[24]​​ O sequenciamento ideal do tratamento clínico não está claro.[3]

Os análogos da somatostatina (por exemplo, octreotida, lanreotida) são recomendados para o tratamento clínico, se ainda não tiverem sido usados.[3][32]​​​ Além de controlar a diarreia, esses agentes podem ter efeito antiproliferativo.​[40][45]​​​​​ Em estudos de fase 3, octreotida e lanreotida prolongaram significativamente a sobrevida livre de progressão, em comparação com placebo.[46][47]

Everolimo (um inibidor do alvo da rapamicina em mamíferos [mTOR]) e sunitinibe (um inibidor de tirosina quinase de receptor multialvo) prolongou a sobrevida livre de progressão em ensaios clínicos randomizados controlados por placebo em pacientes com tumor neuroendócrino pancreático.[48][49][50] Esses agentes podem ser combinados com um análogo da somatostatina ou usados para terapia alternativa; entretanto, seu uso específico no VIPoma não foi avaliado em ensaios clínicos.[3][51][52]

A quimioterapia pode ser considerada para pacientes com carga tumoral clinicamente significativa ou doença progressiva sintomática.[3][32]​​ Esquemas combinados de quimioterapia contendo estreptozocina ou temozolomida são usados com frequência (por exemplo, estreptozocina associada a fluoruracila; estreptozocina associada a fluoruracila e doxorrubicina; temozolomida associada a capecitabina).[53][54][55][56]​ Um análogo da somatostatina pode ser administrado em conjunto com a quimioterapia para melhorar o controle dos sintomas sindrômicos.[17]

Terapia com radionuclídeo para receptor de peptídeo com lutécio Lu 177 dotatate (um análogo da somatostatina radiomarcado) é uma opção para pacientes com tumores positivos para receptor de somatostatina (confirmados por imagem baseada em receptor de somatostatina) que apresentaram evolução após o tratamento com análogos da somatostatina convencionais e/ou de ação prolongada.[3][32][57]​​​​ Em um ensaio clínico de fase 3 de pacientes com tumor neuroendócrino no intestino médio positivo para receptor de somatostatina avançado ou progressivo, o lutécio Lu 177 dotatate melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão e a taxa de resposta, em comparação com a octreotida de ação prolongada em altas doses.[58] A análise final da sobrevida global favoreceu o lutécio Lu 177 dotatate, mas não foi estatisticamente significativa.[59]

Doença refratária

Para pacientes com sintomas refratários persistentes, apesar da terapia cirúrgica e medicamentosa, podem ser usados corticosteroides para controle dos sintomas em curto prazo.[60]

Se possível, deve-se considerar a inscrição em um ensaio clínico.[3]

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