Epidermólise bolhosa - Novos tratamentos

Beremagene geperpavec

O beremagene geperpavec é uma terapia gênica tópica que utiliza um vetor vivo baseado em HSV-1 com replicação deficiente que foi geneticamente modificado para expressar a proteína do colágeno tipo VII humano (COL7), resultando na produção sustentada de COL7 com a consequente diminuição da carga de feridas. O beremagene geperpavec foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) para tratamento de feridas em pacientes com epidermólise bolhosa distrófica (EBD) e uma mutação no gene COL7A1. É a primeira terapia gênica tópica aprovada pelo FDA. O beremagene geperpavec recebeu a designação de medicamento órfão na Europa para o tratamento da epidermólise bolhosa. A cicatrização completa das feridas mostrou-se mais provável com a administração tópica do beremagene geperpavec aos 3 e 6 meses em pacientes com EBD, em comparação com o placebo, em um ensaio de fase 3.[66]

Gel tópico de triterpeno de bétula

Formulações tópicas de gel com triterpenos de bétula mostraram promover a migração e a diferenciação de ceratinócitos in vitro, bem como modular a inflamação. A aceleração do fechamento de feridas foi demonstrada em uma variedade de cenários clínicos de feridas, inclusive queimaduras e pós-cirúrgicas. Ensaios de Fase 3 foram realizados no contexto da epidermólise bolhosa juncional (EBJ) e da EBD, com resultados iniciais promissores para a cicatrização rápida de feridas.[67] Uma extensão aberta está em andamento. O FDA rejeitou a aprovação do gel tópico de triterpeno de bétula (conhecido como Oleogel-S10®) e solicitou mais dados de eficácia. No entanto, a European Medicines Agency (EMA) aprovou uma formulação (conhecida como gel Filsuvez®, que contém extrato seco de duas espécies de casca de bétula) para o tratamento de feridas de espessura parcial associadas à EBD e à EBJ em pacientes com 6 meses de vida ou mais.

Terapia gênica ex vivo

Um ensaio inicial de comprovação de princípio com terapia gênica para EB juncional intermediária foi relatado na Itália. Um paciente transplantado com um pequeno explante de ceratinócitos autólogo gerado em cultura com correção do gene da laminina-332 permaneceu livre de vesículas no sítio do enxerto de pele artificial por muitos anos.[68] Uma criança de sete anos com EJB generalizada foi tratada com sucesso similar com ceratinócito autólogo com correção do gene da laminina-332 em terapia ex vivo em grandes áreas de superfície.[69] Um ensaio clínico de fase 1 que utiliza uma abordagem ex vivo similar está em andamento com um pequeno número de pacientes com EBDR generalizada intermediária, usando ceratinócitos corrigidos com o gene do colágeno tipo VII normal e aplicados como enxertos de pele em locais afetados da pele.[70] Outros grupos estão buscando abordagens semelhantes em todo o mundo.

Transplante de células-tronco

Têm sido registrados dados de sete crianças com EBDR inscritas em um ensaio clínico experimental de células-tronco retiradas da medula óssea.[71] Os dados do acompanhamento em curto prazo são promissores, com melhora clínica observada em algumas crianças que receberam esse tratamento. No entanto, ainda é muito cedo para saber se esses benefícios persistirão por períodos maiores. Um desses pacientes morreu antes de receber o transplante, supostamente por complicações da quimioterapia, e uma segunda criança morreu depois do transplante. Com base nesses primeiros resultados, outros ensaios clínicos com células-tronco estão sendo desenvolvidos atualmente em outros lugares. Estudos abrangentes, que incluem modelos de camundongos, estão também em andamento para determinar se outras fontes ou tipos de células-tronco (isto é, mesenquimais, pluripotenciais induzíveis) podem ser usados para transplante nesses pacientes.[72][73][74][75]

Terapias de proteínas recombinantes e células alogênicas

Dados de diversos modelos de camundongo para EBDR sugerem que talvez seja possível fornecer colágeno tipo VII molecularmente normal, por via intravenosa ou por meio de fibroblastos normais, para que se incorporem na pele desprovida dessa proteína. Se pudesse ser administrado com segurança em humanos, sem riscos de autoimunidade, trombose ou acidente vascular cerebral (AVC), esse tratamento, embora não curativo, teoricamente poderia pelo menos temporariamente restaurar a integridade estrutural dos tecidos afetados, resultando na interrupção da formação de vesículas. Com base nesses dados laboratoriais, um ensaio clínico no qual colágeno tipo VII recombinante seria infundido por via intravenosa em um número limitado de pacientes com EBDR generalizada foi considerado. Outros pacientes com EBDR generalizada estão sendo tratados com injeções intradérmicas de fibroblastos alogênicos humanos em feridas não cicatrizadas na pele, com base em dados preliminares de um número limitado de pacientes que receberam esse tratamento.[76] Vale ressaltar que benefícios semelhantes foram observados em alguns pacientes que recebem somente injeções de soro fisiológico nas feridas, sugerindo que pode haver outros mecanismos que provocaram a melhora nos pacientes tratados com fibroblastos.

Terapias antifibróticas

Várias substâncias químicas mostraram resultados promissores na redução da fibrose em tecidos, inclusive na pele. Como a fibrose dérmica é agora considerada uma característica essencial da fisiopatologia inicial da carcinogênese na pele com EBDR, foram propostos vários ensaios clínicos para testar esta hipótese. Um ensaio multicêntrico que envolve um medicamento cardíaco comum, a losartana (um antagonista do receptor de angiotensina II), está em andamento e baseia-se em achados promissores em um modelo com camundongos para esta doença.[77]

Terapias anticâncer sistêmicas

Vários medicamentos quimioterápicos diferentes, tais como os inibidores de checkpoints intravenosos PD-1 (por exemplo, o cemiplimabe), estão sendo explorados como possível terapia para o carcinoma metastático de células escamosas (CCE) na EBDR.[78][79] Atualmente, os dados são limitados, com base em achados de curto prazo em indivíduos ou em pequenos números de pacientes. Um ensaio clínico com o rigosertib, um inibidor da quinase tipo polo, está também em andamento no cenário da EB-CCE avançada em pacientes com EBDR que não obtiveram sucesso com os tratamentos convencionais.[80][81]

Moléculas pequenas e agentes biológicos adaptados

Há interesse em adaptar terapias já em uso a doenças inflamatórias comuns da pele com base em dados de segurança preexistentes e na redução dos custos de implementação. Uma variedade de abordagens com moléculas pequenas e anticorpos monoclonais, tais como o apremilast, o dupilumabe e os inibidores da interleucina-17, está sendo investigada.[82][83] Acredita-se que, ao reduzir a inflamação crônica nas feridas, seja possível cicatrizá-las mais rapidamente. Os dados atuais se restringem a relatos de casos e pequenas séries de casos.