Gliomas - Novos tratamentos | BMJ Best Practice

Dordaviprona

A dordaviprona é um ativador de protease de pequena molécula que ativa a enzima CIpP (protease caseinólitica mitocondrial P) e inibe o receptor de dopamina D2/3. A dordaviprona foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA (aprovação acelerada) para o tratamento de pacientes com idade ≥1 ano com glioma difuso da linha média que apresentam mutação H3 K27M e doença progressiva após terapia prévia.[21][60] A aprovação foi baseada em resultados positivos de cinco estudos clínicos abertos com 50 pacientes com glioma difuso de linha média recorrente com mutação H3 K27M, que demonstraram que a monoterapia com dordaviprona foi bem tolerada e apresentou eficácia duradoura e clinicamente significativa.[70] Está em andamento o estudo ACTION, um ensaio clínico randomizado e controlado (ECRC) de fase 3 para avaliar a segurança e a eficácia da dordaviprona em pacientes com glioma difuso recém-diagnosticado com mutação H3 K27M.[71]

Tovorafenibe

O tovorafenibe é um inibidor da quinase RAF do tipo II oral com penetração no sistema nervoso central. Ele inibe as quinases de BRAF V600 mutante, BRAF do tipo selvagem e CRAF do tipo selvagem. Ele inibe a sinalização por meio de vias mediadas por RAF, como a via da proteína quinase ativada por mitógenos (MAPK)/quinase regulada por sinais extracelulares (ERK), os quais regulam a proliferação celular. As mutações somáticas em BRAF, as quais afetam a sinalização por meio dessa via, são comuns nos astrocitomas pilocíticos. Como resultado do ensaio clínico de fase 2 FIREFLY-1, o tovorafenibe foi aprovado pela FDA dos EUA (aprovação acelerada) para o tratamento de pacientes ≥6 meses de idade com glioma pediátrico de baixo grau recidivante ou refratário que apresentarem fusão ou rearranjo do gene BRAF, ou mutação BRAF V600E. O ensaio clínico FIREFLY-1 avaliou a resposta à monoterapia com tovorafenibe em pacientes de 1-24 anos de idade com glioma pediátrico de baixo grau recidivante ou refratário associado a alterações no gene BRAF. A taxa de resposta global foi de 67%; a duração média da resposta foi de 16.6 meses; e o tempo médio até a resposta foi de 3 meses. Os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento foram alterações na cor do cabelo (76%), níveis elevados de creatinina fosfoquinase (56%) e anemia (49%). Sete por cento dos pacientes descontinuaram a terapia com tovorafenibe devido aos eventos adversos relacionados ao tratamento.[72] O tovorafenibe recebeu a designação de medicamento órfão da EMA.

Trametinibe associado a dabrafenibe

A combinação de trametinibe (um inibidor da quinase extracelular ativada por mitógenos [MEK]) e dabrafenibe (um inibidor da quinase BRAF) foi aprovada pela FDA dos EUA e pela EMA para o tratamento de pacientes ≥1 ano de idade com glioma de baixo grau que têm mutação BRAF V600E e precisam de terapia sistêmica. A combinação também está aprovada pela EMA (mas não pela FDA dos EUA) para o tratamento de pacientes ≥1 ano de idade com glioma de alto grau com mutação BRAF V600E que receberam pelo menos um tratamento prévio com radiação e/ou quimioterapia. A segurança e a eficácia do trametinibe associado a dabrafenibe para o glioma de baixo grau foram avaliadas em um ensaio clínico aberto multicêntrico, realizado com pacientes de 1 a <18 anos de idade com glioma de baixo grau e mutação BRAF V600E. A taxa de resposta global foi de 47%; a duração média da resposta foi de 24 meses; e a sobrevida livre de progressão média foi de 20 meses. Os eventos adversos relacionados ao tratamento mais comuns foram pirexia e fadiga.[73]

Outros inibidores de isocitrato desidrogenase

Juntamente com o vorasidenibe (que já é recomendado para o tratamento de gliomas em pacientes selecionados), outros inibidores da isocitrato desidrogenase (IDH), como o ivosidenibe, o safusidenibe e o olutasidenibe, estão sendo investigados como potenciais tratamentos para gliomas com mutação no gene IDH.[7][74]Em um estudo de fase 1 de escalonamento e expansão de dose, o ivosidenibe foi administrado a 66 pacientes com gliomas avançados com mutação no gene IDH1. O medicamento foi bem tolerado, sem toxicidades dose-limitantes, e esteve associado ao controle prolongado da doença e à redução do crescimento de tumores não contrastantes.[75] Posteriormente, estudos retrospectivos sobre o uso do ivosidenibe no mundo real em pacientes com gliomas de diferentes graus com mutação no gene IDH1 mostraram resultados favoráveis, com pacientes sem doença com realce apresentando, em geral, uma resposta melhor.[74][76]

Outras terapias moleculares direcionadas

Essas terapias são baseadas em marcadores moleculares tumorais específicos. O regorafenibe, um inibidor oral multiquinase das tirosina quinases de receptores angiogênicos, estromais e oncogênicos, foi associado a aumento da sobrevida em comparação com a lomustina em pacientes com glioblastoma recorrente em um ECRC de fase 2.[27][77] Os inibidores da quinase dependente de ciclina (CDK), como abemaciclibe, palbociclibe, ribociclibe e zotiraciclibe, estão passando por ensaios clínicos para o tratamento (isolados e em combinação com outros agentes) de gliomas recém-diagnosticados e recorrentes.[7][27][78] O inibidor de proteassoma marizomibe está sendo avaliado, isoladamente e em combinação com o bevacizumabe, para o tratamento do glioblastoma recorrente de grau 4.[27][79][80]

Terapias direcionadas às vias de resposta a danos no DNA

Vários inibidores da resposta a danos no DNA estão sendo avaliados, isoladamente e em combinação com outros agentes (por exemplo, temozolomida). Eles incluem inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase, como olaparibe, pamiparibe (BGB-290) e niraparibe.[7][27][81]

Imunoterapias

As imunoterapias que estão sendo investigadas para o tratamento do glioma incluem inibidores do checkpoint imunológico, terapias virais, vacinas e terapias celulares.[7][27] Um estudo de fase 3 que comparou o nivolumabe (um anticorpo anti-proteína de morte celular programada 1 [PD1]) com o bevacizumabe em pacientes com glioblastoma recorrente não mostrou diferença na sobrevida global mediana.[82] Outros inibidores de checkpoint anti-PD1 com efetividade no tratamento de outros tipos de câncer que estão sendo avaliados para glioma incluem o avelumabe, o pembrolizumabe e o durvalumabe.[7][27] As terapias com antirreceptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) para glioblastoma (por exemplo, rindopepimut, uma vacina peptídica EGFRvIII) não se mostraram efetivas até o momento.[27][83] [ ] Ensaios em andamento com o ipilimumabe, um anticorpo contra o antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4), estão focados em combiná-lo com outros agentes de imunoterapia.[27][84] As terapias virais incluem o vocimagene amiretrorepvec (Toca 511) combinado com flucitosina; no entanto, em um ensaio clínico randomizado e aberto de fase 2/3 com pacientes com glioblastoma recorrente, o vocimagene amiretrorepvec/flucitosina não melhorou a sobrevida global ou outros desfechos de eficácia em comparação com o tratamento padrão (lomustina, temozolomida ou bevacizumabe).[85] Um ensaio clínico não randomizado e controlado de fase 3 relatou que o tratamento com vacinação autóloga de células dendríticas carregadas com lisado tumoral foi associado a melhora na sobrevida global em pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado ou recorrente em comparação com o tratamento padrão.[86] Vacinas também estão sendo avaliadas para gliomas com mutação em IDH, com respostas imunes induzidas por vacinas observadas em 93.3% dos pacientes em um estudo de fase 1.[87] Outros testes de vacinas estão em curso.[7][27] As terapias celulares que estão sendo exploradas incluem a terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) e a terapia com células natural killer (NK) CYNK-001.[27][88][89]

Outras terapias

Estima-se que cerca de 100 terapias estejam sendo avaliadas para os gliomas difusos.[27] Estas incluem agentes citotóxicos como a lisavanbulina (BAL101553) e VAL-083; agentes que podem aumentar a atividade da temozolomida, como ibudilaste; e agentes desmetilantes como ASTX727 (decitabina oral e cedazuridina) e 5-azacitidina.[7][27][90][91][92][93] Várias abordagens de combinação também estão sendo investigadas.[7][27]