Abordagem
Os objetivos do tratamento da acromegalia são:[24]
Restaurar a expectativa de vida normal
Aliviar os sintomas da condição
Remover completamente o tumor causador, se possível; se não for possível, controlar o seu crescimento e os efeitos relacionados à massa
Preservar o funcionamento normal da hipófise
Melhorar a qualidade de vida
A redução ou a eliminação da hipersecreção do hormônio de crescimento (G) e do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) pode levar à reversão de várias comorbidades associadas à acromegalia. As opções de tratamento incluem a cirurgia, o tratamento farmacológico e a radioterapia.
A remissão da acromegalia é definida pelo controle bioquímico:[13]
IGF-1 plasmático compatível com idade e sexo reduzido a níveis normais
Nadir de GH após o teste oral de tolerância à glicose <0.4 ou 1 micrograma/L (<1 nanograma/mL), dependendo do ensaio usado.
Os marcadores do controle bioquímico que demonstraram influenciar a mortalidade são os níveis séricos de GH e IGF-1 no último acompanhamento.[25] O tratamento da acromegalia deve ter como objetivo um GH sérico <0.4 ou 1 micrograma/L (<0.4 ou 1 nanograma/mL) (conforme medido por imunoensaios sensíveis modernos) e valores de IGF-1 séricos normais, para restaurar a mortalidade elevada da doença a níveis normais.[26][27]
As complicações da acromegalia incluem comorbidades cardiovasculares, endócrinas, metabólicas e oncológicas; apneia do sono; e distúrbios ósseos e articulares.[26] As comorbidades e mortalidade associadas à acromegalia diferem por sexo na população coreana, e pesquisas adicionais são necessárias para elucidar as causas.[28] Atualmente, na maioria dos estudos, a mortalidade parece ser semelhante à da população geral em pacientes com acromegalia adequadamente tratados.[27]
Cirurgia transesfenoidal e de citorredução
A cirurgia transesfenoidal é indicada como abordagem de tratamento primário em casos de microadenomas somatotróficos ocultos (<10 mm de diâmetro) e macroadenomas (>10 mm de diâmetro). As taxas de remissão cirúrgica com neurocirurgiões experientes estão entre 80% e 90% dos microadenomas e entre 50% e 75% de macroadenomas.[13]
A imunocoloração positiva do GH em espécimes cirúrgicos em pacientes com suspeita de acromegalia confirma o diagnóstico de um adenoma secretor de GH hipofisário. Com base no número de grânulos citoplasmáticos, os adenomas somatotróficos são divididos pelos tipos de granulação densa e escassa, sendo a última indicativa de um tumor mais agressivo.[29]
As complicações da cirurgia transesfenoidal incluem:[4]
Complicações locais (vazamento de líquido cefalorraquidiano): 2% a 3%
Diabetes insípido: 8% a 9%
Hipopituitarismo: 6% a 7%
A cirurgia de citorredução é indicada para os pacientes com tumores que provavelmente não serão completamente removidos (que estão próximos a estruturas neurais [por exemplo, tratos ópticos] ou que invadem um seio cavernoso ou o assoalho da sela túrcica) e que comprimem a estrutura neural. Ela também pode auxiliar no controle bioquímico, quando combinada com radioterapia ou tratamentos clínicos adjuvantes.[30]
Análogos da somatostatina (ASs)
Se a cirurgia for mal sucedida na remissão da acromegalia, os análogos da somatostatina (ASs, também conhecidos como ligantes do receptor da somatostatina) serão usados como tratamento adjuvante de primeira escolha.[13][31]
A terapia primária com análogos da somatostatina (ASs) é considerada em pacientes com probabilidade de baixo índice de remissão cirúrgica (pacientes com adenomas grandes e invasivos e sem sinais de compressão), nos pacientes com comorbidades que aumentam o risco cirúrgico e naqueles que se recusam a se submeter à cirurgia.[13][31]
Os análogos da somatostatina de primeira geração incluem a octreotida (disponível em formulações oral, subcutânea ou de depósito intramuscular) e lanreotida (disponível como uma formulação de depósito subcutânea), que se ligam principalmente ao receptor da somatostatina subtipo 2 e com menos afinidade para o receptor da somatostatina subtipo 5. Esses tratamentos requerem administração ininterrupta e são relativamente custosos.
A eficácia dos análogos da somatostatina (ASs) de primeira geração no tratamento da acromegalia é avaliada principalmente pela análise dos marcadores bioquímicos, mas também pela melhora dos sintomas e pela redução de volume tumoral. Nesse aspecto, os análogos da somatostatina (ASs) mostraram os seguintes resultados:[31]
Remissão bioquímica: aproximadamente 40% dos pacientes
Melhora dos sintomas
Redução do volume do tumor: mais de 60% dos pacientes
As apresentações de ação prolongada de octreotida e lanreotida parecem ter graus similares de eficácia em relação à melhora clínica e ao controle bioquímico da doença.[32] A apresentação subcutânea da octreotida aquosa de ação rápida é recomendada para controle da cefaleia.
Após a dosagem inicial ser estabelecida, a dose de AS será ajustada após 3 a 4 meses, para se obter controle bioquímico. Os cálculos ou sedimentos biliares (até 25% dos casos) e a hiperglicemia leve a moderada (em 10% a 15% dos casos) são efeitos adversos comuns de ambos medicamentos.
A octreotida oral é aprovada para o tratamento da acromegalia em pacientes controlados com análogos da somatostatina injetáveis.[33] Foi demonstrado que uma cápsula oral de octreotida facilita a absorção intestinal da octreotida por sua nova formulação com intensificação transitória da permeabilidade. Em um estudo, a manutenção em longo prazo da resposta em pacientes que recebiam octreotida por via oral foi de 90%.[34]
A pasireotida é um análogo da somatostatina de segunda geração com maior afinidade para os receptores SST-5. Ela parece ser mais eficaz quanto à normalização das concentrações do GH e do IGF-1 em comparação à octreotida em pacientes com acromegalia. Em um estudo, uma formulação de liberação de ação prolongada demonstrou ser efetiva na normalização da concentração de IGF-1 plasmático em aproximadamente 50% a mais de pacientes que a octreotida de ação prolongada.[35] A pasireotida foi aprovada para o tratamento de acromegalia em pacientes que tiveram resposta inadequada à cirurgia ou naqueles para os quais a cirurgia não é uma opção.[36] Também é eficaz em pacientes cuja doença não está totalmente controlada com ASs de primeira geração e demonstrou diminuir o GH e o IGF-1 em aproximadamente 25% dos pacientes resistentes à octreotida ou lanreotida de ação prolongada.[37][38] Um efeito adverso comum da pasireotida é um aumento na incidência de hiperglicemia ou diabetes mellitus.[39][40] Os fatores preditivos para hiperglicemia são glicemia basal elevada, história de hipertensão e dislipidemia.[41] À exceção disso, o perfil de efeito colateral da pasireotida foi similar àquele de ASs mais antigos.
Agonistas dopaminérgicos
Historicamente, a bromocriptina era usada, mas não é mais recomendada porque normalizou o IGF-1 somente em 10% dos pacientes. A cabergolina, um agonista dopaminérgico de segunda geração, é considerada para pacientes com elevações moderadas de IGF-1 (<2.5 o limite superior do normal para a idade) que persistem no pós-operatório ou como terapia complementar em pacientes que não alcançam o controle bioquímico com doses máximas do tratamento com análogo da somatostatina.[13]
Antagonista do receptor de GH
O único antagonista do receptor de GH disponível é o pegvisomanto, um análogo de GH humano recombinante que foi alterado estruturalmente para agir como um antagonista de GH. O pegvisomanto pode ser considerado em pacientes que não responderam adequadamente à cirurgia, à radioterapia ou aos ASs, ou quando essas terapias não são adequadas ou não toleradas.[42] É usado como terapia adjuvante após a cirurgia, como monoterapia ou em combinação com outras terapias clínicas.[12][13] A terapia com pegvisomanto tem alta eficácia no controle bioquímico da acromegalia com normalização de IGF-1 em cerca de 73% dos pacientes.[24] Foi observado crescimento do tumor em aproximadamente 7% dos pacientes.[24] Anormalidades no teste de função hepática (transaminases elevadas) podem ocorrer, possivelmente por conta da toxicidade medicamentosa idiossincrática.
Pacientes com diabetes mellitus
A presença de diabetes mellitus influencia na escolha da terapia medicamentosa para acromegalia: octreotida e lanreotida têm efeito neutro no controle da glicose; pasireotida tem alto risco para desenvolver hiperglicemia em pacientes com diabetes não controlado; o tratamento com pegvisomanto melhora o metabolismo da glicose.[26]
Radioterapia
A radioterapia é indicada para pacientes com adenomas agressivos não curados pela cirurgia e resistentes ao tratamento clínico, ou para pacientes que não podem ou recusaram a cirurgia e/ou terapia medicamentosa.[13] A radioterapia estereotáxica, que pode ser em dose única (radiocirurgia por gamma knife) ou administrada em um número pequeno de frações, é sugerida em vez da radioterapia convencional para pacientes com acromegalia, a menos que haja carga tumoral residual significativa, ou que o tumor esteja muito próximo do quiasma óptico.[12] A complicação mais comum após a administração de radioterapia (independente do tipo) é o hipopituitarismo, que se desenvolve lentamente com o tempo, em paralelo com a obtenção de controle dos níveis de GH e IGF-I.[43] Os níveis de hipopituitarismo parecem ser menores com a radiocirurgia estereotáxica (RE); entretanto, o acompanhamento médio relatado para os indivíduos submetidos à RE é menor que o período de acompanhamento documentado para a radiação fracionada.[44][45]
Progressão ou recorrência do adenoma hipofisário
A repetição da cirurgia hipofisária (por citorredução ou remoção da massa tumoral, dependendo das características tumorais) pode ser indicada em pacientes que não se beneficiaram (isto é, não apresentaram medições bioquímicas melhoradas e redução do tamanho do tumor) pela ressecção do adenoma inicial, ou por intervenções radioterápicas e clínicas, mas sua eficácia é geralmente menor que a obtida após a primeira intervenção.
A repetição da radiocirurgia estereotáxica pode aumentar ainda mais as complicações tardias relacionadas à radiação. No entanto, alguns pacientes têm um tumor que aumenta de tamanho, apesar de cirurgia, radiação e tratamento clínico anteriores e precisam de terapia adicional, incluindo radiação. Uma grande série multi-institucional mostrou que a repetição da radiocirurgia com gamma knife para pacientes com acromegalia foi bem tolerada, com 81.0% dos pacientes não relatando nenhuma toxicidade induzida por radiocirurgia.[46] Todas as toxicidades relatadas foram relacionadas a disfunção endócrina ou de nervos cranianos. A taxa de controle endócrino foi de 42.9%, com acompanhamento mediano de 3.8 anos e controle tumoral de 83.3%.
Etiologia do adenoma não hipofisário
Nos raros casos em que a acromegalia é causada por produção ectópica (por exemplo, tumores hipotalâmicos, brônquicos, pancreáticos ou adrenais) de GH ou de hormônio liberador de GH, o tratamento consiste em intervenções clínicas (AS) e cirúrgicas (ressecção do tumor) para abordar a lesão específica (por exemplo, tumor de ilhota pancreática ou carcinoide brônquico).
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