Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

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melanoma em estádio inicial (melanoma in situ, estádio I, estádio II)

1ª linha – excisão cirúrgica

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melanoma em estádio inicial (melanoma in situ, estádio I, estádio II)
1ª linha – 

excisão cirúrgica

Os melanomas em estádio inicial são confinados à pele. Este grupo inclui melanoma in situ, doença em estádio I e estádio II.

O padrão de cuidados é a excisão local ampla do sítio primário, com margem apropriada.[14] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

A margem cirúrgica recomendada aumenta à medida que a espessura do tumor aumenta.[14] Um melanoma com espessura maior tem maior probabilidade de se estender de maneira mais ampla e mais profunda que o tumor clinicamente e histologicamente aparente.[83]

As margens de excisão recomendadas são: melanoma in situ (confinado à epiderme), margem de 0.5-1 cm (podem ser necessárias margens >0.5 cm para melanomas do subtipo lentigo maligno); espessura do tumor ≤1 mm, margem de 1 cm; espessura do tumor de 1-2 mm, margem de 1-2 cm; espessura do tumor >2 mm, margem de 2 cm; espessura do tumor >4 mm: margem de 2 cm.[14][75]

Normalmente, no melanoma invasivo, todo o tecido é removido até a profundidade da fáscia. A fáscia em si é preservada, a menos que esteja envolvida pelo tumor.[14]​ As margens de ressecção periférica podem ser modificadas para acomodar considerações anatômicas ou funcionais individuais; no entanto, margens mais estreitas podem aumentar o risco de positividade da margem e/ou de recorrência local.[14]

A cirurgia micrográfica de Mohs (CMM) pode ser considerada para pacientes selecionados com tumores minimamente invasivos que afetam locais anatomicamente restritos, como orelhas, rosto ou áreas acrais.[14] O tecido excisado é processado em cortes horizontais de congelamento para análise histopatológica imediata. O processo é repetido até que o tumor seja totalmente removido, permitindo a máxima conservação do tecido saudável.[86] No entanto, cortes permanentes (fixados em parafina) são o padrão ouro da avaliação histológica de melanomas excisados.[14] Os melanócitos atípicos podem ser mais difíceis de interpretar em cortes de congelamento, em comparação com cortes permanentes. Caso a CMM seja usada, a amostra de citorredução central deve ser analisada como um corte permanente para fornecer informações completas sobre o estadiamento. Pode ser adequado protelar o fechamento da ferida ou a reconstrução até que a avaliação histológica do tecido excisado seja concluída.[14]

Uma revisão sistemática de estudos comparativos concluiu que as taxas de sobrevida e de recorrência local são semelhantes para pacientes com melanoma no tronco e nos membros tratados com CMM ou excisão local ampla.[87] No entanto, uma revisão sistemática adicional que incluiu estudos comparativos e não comparativos revelou que a taxa de recorrência local do melanoma foi significativamente reduzida com CMM em comparação com a excisão local ampla.[88]

Atualmente, a CMM não é recomendada para o tratamento do melanoma se as margens de excisão padrão puderem ser obtidas.[14]

Considerar – biópsia do linfonodo sentinela

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melanoma em estádio inicial (melanoma in situ, estádio I, estádio II)
Considerar – 

biópsia do linfonodo sentinela

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A biópsia do linfonodo sentinela (BLS) baseia-se no conceito de que um tumor será drenado para um primeiro linfonodo em particular, com um grupo de linfonodos. Pode haver vários grupos de linfonodos drenantes e vários linfonodos sentinelas, dependendo dos padrões de drenagem linfática individuais.

Um radiotraçador ou um corante azul é injetado por via intradérmica no local da lesão primária (antes da excisão local ampla) para identificar o linfonodo sentinela.[14]

A BLS pode ser realizada em pacientes selecionados com melanoma em estádio I e estádio II. Ela permite o estadiamento preciso dos pacientes sem evidência clínica ou radiológica de metástases nodais, e fornece informações prognósticas. O status do linfonodo sentinela é o indicador prognóstico mais importante neste grupo, e pode determinar os próximos passos no tratamento.[14][91]

A BLS não melhora a sobrevida global para os pacientes com melanoma, mas a análise de subgrupos do Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT)-I mostrou que a BLS melhora a sobrevida livre de doença a 10 anos para pacientes com melanomas entre 1.2 e 3.5 mm de espessura.[73] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

As diretrizes do Reino Unido recomendam considerar a BLS como um procedimento de estadiamento (em vez de terapêutico) para pacientes com espessura de Breslow de 0.8 a 1.0 mm, com pelo menos uma das seguintes características: ulceração; invasão linfovascular; um índice mitótico de 2 ou mais.[56] Para pessoas sem características prognósticas adversas, a BLS deve ser considerada com espessura de Breslow superior a 1.0 mm.[56] Considere protelar a BLS em gestantes até o período pós-parto.

As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network recomendam que a BLS seja discutida com os pacientes com doença em estádio IB ou II com as seguintes considerações: espessura do tumor <0.8 mm com ulceração; espessura do tumor de 0.8 a 1.0 mm com ou sem ulceração; espessura do tumor >0.5 mm que tenha características prognósticas adversas adicionais (por exemplo, idade ≤42 anos, localização na cabeça/pescoço, invasão linfovascular e/ou índice mitótico ≥2/mm²).

A probabilidade de uma BLS positiva é de 5% a 10% para esses pacientes, com aumento do risco para os pacientes com múltiplas características prognósticas adversas.[14]

A BLS geralmente não é recomendada para os pacientes com tumores <0.8 mm de espessura sem ulceração ou características prognósticas adversas, a menos que haja incerteza significativa sobre a adequação do microestadiamento (por exemplo, margens profundas positivas ou amostragem limitada de uma lesão maior). O risco de BLS positiva nesses pacientes é <5%.[14]

Quando a microssatelitose está presente na biópsia inicial, isso indica um estádio patológico de pelo menos N1c no estadiamento TNM do AJCC e, portanto, esses pacientes devem ser tratados como pacientes com doença em estádio IIIB.[14] Os pacientes devem ser submetidos à biópsia do linfonodo sentinela. A decisão de não realizar a BLS pode ser baseada em comorbidades significativas do paciente, na preferência do paciente ou em outros fatores, como idade avançada do paciente e/ou capacidade funcional precária.[14] O teste para mutação BRAF deve ser concluído se a terapia sistêmica adjuvante ou um ensaio clínico estiverem sendo considerados.[14]

Um ensaio clínico de fase 3 relatou que a BLS não melhora a sobrevida global para pacientes com melanoma, mas a análise de subgrupos do Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT)-I mostrou que a BLS melhora a sobrevida livre de doença a 10 anos para os pacientes com melanomas entre 1.2 e 3.5 mm de espessura.[73] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​​​​ No entanto, evidências subsequentes de uma revisão sistemática demonstraram que a BLS está associada a uma melhor sobrevida global em pacientes com melanoma cutâneo de cabeça e pescoço.[74]

Considerar – tratamento adjuvante sistêmico ou observação ou ensaio clínico

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melanoma em estádio inicial (melanoma in situ, estádio I, estádio II)
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tratamento adjuvante sistêmico ou observação ou ensaio clínico

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Para os pacientes com melanoma em estádio IIB ou IIC com linfonodos sentinelas negativos removidos, sem satélites microscópicos na biópsia primária, recomenda-se terapia adjuvante com um inibidor de PD-1 (pembrolizumabe ou nivolumabe).[14][92][93]

Para os pacientes com satélites microscópicos na biópsia primária, que forem negativos para linfonodo sentinela ou que não tiverem sido submetidos à BLS, as opções de tratamento após a excisão ampla incluem terapia sistêmica adjuvante (opções preferenciais sendo o nivolumabe, pembrolizumabe, ou dabrafenibe associado a trametinibe se a mutação BRAF V600 for positiva).[14]

Os pacientes com melanoma em estádio IB, IIB ou IIC com linfonodos sentinelas positivos removido, com ou sem satélites microscópicos na biópsia primária, devem ser tratados como pacientes com tumores primários em estádio III.[14]

Anticorpos contra morte programada 1 (PD-1) e ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) bloqueiam a interação do receptor inibitório PD-1 nas células T com PD-L1 expresso nas células tumorais, facilitando assim a imunidade antitumoral. O tratamento adjuvante sistêmico não é considerado para melanoma em estádio inicial (estádio II) fora de um ensaio clínico.[14][92]

A terapia adjuvante com um inibidor de PD-1 (pembrolizumabe ou nivolumabe) é recomendada para pacientes com melanoma em estádio IIB e IIC removido.[92][93]​​​​​ Se considerada, o benefício e a toxicidade do tratamento devem ser discutidos com o paciente. Além disso, a idade do paciente, a capacidade funcional, a história pessoal ou familiar de doença autoimune e a tolerância ao risco devem ser avaliadas.[14]

A primeira análise interina do ensaio clínico Keynote-617 relatou que, em um acompanhamento mediano de 14.4 meses, o pembrolizumabe prolongou significativamente a sobrevida livre de recorrência, em comparação com o placebo (razão de riscos [RR] de 0.65, IC de 95%: 0.46 a 0.92), em pacientes com melanoma em estádio II de alto risco removido.[94] A taxa de sobrevida livre de recorrência em 12 meses foi de 90.5% no grupo de pembrolizumabe, e 83.1% no grupo de placebo. Eventos adversos ao medicamento de grau 3-5 ocorreram em 78 (16.1%) dos pacientes no grupo de pembrolizumabe, e em 21 (4.3%) pacientes no grupo de placebo; 74 (15.3%) versus 12 (2.5%) descontinuaram o uso devido a eventos adversos relacionados ao medicamento.[95] Eventos adversos mediados imunologicamente ocorreram em 36.2% dos pacientes no grupo de pembrolizumabe, em comparação com 8.4% no grupo de placebo. Os eventos adversos mediados imunologicamente mais comuns foram hipotireoidismo e hipertireoidismo. A maioria teve gravidade de grau 1-2.[95] Na segunda análise interina, acompanhamento mediano de 20.9 meses, 15% dos pacientes no grupo pembrolizumabe e 24% no grupo placebo tiveram uma primeira recorrência ou morreram (RR de 0.61, IC de 95%: 0.45 a 0.82).[96]

A terceira análise interina pré-especificada dos desfechos secundários do estudo KEYNOTE-716 relatou que o pembrolizumabe adjuvante melhorou significativamente a sobrevida livre de metástases à distância e reduziu o risco de recorrência, em comparação com o placebo.[97]

A combinação de dabrafenibe (um inibidor de BRAF) associado a trametinibe (um inibidor de MEK) foi explorada no estudo COMBI-AD.[113][114]​​​​​ Os pacientes (n=870) com melanoma em estádio III completamente removido, com mutações em BRAF V600E ou V600K e sem radioterapia ou terapia sistêmica prévias, foram randomizados em grupos de dabrafenibe associado a trametinibe ou dois placebos compatíveis, por 12 meses. O ensaio clínico alcançou o desfecho primário de sobrevida livre de recidiva, tanto no momento da análise interina primária a 2.8 anos como em uma análise subsequente a 5 anos. No acompanhamento de 5 anos, a sobrevida livre de recidiva foi de 52% no grupo do dabrafenibe adjuvante associado a trametinibe, em comparação com 36% no grupo de placebo (razão de riscos de 0.51, IC de 95%: 0.42 a 0.61).[115]​ Esse resultado foi consistente em todos os subgrupos de pacientes, independentemente do subestádio do estádio III e da mutação em BRAF específica.

Aproximadamente 41% dos pacientes que receberam tratamento adjuvante com dabrafenibe associado a trametinibe apresentaram eventos adversos de grau 3-4, em comparação com 14% do grupo placebo.[113] Além disso, 26% dos pacientes suspenderam prematuramente o tratamento adjuvante com dabrafenibe e trametinibe devido à toxicidade, embora não tenham sido relatadas toxicidade de longo prazo ou mortes relacionadas ao tratamento.[113]

Para os pacientes com satélites microscópicos na biópsia primária que forem negativos para linfonodo sentinela, ou que não tiverem sido submetidos à BLS, as opções de tratamento após a excisão ampla incluem a observação ou a entrada em um ensaio clínico.[14]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

pembrolizumabe

ou

nivolumabe

ou

dabrafenibe

e

trametinibe

2ª linha – imiquimode tópico ou radioterapia

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melanoma em estádio inicial (melanoma in situ, estádio I, estádio II)
2ª linha – 

imiquimode tópico ou radioterapia

O imiquimode tópico ou a radioterapia podem ser considerados para pacientes selecionados com melanoma in situ ou melanoma locorregional com margens positivas após a biópsia para descartar doença invasiva, ou após a excisão cirúrgica quando a ressecção adicional não for viável.[14][56]

Há evidências de que o imiquimode tópico é seguro e bem tolerado, com taxas de depuração variando de 53% a 92% para pacientes com melanoma in situ, e pode atingir controle locorregional instável para pacientes com melanoma metastático.[89][90]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

imiquimode de uso tópico

Considerar – biópsia do linfonodo sentinela

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biópsia do linfonodo sentinela

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A biópsia do linfonodo sentinela (BLS) baseia-se no conceito de que um tumor será drenado para um primeiro linfonodo em particular, com um grupo de linfonodos. Pode haver vários grupos de linfonodos drenantes e vários linfonodos sentinelas, dependendo dos padrões de drenagem linfática individuais. Um radiotraçador ou um corante azul é injetado por via intradérmica no local da lesão primária (antes da excisão local ampla) para identificar o linfonodo sentinela.[14]

A BLS pode ser realizada em pacientes selecionados com melanoma em estádio I e estádio II. Ela permite o estadiamento preciso dos pacientes sem evidência clínica ou radiológica de metástases nodais, e fornece informações prognósticas. O status do linfonodo sentinela é o indicador prognóstico mais importante neste grupo, e pode determinar os próximos passos no tratamento.[14][91]

A BLS não melhora a sobrevida global para pacientes com melanoma, mas a análise de subgrupo do Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT)-I mostrou que a BLS melhora a sobrevida livre de doença em 10 anos para pacientes com melanomas entre 1.2 mm e 3.5 mm de espessura.[73] [ Cochrane Clinical Answers logo ]

As diretrizes do Reino Unido recomendam considerar a BLS como um procedimento de estadiamento (em vez de terapêutico) para pacientes com espessura de Breslow de 0.8 a 1.0 mm, com pelo menos uma das seguintes características: ulceração; invasão linfovascular; um índice mitótico de 2 ou mais.[56] Para pessoas sem características prognósticas adversas, a BLS deve ser considerada com uma espessura de Breslow superior a 1.0 mm.[56] Considere protelar a BLS em gestantes até o período pós-parto.

As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network recomendam que a BLS seja discutida com os pacientes com doença em estádio IB ou II com as seguintes considerações: espessura do tumor <0.8 mm com ulceração; espessura do tumor de 0.8 a 1.0 mm com ou sem ulceração; espessura do tumor >0.5 mm que tenha características prognósticas adversas adicionais (por exemplo, idade ≤42 anos, localização na cabeça/pescoço, invasão linfovascular e/ou índice mitótico ≥2/mm²).

A probabilidade de uma BLS positiva é de 5% a 10% para esses pacientes, com aumento do risco para os pacientes com múltiplas características prognósticas adversas.[14]

A BLS geralmente não é recomendada para os pacientes com tumores <0.8 mm de espessura sem ulceração ou características prognósticas adversas, a menos que haja incerteza significativa sobre a adequação do microestadiamento (por exemplo, margens profundas positivas ou amostragem limitada de uma lesão maior). O risco de BLS positiva nesses pacientes é <5%.[14]

Quando a microssatelitose está presente na biópsia inicial, isso indica um estádio patológico de pelo menos N1c no estadiamento TNM do AJCC e, portanto, esses pacientes devem ser tratados como pacientes com doença em estádio IIIB.[14] Os pacientes devem ser submetidos à biópsia do linfonodo sentinela. A decisão de não realizar a BLS pode ser baseada em comorbidades significativas do paciente, na preferência do paciente ou em outros fatores, como idade avançada do paciente e/ou capacidade funcional precária.[14] O teste para mutação BRAF deve ser concluído se a terapia sistêmica adjuvante ou um ensaio clínico estiverem sendo considerados.[14]

Um ensaio clínico de fase 3 relatou que a BLS não melhora a sobrevida global para pacientes com melanoma, mas a análise de subgrupos do Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT)-I mostrou que a BLS melhora a sobrevida livre de doença a 10 anos para os pacientes com melanomas entre 1.2 e 3.5 mm de espessura.[73] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​​​​ No entanto, evidências subsequentes de uma revisão sistemática demonstraram que a BLS está associada a uma melhor sobrevida global em pacientes com melanoma cutâneo de cabeça e pescoço.[74]

Considerar – tratamento sistêmico ou observação ou ensaio clínico

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melanoma em estádio inicial (melanoma in situ, estádio I, estádio II)
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tratamento sistêmico ou observação ou ensaio clínico

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Para os pacientes com melanoma em estádio IIB ou IIC com linfonodos sentinelas negativos removidos, sem satélites microscópicos na biópsia primária, recomenda-se terapia adjuvante com um inibidor de PD-1 (pembrolizumabe ou nivolumabe).[14][92][93]

Para os pacientes com satélites microscópicos na biópsia primária, que forem negativos para linfonodo sentinela, ou que não tiverem sido submetidos à BLS, as opções de tratamento incluem terapia sistêmica adjuvante (sendo as opções preferenciais nivolumabe, pembrolizumabe, ou dabrafenibe associado a trametinibe se a mutação BRAF V600 for positiva).[14]

Os pacientes com melanoma em estádio IB, IIB ou IIC com linfonodos sentinelas positivos, com ou sem satélites microscópicos na biópsia primária, devem ser tratados como pacientes com tumores primários em estádio III.[14]

Anticorpos contra morte programada 1 (PD-1) e ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) bloqueiam a interação do receptor inibitório PD-1 nas células T com PD-L1 expresso nas células tumorais, facilitando assim a imunidade antitumoral. O tratamento adjuvante sistêmico não é considerado para melanoma em estádio inicial (estádio II) fora de um ensaio clínico.[14][92]

A terapia adjuvante com inibidores de PD-1 (pembrolizumabe ou nivolumabe) é recomendada para pacientes com melanoma em estádio IIB e IIC removido.[92][93]​​​​​​ Se considerada, o benefício e a toxicidade do tratamento devem ser discutidos com o paciente. Além disso, a idade do paciente, a capacidade funcional, a história pessoal ou familiar de doenças autoimunes e a tolerância ao risco devem ser avaliados.[14]

A primeira análise interina do ensaio clínico Keynote-617 relatou que, em um acompanhamento mediano de 14.4 meses, o pembrolizumabe prolongou significativamente a sobrevida livre de recorrência, em comparação com o placebo (razão de riscos [RR] de 0.65, IC de 95%: 0.46 a 0.92), em pacientes com melanoma em estádio II de alto risco removido.[94] A taxa de sobrevida livre de recorrência em 12 meses foi de 90.5% no grupo de pembrolizumabe, e 83.1% no grupo de placebo. Eventos adversos ao medicamento de grau 3-5 ocorreram em 78 (16.1%) dos pacientes no grupo de pembrolizumabe, e em 21 (4.3%) pacientes no grupo de placebo; 74 (15.3%) versus 12 (2.5%) descontinuaram o uso devido a eventos adversos relacionados ao medicamento.[95] Eventos adversos mediados imunologicamente ocorreram em 36.2% dos pacientes no grupo de pembrolizumabe, em comparação com 8.4% no grupo de placebo. Os eventos adversos mediados imunologicamente mais comuns foram hipotireoidismo e hipertireoidismo. A maioria teve gravidade de grau 1-2.[95] Na segunda análise interina, acompanhamento mediano de 20.9 meses, 15% dos pacientes no grupo pembrolizumabe e 24% no grupo placebo tiveram uma primeira recorrência ou morreram (RR de 0.61, IC de 95%: 0.45 a 0.82).[96]

A terceira análise interina pré-especificada dos desfechos secundários do estudo KEYNOTE-716 relatou que o pembrolizumabe adjuvante melhorou significativamente a sobrevida livre de metástases à distância e reduziu o risco de recorrência, em comparação com o placebo.[97]

A combinação de dabrafenibe (um inibidor de BRAF) associado a trametinibe (um inibidor de MEK) foi explorada no estudo COMBI-AD.[113][114]​​ Os pacientes (n=870) com melanoma em estádio III completamente removido, com mutações em BRAF V600E ou V600K e sem radioterapia ou terapia sistêmica prévia foram randomizados em grupos de dabrafenibe associado a trametinibe ou dois placebos compatíveis, por 12 meses. O ensaio clínico alcançou o endpoint primário de sobrevida livre de recidiva, tanto no momento da análise interina primária em 2.8 anos como em uma análise subsequente em 5 anos. No acompanhamento de 5 anos, a sobrevida livre de recidiva foi de 52% no grupo de dabrafenibe associado a trametinibe adjuvante, em comparação com 36% no grupo de placebo (razão de riscos de 0.51, IC de 95%: 0.42 a 0.61).[115] Esse resultado foi consistente em todos os subgrupos de pacientes, independente do subestádio do estádio III e da mutação em BRAF específica.

Aproximadamente 41% dos pacientes que receberam tratamento adjuvante com dabrafenibe associado a trametinibe apresentaram eventos adversos de grau 3-4, em comparação com 14% do grupo placebo.[113] Além disso, 26% dos pacientes suspenderam prematuramente o tratamento adjuvante com dabrafenibe e trametinibe devido à toxicidade, embora não tenham sido relatadas toxicidade de longo prazo ou mortes relacionadas ao tratamento.[113]

Para os pacientes com satélites microscópicos na biópsia primária que forem negativos para linfonodo sentinela, ou que não tiverem sido submetidos à BLS, as opções de tratamento após a excisão ampla incluem a observação ou a entrada em um ensaio clínico.[14]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

pembrolizumabe

ou

nivolumabe

ou

dabrafenibe

e

trametinibe

melanoma em estádio III com linfonodos sentinelas negativos

1ª linha – excisão cirúrgica

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melanoma em estádio III com linfonodos sentinelas negativos
1ª linha – 

excisão cirúrgica

O tratamento inicial é feito com uma excisão local extensa.[14]

Considerar – tratamento sistêmico ou observação ou ensaio clínico

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melanoma em estádio III com linfonodos sentinelas negativos
Considerar – 

tratamento sistêmico ou observação ou ensaio clínico

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

As opções de tratamento após a excisão ampla incluem terapia sistêmica adjuvante (sendo as opções preferenciais nivolumabe, pembrolizumabe, ou dabrafenibe associado a trametinibe se a mutação BRAF V600 for positiva), observação ou entrada em um ensaio clínico.[14]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

pembrolizumabe

ou

nivolumabe

ou

dabrafenibe

e

trametinibe

melanoma em estádio III com linfonodos sentinelas positivos

1ª linha – radioterapia de grupos nodais

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melanoma em estádio III com linfonodos sentinelas positivos
1ª linha – 

radioterapia de grupos nodais

​Nos EUA, o tratamento primário preferencial para os pacientes com melanoma com linfonodo sentinela positivo em estádio III/B/C/D é o ultrassonografia ativa do grupo nodal ou outra vigilância radiográfica sem dissecção linfonodal completa, se houver expertise institucional disponível.[14]

Considerar – terapia sistêmica ou observação

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melanoma em estádio III com linfonodos sentinelas positivos
Considerar – 

terapia sistêmica ou observação

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

​Com ou sem dissecção linfonodal completa, recomenda-se que a terapia sistêmica adjuvante seja considerada com base no risco de recorrência.[14]​ Nos pacientes com doença em estádio IIIA com volume tumoral muito baixo (T1a/b-T2a/N1a ou N2a), a toxicidade da terapia adjuvante pode superar o benefício, e a observação pode ser a opção preferencial.[14]

Os esquemas preferenciais incluem o nivolumabe, o pembrolizumabe, ou dabrafenibe associado a trametinibe se a BRAF v600 for positiva.[14]

Os melanomas T1b-T2a/N1a ou N2a em estádio patológico IIIA e os depósitos tumorais na BLS ≥0.3 mm na dimensão máxima apresentam o maior risco de progressão da doença e podem se beneficiar de uma terapia sistêmica adjuvante. Os pacientes em estádio IIIA com depósitos no LS <0.3 mm na dimensão máxima demonstram uma IMS em 5 anos semelhante àqueles com melanoma patológico em estádio IB (T2aN0), com consideração para a vigilância radiológica e acompanhamento menos intensivos.[14]

Anticorpos contra morte programada 1 (PD-1) e ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) bloqueiam a interação do receptor inibitório PD-1 nas células T com PD-L1 expresso nas células tumorais, facilitando assim a imunidade antitumoral. O tratamento adjuvante sistêmico não é considerado para melanoma em estádio inicial (estádio II) fora de um ensaio clínico.[14][92]

A terapia adjuvante com inibidores de PD-1 (pembrolizumabe ou nivolumabe) é recomendada para pacientes com melanoma em estádio IIB e IIC removido.[92][93]​​​ Se considerada, o benefício e a toxicidade do tratamento devem ser discutidos com o paciente. Além disso, a idade do paciente, a capacidade funcional, a história pessoal ou familiar de doenças autoimunes e a tolerância ao risco devem ser avaliados.[14]

A primeira análise interina do ensaio clínico Keynote-617 relatou que, em um acompanhamento mediano de 14.4 meses, o pembrolizumabe prolongou significativamente a sobrevida livre de recorrência, em comparação com o placebo (razão de riscos [RR] de 0.65, IC de 95%: 0.46 a 0.92), em pacientes com melanoma em estádio II de alto risco removido.[94] A taxa de sobrevida livre de recorrência em 12 meses foi de 90.5% no grupo de pembrolizumabe, e 83.1% no grupo de placebo. Eventos adversos ao medicamento de grau 3-5 ocorreram em 78 (16.1%) dos pacientes no grupo de pembrolizumabe, e em 21 (4.3%) pacientes no grupo de placebo; 74 (15.3%) versus 12 (2.5%) descontinuaram o uso devido a eventos adversos relacionados ao medicamento.[95] Eventos adversos imunologicamente mediados ocorreram em 36.2% dos pacientes no grupo do pembrolizumabe, em comparação com 8.4% no grupo do placebo. Os eventos adversos imunologicamente mediados mais comuns foram o hipotireoidismo e o hipertireoidismo. A maioria teve gravidade de grau 1-2.[95] Na segunda análise interina, acompanhamento mediano de 20.9 meses, 15% dos pacientes no grupo do pembrolizumabe e 24% no grupo do placebo tinham tido uma primeira recorrência ou morrido (RR de 0.61, IC de 95%: 0.45 a 0.82).[96]

A terceira análise interina pré-especificada dos desfechos secundários do estudo KEYNOTE-716 relatou que o pembrolizumabe adjuvante melhorou significativamente a sobrevida livre de metástases à distância e reduziu o risco de recorrência, em comparação com o placebo.[97]

A combinação de dabrafenibe (um inibidor de BRAF) associado a trametinibe (um inibidor de MEK) foi explorada no estudo COMBI-AD.[113][114]​​​​ Os pacientes (n=870) com melanoma em estádio III completamente removido, com mutações em BRAF V600E ou V600K e sem radioterapia ou terapia sistêmica prévia foram randomizados em grupos de dabrafenibe associado a trametinibe ou dois placebos compatíveis, por 12 meses. O ensaio clínico alcançou o desfecho primário de sobrevida livre de recidiva, tanto no momento da análise interina primária a 2.8 anos como em uma análise subsequente a 5 anos. No acompanhamento a 5 anos, a sobrevida livre de recidiva foi de 52% no grupo do dabrafenibe associado a trametinibe adjuvantes, em comparação com 36% no grupo de placebo (razão de riscos de 0.51, IC de 95%: 0.42 a 0.61).[115] Esse resultado foi consistente em todos os subgrupos de pacientes, independentemente do subestádio do estádio III e da mutação em BRAF específica.

Aproximadamente 41% dos pacientes que receberam tratamento adjuvante com dabrafenibe associado a trametinibe apresentaram eventos adversos de grau 3-4, em comparação com 14% do grupo placebo.[113] Além disso, 26% dos pacientes suspenderam prematuramente o tratamento adjuvante com dabrafenibe e trametinibe devido à toxicidade, embora não tenham sido relatadas toxicidade de longo prazo ou mortes relacionadas ao tratamento.[113]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

pembrolizumabe

ou

nivolumabe

ou

dabrafenibe

e

trametinibe

1ª linha – dissecção linfonodal completa

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melanoma em estádio III com linfonodos sentinelas positivos
1ª linha – 

dissecção linfonodal completa

​Quando a BLS for positiva, o paciente pode ser um candidato à dissecção linfonodal completa.[14][56]​​ Trata-se da remoção de todos os linfonodos do grupo nodal regional.

No Reino Unido, a dissecção linfonodal completa de rotina não seria oferecida aos pacientes com melanoma em estádio III com doença nodal micrometastática detectada por BLS, a menos que: existam fatores que possam dificultar o tratamento da doença nodal recorrente, por exemplo para os pacientes com melanoma de cabeça e pescoço para os quais as terapias adjuvantes para o estádio III forem contraindicadas, ou quando um acompanhamento regular não for possível; e após discussão com o paciente e a equipe multidisciplinar especializada em câncer de pele

A dissecção terapêutica completa dos linfonodos é recomendada para os pacientes com melanoma palpável em estádio IIIB a IIID, ou doença nodal confirmada citológica ou histologicamente.[56]

Nos EUA, em cenários clínicos selecionados, por exemplo incapacidade de adesão à vigilância clínica e por imagem, ou quando as características do tumor primário e a carga tumoral do LS predisserem uma alta probabilidade de linfonodos positivos adicionais, a dissecção linfonodal completa pode ser considerada para o controle regional da doença.[14]

Considerar – terapia sistêmica ou observação

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melanoma em estádio III com linfonodos sentinelas positivos
Considerar – 

terapia sistêmica ou observação

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

​Com ou sem dissecção linfonodal completa, recomenda-se que a terapia sistêmica adjuvante seja considerada com base no risco de recorrência.[14] Nos pacientes com doença em estádio IIIA com volume tumoral muito baixo (T1a/b-T2a/N1a ou N2a), a toxicidade da terapia adjuvante pode superar o benefício e a observação pode ser a opção preferencial.[14]

Os esquemas preferenciais incluem o nivolumabe, o pembrolizumabe, ou dabrafenibe associado a trametinibe se a BRAF v600 for positiva.[14]

Melanoma T1b-T2a/N1a ou N2a em estádio patológico IIIA e depósitos tumorais de BLS ≥0.3 mm na dimensão máxima apresentam maior risco de progressão da doença e podem se beneficiar da terapia sistêmica adjuvante. Os pacientes em estádio IIIA com depósitos em LS <0.3 mm na dimensão máxima demonstram IMS em 5 anos semelhante àqueles com melanoma patológico em estádio IB (T2aN0), com consideração para vigilância radiológica e acompanhamento menos intensivos.[14]

Anticorpos contra morte programada 1 (PD-1) e ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) bloqueiam a interação do receptor inibitório PD-1 nas células T com PD-L1 expresso nas células tumorais, facilitando assim a imunidade antitumoral. O tratamento adjuvante sistêmico não é considerado para melanoma em estádio inicial (estádio II) fora de um ensaio clínico.[14][92]​​

A terapia adjuvante com inibidores de PD-1 (pembrolizumabe ou nivolumabe) é recomendada para pacientes com melanoma em estádio IIB e IIC removido.[92][93]​​ Se considerado, o benefício e a toxicidade do tratamento devem ser discutidos com o paciente. Além disso, a idade do paciente, a capacidade funcional, a história pessoal ou familiar de doenças autoimunes e a tolerância ao risco devem ser avaliados.[14]

A primeira análise interina do ensaio clínico Keynote-617 relatou que, em um acompanhamento mediano de 14.4 meses, o pembrolizumabe prolongou significativamente a sobrevida livre de recorrência, em comparação com o placebo (razão de riscos [RR] de 0.65, IC de 95%: 0.46 a 0.92), em pacientes com melanoma em estádio II de alto risco removido.[94] A taxa de sobrevida livre de recorrência em 12 meses foi de 90.5% no grupo de pembrolizumabe, e 83.1% no grupo de placebo. Eventos adversos ao medicamento de grau 3-5 ocorreram em 78 (16.1%) dos pacientes no grupo de pembrolizumabe, e em 21 (4.3%) pacientes no grupo de placebo; 74 (15.3%) versus 12 (2.5%) descontinuaram o uso devido a eventos adversos relacionados ao medicamento.[95] Eventos adversos mediados imunologicamente ocorreram em 36.2% dos pacientes no grupo de pembrolizumabe, em comparação com 8.4% no grupo de placebo. Os eventos adversos mediados imunologicamente mais comuns foram hipotireoidismo e hipertireoidismo. A maioria teve gravidade de grau 1-2.[95] Na segunda análise interina, acompanhamento mediano de 20.9 meses, 15% dos pacientes no grupo pembrolizumabe e 24% no grupo placebo tiveram uma primeira recorrência ou morreram (RR de 0.61, IC de 95%: 0.45 a 0.82).[96]

A terceira análise interina pré-especificada dos desfechos secundários do estudo KEYNOTE-716 relatou que o pembrolizumabe adjuvante melhorou significativamente a sobrevida livre de metástases à distância e reduziu o risco de recorrência, em comparação com o placebo.[97]

A combinação de dabrafenibe (um inibidor de BRAF) associado a trametinibe (um inibidor de MEK) foi explorada no estudo COMBI-AD.[113][114]​​​​ Os pacientes (n=870) com melanoma em estádio III completamente removido, com mutações em BRAF V600E ou V600K e sem radioterapia ou terapia sistêmica prévia foram randomizados em grupos de dabrafenibe associado a trametinibe ou dois placebos compatíveis, por 12 meses. O ensaio clínico alcançou o desfecho primário de sobrevida livre de recidiva, tanto no momento da análise interina primária a 2.8 anos como em uma análise subsequente a 5 anos. No acompanhamento a 5 anos, a sobrevida livre de recidiva foi de 52% no grupo do dabrafenibe associado a trametinibe adjuvantes, em comparação com 36% no grupo de placebo (razão de riscos de 0.51, IC de 95%: 0.42 a 0.61).[115] Esse resultado foi consistente em todos os subgrupos de pacientes, independente do subestádio do estádio III e da mutação em BRAF específica.

Aproximadamente 41% dos pacientes que receberam tratamento adjuvante com dabrafenibe associado a trametinibe apresentaram eventos adversos de grau 3-4, em comparação com 14% do grupo placebo.[113] Além disso, 26% dos pacientes suspenderam prematuramente o tratamento adjuvante com dabrafenibe e trametinibe devido à toxicidade, embora não tenham sido relatadas toxicidade de longo prazo ou mortes relacionadas ao tratamento.[113]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

pembrolizumabe

ou

nivolumabe

ou

dabrafenibe

e

trametinibe

melanoma em estágio III com linfonodos clinicamente positivos: ressecável

1ª linha – terapia sistêmica neoadjuvante

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melanoma em estágio III com linfonodos clinicamente positivos: ressecável
1ª linha – 

terapia sistêmica neoadjuvante

Linfonodos clinicamente positivos (ou seja, palpáveis) estão associados a um prognóstico mais desfavorável do que linfonodos não palpáveis com evidência microscópica, apenas, de melanoma.[14] Os esquemas preferenciais de terapia sistêmica neoadjuvante para o os pacientes com doença nodal ressecável em estádio III incluem o pembrolizumabe, nivolumabe associado a ipilimumabe, ou dabrafenibe associado a trametinibe para os pacientes com mutação BRAF V600 positiva.[14][92]​​

Há vários ensaios clínicos sobre terapia neoadjuvante em andamento, e os resultados preliminares indicam um papel promissor para essa abordagem de tratamento em pacientes que apresentam resposta patológica completa no momento da cirurgia.[98][99][100][101][102][103]

Em um estudo de fase 3 de pacientes com melanoma macroscópico ressecável em estádio III, o nivolumabe neoadjuvante associado a ipilimumabe seguido por cirurgia e terapia adjuvante baseada na resposta resultou em uma sobrevida livre de eventos mais longa que a cirurgia seguida por nivolumabe adjuvante.[104]​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

pembrolizumabe

ou

nivolumabe

e

ipilimumabe

ou

dabrafenibe

e

trametinibe

associado a – cirurgia com ou sem dissecção terapêutica de linfonodos

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melanoma em estágio III com linfonodos clinicamente positivos: ressecável
associado a – 

cirurgia com ou sem dissecção terapêutica de linfonodos

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A excisão local ampla da lesão primária deve ser realizada em todos os pacientes com doença nodal em estádio III avançada.[14] A cirurgia pode incluir a dissecção terapêutica dos linfonodos se não tiver sido realizada antes.[14]

associado a – terapia sistêmica adjuvante ou observação

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melanoma em estágio III com linfonodos clinicamente positivos: ressecável
associado a – 

terapia sistêmica adjuvante ou observação

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Após a cirurgia, os pacientes podem receber tratamento adjuvante com um inibidor de PD-1 (nivolumabe ou pembrolizumabe). A inibição de BRAF/MEK com dabrafenibe associado a trametinibe é uma opção alternativa de tratamento adjuvante para pacientes com mutação ativadora BRAF-V600.[14][92]

Se os pacientes receberam pembrolizumabe neoadjuvante, recomenda-se que o pembrolizumabe seja administrado como tratamento adjuvante.[92]

A escolha da observação versus tratamento sistêmico adjuvante deve levar em consideração o risco de recorrência do melanoma do paciente e o risco de toxicidade do tratamento.[14]

Foi demonstrado que o tratamento adjuvante melhora a taxa de sobrevida livre de recorrência, em comparação com pacientes tratados sem tratamento adjuvante.[107][108]

No Reino Unido, o pembrolizumabe ou o nivolumabe são recomendados como opção para o tratamento adjuvante do melanoma em estádio III completamente removido com envolvimento de linfonodos em adultos.[105][106]

No ensaio clínico CheckMate-238, pacientes com melanoma em estádio IIIB/IIIC e melanoma em estádio IV removido foram randomizados em grupos de nivolumabe ou ipilimumabe por 1 ano.[109] Nivolumabe resultou em sobrevida livre de recorrência significativamente mais longa e taxa mais baixa de eventos adversos de grau 3 ou 4 que a terapia adjuvante com ipilimumabe.

Keynote-054 avaliou o uso de pembrolizumabe adjuvante em pacientes com melanoma em estádio III removido.[110][111]​​​​​​ Os pacientes (n=1019) foram randomizados em grupos para pembrolizumabe ou placebo por 1 ano. Em um acompanhamento mediano de 15 meses, o tratamento com pembrolizumabe resultou em uma sobrevida livre de recorrência significativamente mais longa que o placebo, sem efeitos tóxicos novos identificados.[110] A terapia adjuvante com pembrolizumabe resultou em uma melhora significante e clinicamente considerável na sobrevida livre de metástases à distância (um desfecho secundário) em um acompanhamento mediano de 3-5 anos.[112]

A combinação de dabrafenibe (um inibidor de BRAF) associado a trametinibe (um inibidor de MEK) foi explorada no estudo COMBI-AD.[113][114]​​​​​​ Os pacientes (n=870) com melanoma em estádio III completamente removido, com mutações BRAF V600E ou V600K e sem radioterapia ou terapia sistêmica prévia, foram randomizados em grupos para dabrafenibe associado a trametinibe ou dois placebos compatíveis, por 12 meses. O ensaio clínico alcançou o desfecho primário de sobrevida livre de recidiva, tanto no momento da análise interina primária a 2.8 anos como em uma análise subsequente a 5 anos. No acompanhamento a 5 anos, a sobrevida livre de recidiva foi de 52% no grupo do dabrafenibe associado a trametinibe adjuvantes, em comparação com 36% no grupo de placebo (razão de riscos de 0.51, IC de 95%: 0.42 a 0.61).[115] Esse resultado foi consistente em todos os subgrupos de pacientes, independente do subestádio do estádio III e da mutação em BRAF específica.

Aproximadamente 41% dos pacientes que receberam tratamento adjuvante com dabrafenibe associado a trametinibe apresentaram eventos adversos de grau 3-4, em comparação com 14% do grupo placebo.[113] Além disso, 26% dos pacientes suspenderam prematuramente o tratamento adjuvante com dabrafenibe–trametinibe devido à toxicidade, embora não tenham sido relatadas toxicidade de longo prazo ou mortes relacionadas ao tratamento.[113]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

nivolumabe

ou

pembrolizumabe

ou

nivolumabe

e

ipilimumabe

ou

dabrafenibe

e

trametinibe

Considerar – radioterapia de grupos nodais

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melanoma em estágio III com linfonodos clinicamente positivos: ressecável
Considerar – 

radioterapia de grupos nodais

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A radioterapia (RT) direcionada aos grupos nodais pode ser considerada em vez de ou em adição à terapia sistêmica adjuvante em pacientes selecionados com alto risco de recorrência nodal com base na localização, tamanho e número de linfonodos envolvidos, e extensão extracapsular macroscópica e/ou histológica.[14]

Foi demonstrado que a RT nos grupos nodais adjuvante reduz a recorrência no campo linfonodal, mas nenhuma melhora foi demonstrada na sobrevida livre de recorrência ou na sobrevida global em pacientes com melanoma nodal avançado.[14] As poenciais toxicidades, como linfedema de membros ou complicações orofaríngeas, devem ser consideradas em relação aos benefícios do tratamento.[14]

1ª linha – cirurgia com ou sem dissecção terapêutica de linfonodos

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melanoma em estágio III com linfonodos clinicamente positivos: ressecável
1ª linha – 

cirurgia com ou sem dissecção terapêutica de linfonodos

​A excisão local ampla da lesão primária deve ser realizada em todos os pacientes com doença nodal avançada em estádio III, seja após uma terapia sistêmica neoadjuvante ou como tratamento inicial.[14] A cirurgia pode incluir a dissecção terapêutica dos linfonodos se não tiver sido realizada antes.[14]

associado a – terapia sistêmica adjuvante ou observação

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melanoma em estágio III com linfonodos clinicamente positivos: ressecável
associado a – 

terapia sistêmica adjuvante ou observação

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Após a cirurgia, os pacientes podem receber tratamento adjuvante com um inibidor de PD-1 (nivolumabe ou pembrolizumabe). A inibição de BRAF/MEK com dabrafenibe associado a trametinibe é uma opção alternativa de tratamento adjuvante para os pacientes com mutação ativadora BRAF-V600.[14][92]

No Reino Unido, o pembrolizumabe ou o nivolumabe são recomendados como opção para o tratamento adjuvante do melanoma em estádio III completamente removido com envolvimento de linfonodos em adultos.[105][106]

Foi demonstrado que o tratamento adjuvante melhora a taxa de sobrevida livre de recorrência, em comparação com pacientes tratados sem tratamento adjuvante.[107][108]

No ensaio clínico CheckMate-238, pacientes com melanoma em estádio IIIB/IIIC e melanoma em estádio IV removido foram randomizados em grupos de nivolumabe ou ipilimumabe por 1 ano.[109] Nivolumabe resultou em sobrevida livre de recorrência significativamente mais longa e taxa mais baixa de eventos adversos de grau 3 ou 4 que a terapia adjuvante com ipilimumabe.

Keynote-054 avaliou o uso de pembrolizumabe adjuvante em pacientes com melanoma em estádio III removido.[110][111]​​​​​​​​ Os pacientes (n=1019) foram randomizados em grupos para pembrolizumabe ou placebo por 1 ano. Em um acompanhamento mediano de 15 meses, o tratamento com pembrolizumabe resultou em uma sobrevida livre de recorrência significativamente mais longa que o placebo, sem efeitos tóxicos novos identificados.[110]​​​​​​ A terapia adjuvante com pembrolizumabe resultou em uma melhora significante e clinicamente considerável na sobrevida livre de metástases à distância (um desfecho secundário) em um acompanhamento mediano de 3-5 anos.[112]

A combinação de dabrafenibe (um inibidor de BRAF) associado a trametinibe (um inibidor de MEK) foi explorada no estudo COMBI-AD.[113][114]​​ Os pacientes (n=870) com melanoma em estádio III completamente removido, com mutações em BRAF V600E ou V600K e sem radioterapia ou terapia sistêmica prévia foram randomizados em grupos de dabrafenibe associado a trametinibe ou dois placebos compatíveis, por 12 meses. O ensaio clínico alcançou o endpoint primário de sobrevida livre de recidiva, tanto no momento da análise interina primária em 2.8 anos como em uma análise subsequente em 5 anos. No acompanhamento de 5 anos, a sobrevida livre de recidiva foi de 52% no grupo de dabrafenibe associado a trametinibe adjuvante, em comparação com 36% no grupo de placebo (razão de riscos de 0.51, IC de 95%: 0.42 a 0.61).[115] Esse resultado foi consistente em todos os subgrupos de pacientes, independente do subestádio do estádio III e da mutação em BRAF específica.

Aproximadamente 41% dos pacientes que receberam tratamento adjuvante com dabrafenibe associado a trametinibe apresentaram eventos adversos de grau 3-4, em comparação com 14% do grupo placebo.[113] Além disso, 26% dos pacientes suspenderam prematuramente o tratamento adjuvante com dabrafenibe–trametinibe devido à toxicidade, embora não tenham sido relatadas toxicidade de longo prazo ou mortes relacionadas ao tratamento.[113]

A escolha da observação versus tratamento sistêmico adjuvante deve levar em consideração o risco de recorrência do melanoma do paciente e o risco de toxicidade do tratamento.[14]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

nivolumabe

ou

pembrolizumabe

ou

nivolumabe

e

ipilimumabe

ou

dabrafenibe

e

trametinibe

Considerar – radioterapia de grupos nodais

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melanoma em estágio III com linfonodos clinicamente positivos: ressecável
Considerar – 

radioterapia de grupos nodais

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

​A radioterapia (RT) direcionada aos grupos nodais pode ser considerada em vez de ou em adição à terapia sistêmica adjuvante em pacientes selecionados com alto risco de recorrência nodal com base na localização, tamanho e número de linfonodos envolvidos, e extensão extracapsular macroscópica e/ou histológica.[14]

Foi demonstrado que a RT nos grupos nodais adjuvante reduz a recorrência no campo linfonodal, mas nenhuma melhora foi demonstrada na sobrevida livre de recorrência ou na sobrevida global em pacientes com melanoma nodal avançado.[14] As poenciais toxicidades, como linfedema de membros ou complicações orofaríngeas, devem ser consideradas em relação aos benefícios do tratamento.[14]

melanoma em estádio III com metástases satélite/em trânsito: doença limitada ressecável

1ª linha – terapia sistêmica neoadjuvante + cirurgia

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melanoma em estádio III com metástases satélite/em trânsito: doença limitada ressecável
1ª linha – 

terapia sistêmica neoadjuvante + cirurgia

As metástases linfáticas podem ser caracterizadas como metástases satélites detectáveis clínica, radiológica ou patologicamente (metástases intralinfáticas dérmicas e/ou subcutâneas que ocorrem a até 2 cm do melanoma primário) ou metástases em trânsito (identificadas entre 2 cm do melanoma primário e os grupos nodais regionais). O limite de 2 cm é consistente com as definições de estadiamento do AJCC, mas as metástases linfáticas satélite e em trânsito são biológica e prognosticamente semelhantes.[14]

Uma opção de tratamento potencial para os pacientes com metástases satélites/em trânsito ressecáveis limitadas é a terapia sistêmica neoadjuvante seguida de excisão completa até as margens.[14]

Os esquemas preferenciais de terapia sistêmica neoadjuvante para o os pacientes com doença nodal ressecável em estádio III incluem o pembrolizumabe, nivolumabe associado a ipilimumabe, ou dabrafenibe associado a trametinibe para os pacientes com mutação BRAF V600 positiva.[14][92]

Há vários ensaios clínicos sobre terapia neoadjuvante em andamento, e os resultados preliminares indicam um papel promissor para essa abordagem de tratamento em pacientes que apresentam resposta patológica completa no momento da cirurgia.[98][99][100][101][102][103]​​​ Um estudo de fase 3 de pacientes com melanoma macroscópico ressecável em estádio III, o nivolumabe neoadjuvante associado a ipilimumabe seguido por cirurgia e terapia adjuvante baseada na resposta resultou em uma sobrevida livre de eventos mais longa que a cirurgia seguida por nivolumabe adjuvante.[104]​

Recomenda-se a excisão até a obtenção de margens livres, em vez da excisão ampla, pois não há dados clínicos para apoiar margens cirúrgicas mais amplas para a metástase satélite/em trânsito; no entanto, margens histológicas livres devem ser obtidas.[14]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

pembrolizumabe

ou

nivolumabe

e

ipilimumabe

ou

dabrafenibe

e

trametinibe

1ª linha – cirurgia

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melanoma em estádio III com metástases satélite/em trânsito: doença limitada ressecável
1ª linha – 

cirurgia

​As metástases linfáticas podem ser caracterizadas como metástases satélites detectáveis clínica, radiológica ou patologicamente (metástases intralinfáticas dérmicas e/ou subcutâneas que ocorrem a até 2 cm do melanoma primário) ou metástases em trânsito (identificadas entre 2 cm a partir do melanoma primário e os grupos nodais regionais). O limite de 2 cm é consistente com as definições de estadiamento do AJCC, mas as metástases linfáticas satélite e em trânsito são biológica e prognosticamente semelhantes.[14]

Uma opção de tratamento potencial para os pacientes com metástases satélites/em trânsito ressecáveis limitadas é a excisão completa até as margens.[14]

Recomenda-se a excisão até a obtenção de margens livres, em vez da excisão ampla, pois não há dados clínicos para apoiar margens cirúrgicas mais amplas para a metástase satélite/em trânsito; no entanto, margens histológicas livres devem ser obtidas.[14]

1ª linha – talimogene laherparepvec

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melanoma em estádio III com metástases satélite/em trânsito: doença limitada ressecável
1ª linha – 

talimogene laherparepvec

​As metástases linfáticas podem ser caracterizadas como metástases satélites detectáveis clínica, radiológica ou patologicamente (metástases intralinfáticas dérmicas e/ou subcutâneas que ocorrem a até 2 cm do melanoma primário) ou metástases em trânsito (identificadas entre 2 cm a partir do melanoma primário e os grupos nodais regionais). O limite de 2 cm é consistente com as definições de estadiamento do AJCC, mas as metástases linfáticas satélite e em trânsito são biológica e prognosticamente semelhantes.[14]

Uma opção de tratamento potencial para os pacientes com metástases satélites/em trânsito limitadas ressecáveis é a terapia intralesional com talimogene laherparepvec.[14]

Algumas evidências sugerem que o talimogene laherparepvec, um herpes-vírus modificado que induz lise tumoral e expressão localizada do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) em lesões tumorais, em combinação com o tratamento sistêmico, pode aumentar a eficácia dos agentes sistêmicos.[134] No entanto, um estudo de fase 3 relatou que o talimogene laherparepvec não melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão ou a sobrevida global quando adicionado ao pembrolizumabe em comparação com placebo/pembrolizumabe em pacientes com melanoma avançado.[135]

A injeção direta de um agente em metástases em trânsito demonstra produzir efeitos ablativos locais e ocasionalmente uma resposta sistêmica do hospedeiro com redução do tumor em metástases não injetadas.[136]​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

talimogene laherparepvec

1ª linha – terapia sistêmica

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melanoma em estádio III com metástases satélite/em trânsito: doença limitada ressecável
1ª linha – 

terapia sistêmica

​As metástases linfáticas podem ser caracterizadas como metástases satélites detectáveis clínica, radiológica ou patologicamente (metástases intralinfáticas dérmicas e/ou subcutâneas que ocorrem a até 2 cm do melanoma primário) ou metástases em trânsito (identificadas entre 2 cm a partir do melanoma primário e os grupos nodais regionais). O limite de 2 cm é consistente com as definições de estadiamento do AJCC, mas as metástases linfáticas satélite e em trânsito são biológica e prognosticamente semelhantes.[14]

Uma opção de tratamento potencial para pacientes com metástases satélites/em trânsito ressecáveis limitadas é a terapia sistêmica.[14]

A terapia sistêmica combinada é preferencial; os esquemas recomendados incluem nivolumabe associado a ipilimumabe ou nivolumabe/relatlimabe, mas a monoterapia com pembrolizumabe ou nivolumabe pode ser considerada para os pacientes que não desejarem assumir um risco maior de toxicidade ou que tiverem comorbidades ou processos autoimunes que possam elevar o risco de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico.[14]

Para os pacientes com mutação BRAF V600, os esquemas combinados incluem dabrafenibe associado a trametinibe, vemurafenibe associado a cobimetinibe, encorafenibe associado a binimetinibe ou pembrolizumabe associado a ipilimumabe.[14]

Foi demonstrado que nivolumabe associado a ipilimumabe tem eficácia superior à monoterapia com ipilimumabe para pacientes com melanoma avançado.[117][118]​​​​​​​​​[119]

O ensaio clínico aberto CheckMate 204 relatou que o nivolumabe associado a ipilimumabe melhorou significativamente as taxas de resposta intracraniana, as taxas de sobrevida global e as taxas de sobrevida livre de progressão em pacientes com metástases cerebrais assintomáticas.[120][121]

​​​​O ensaio clínico CheckMate 067 comparou nivolumabe associado a ipilimumabe, nivolumabe isolado e ipilimumabe isolado em pacientes com melanoma irressecável em estádio III ou IV não previamente tratado.[119] A sobrevida global mediana após um acompanhamento mínimo de 6.5 anos foi de 72.1, 36.9 e 19.9 meses nos grupos de combinação, nivolumabe e ipilimumabe, respectivamente. A sobrevida mediana específica para melanoma foi: não alcançada, 58.7 meses e 21.9 meses, respectivamente. As taxas de sobrevida global em 6.5 anos foram de 57%, 43% e 25% em pacientes com tumores com mutação em BRAF, e 46%, 42% e 22% em pacientes com tumores com mutação em BRAF do tipo selvagem, respectivamente.[119] Uma comparação indireta demonstrou que o nivolumabe associado a ipilimumabe e nivolumabe/relatlimabe têm taxas de sobrevida livre de progressão e de sobrevida global semelhantes em pacientes com melanoma avançado.[122]​

Dados iniciais sugerem que aqueles que mais se beneficiam da terapia combinada com nivolumabe e ipilimumabe em relação à monoterapia com nivolumabe apresentam tumores que não expressam PD-L1.[118]

Foi demonstrado que a combinação de dose fixa de nivolumabe/relatlimabe melhora a sobrevida livre de progressão a 12 meses e a 3 anos, em comparação com pacientes com melanoma avançado que receberam nivolumabe isolado.[123][163]

Uma metanálise de rede relatou que, para pacientes com melanoma avançado, a terapia combinada com nivolumabe/relatlimabe demonstrou benefícios semelhantes para sobrevida livre de progressão e taxa de resposta global aos pacientes tratados com nivolumabe associado a ipilimumabe.[125]

Os dados disponíveis sobre a utilização de nivolumabe/relatlimabe demonstraram uma sobrevida livre de progressão mediana de 10.1 meses no cenário de primeira linha.[126] Este benefício foi observado com maior frequência em pacientes com PD-L1 <1% e LAG-3 ≥1%.[126]

Os efeitos adversos relacionados com o sistema imunológico são comuns em pacientes tratados com nivolumabe/relatlimabe em comparação com nivolumabe isoladamente.[123]​ Foi relatado que efeitos adversos relacionados ao tratamento de graus 3 ou 4 ocorrem em aproximadamente 19% dos pacientes tratados com nivolumabe/relatlimabe em comparação com ~10% dos pacientes que recebem nivolumabe isoladamente.[123]

Os inibidores de PD-1 nivolumabe e pembrolizumabe demonstraram maior eficácia que a quimioterapia padrão com dacarbazina e inibição de CTLA-4 com ipilimumabe.[127][128]

Uma análise de 5 anos da monoterapia com nivolumabe como tratamento de primeira linha em pacientes com melanoma avançado com mutação em BRAF do tipo selvagem não tratado previamente confirmou o benefício significativo da monoterapia com nivolumabe, em comparação com dacarbazina para todos os endpoints, inclusive sobrevida de longo prazo.[129]​ As taxas de resposta objetiva são de aproximadamente 40% (embora seja estimado que 60% dos pacientes apresentem algum grau de regressão tumoral), e a sobrevida pode ser duradoura.[127][128][130]

Um ensaio clínico randomizado e controlado comparou a monoterapia com pembrolizumabe com a monoterapia com ipilimumabe (um anticorpo monoclonal do tipo imunoglobulina G1 [IgG1] humanizado que bloqueia CTLA-4) para pacientes com melanoma avançado.[127] Os pacientes tratados com pembrolizumabe apresentaram melhor taxa de resposta, sobrevida livre de progressão a 6 meses e sobrevida a 12 meses, em comparação com pacientes tratados com ipilimumabe. A sobrevida livre de progressão a seis meses foi de aproximadamente 47% nos dois grupos do pembrolizumabe (intervalo de dosagem de 2 semanas vs. 3 semanas), em comparação com 27.5% no grupo do ipilimumabe. Os eventos adversos graves relacionados ao tratamento foram menos comuns nos grupos do pembrolizumabe, em comparação com os grupos do ipilimumabe.[127] Análises adicionais após 22 meses demonstraram um benefício de sobrevida persistente com o pembrolizumabe, em comparação com o ipilimumabe.[131]​​ O estudo de acompanhamento de 7 anos relatou que o pembrolizumabe melhorou as taxas de sobrevida em comparação com o ipilimumabe (sobrevida global mediana de 32.7 meses vs. 15.9 meses, respectivamente; RR de 0.70; IC de 95%: 0.58 a 0.83; sobrevidas globais a 7 anos de 37.8% e 25.3%).[132]

Os eventos adversos de agentes imunoterápicos para melanoma avançado podem incluir tireoidite, reações de pele, colite, pneumonite, hepatite, artropatias e toxicidades cardíacas e neurológicas.[133]​ Eventos adversos relacionados com a imunoterapia podem afetar qualquer órgão, e sua manifestação pode variar muito entre os pacientes.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

nivolumabe

e

ipilimumabe

ou

nivolumabe/relatlimabe

ou

pembrolizumabe

ou

nivolumabe

ou

dabrafenibe

e

trametinibe

ou

vemurafenibe

e

cobimetinibe

ou

encorafenibe

e

binimetinibe

ou

pembrolizumabe

e

ipilimumabe

melanoma em estádio III com metástases satélite/em trânsito: doença limítrofe ressecável ou irressecável

1ª linha – Terapia sistêmica

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AGUDA
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melanoma em estádio III com metástases satélite/em trânsito: doença limítrofe ressecável ou irressecável
1ª linha – 

Terapia sistêmica

As diretrizes dos EUA recomendam as terapias sistêmicas como o tratamento inicial preferencial.[14] Os esquemas de terapia sistêmica preferenciais incluem nivolumabe associado a ipilimumabe, ou nivolumabe/relatlimabe, ou monoterapia com pembrolizumabe ou nivolumabe em certas circunstâncias, por exemplo, para os pacientes com doença em trânsito de baixo volume, o alto risco das toxicidades associadas aos esquemas combinados pode superar os benefícios.[14] Para os pacientes que tiverem recebido terapia sistêmica anteriormente, seja como tratamento ativo ou terapia adjuvante, a seleção do esquema de terapia sistêmica deve ser informada pela resposta prévia.[14]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

nivolumabe

e

ipilimumabe

ou

nivolumabe/relatlimabe

ou

pembrolizumabe

ou

nivolumabe

Considerar – radioterapia

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AGUDA
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melanoma em estádio III com metástases satélite/em trânsito: doença limítrofe ressecável ou irressecável
Considerar – 

radioterapia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A radioterapia (RT) definitiva ou paliativa pode ser considerada para o melanoma irressecável, a depender do objetivo do tratamento. A RT definitiva tem como objetivo o controle duradouro do tumor irradiado. A RT paliativa tem a intenção de aliviar os sintomas causados pelo tumor.[14]

Considerar – tratamentos localizados e regionais

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AGUDA
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melanoma em estádio III com metástases satélite/em trânsito: doença limítrofe ressecável ou irressecável
Considerar – 

tratamentos localizados e regionais

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

​No Reino Unido, a cirurgia de excisão limitada deve ser oferecida como uma opção de primeira linha para os pacientes com metástases em trânsito em estádio III.[56]​

O talimogene laherparepvec foi associado a uma taxa de resposta (com duração ≥6 meses) de 16% em pacientes altamente selecionados com melanoma metastático irressecável.[14] A eficácia foi demonstrada na doença em estádio IIIB e IIIC da 7ª edição do AJCC, e teve maior probabilidade de ser observada em pacientes virgens de tratamento. O talimogene laherparepvec demonstrou eficácia semelhante na doenças em estádio III da 8ª edição do AJCC clinicamente detectada/macroscópica.[14] No Reino Unido, o talimogene laherparepvec é recomendado apenas para pacientes com melanoma irressecável nos adultos em que a terapia sistêmica não for adequada.[56][164]​​

A infusão ou perfusão de membro isolado é usada principalmente para os pacientes com doença em um membro apenas com progressão ou contraindicações às terapias padrão.[14] Este procedimento só deve ser realizado em centros com experiência em infusão ou perfusão de membro isolado. No Reino Unido, a infusão ou perfusão de membro isolado só seria considerada para os pacientes nos quais a cirurgia não for viável, ou que tiverem metástases em trânsito recorrentes.[56]

melanoma metastático em estádio IV

1ª linha – ressecção

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AGUDA
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melanoma metastático em estádio IV
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metástases à distância oligometastáticas
1ª linha – 

ressecção

​A ressecção é recomendada como um possível tratamento de primeira linha para os pacientes com doença metastática oligometastática.[14][56]

Os planos de tratamento devem ser discutidos por uma equipe multidisciplinar.[14][56]

1ª linha – terapia estereotáxica ablativa

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AGUDA
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melanoma metastático em estádio IV
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metástases à distância oligometastáticas
1ª linha – 

terapia estereotáxica ablativa

​A terapia estereotáxica ablativa é recomendada como um potencial tratamento de primeira linha para os pacientes com doença metastática oligometastática.[14][56]

Os planos de tratamento devem ser discutidos por uma equipe multidisciplinar.[14][56]

1ª linha – talimogene laherparepvec

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AGUDA
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melanoma metastático em estádio IV
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metástases à distância oligometastáticas
1ª linha – 

talimogene laherparepvec

​O talimogene laherparepvec/terapia intralesional é recomendado como um potencial tratamento de primeira linha para os pacientes com doença metastática oligometastática com lesões acessíveis.[14]

Os planos de tratamento devem ser discutidos por uma equipe multidisciplinar.[14][56]

Algumas evidências sugerem que o talimogene laherparepvec, um herpes-vírus modificado que induz lise tumoral e expressão localizada do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) em lesões tumorais, em combinação com o tratamento sistêmico, pode aumentar a eficácia dos agentes sistêmicos.[134]​ No entanto, um estudo de fase 3 relatou que o talimogene laherparepvec não melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão ou a sobrevida global quando adicionado ao pembrolizumabe em comparação com placebo/pembrolizumabe em pacientes com melanoma avançado.[135]​

A injeção direta de um agente em metástases em trânsito demonstra produzir efeitos ablativos locais e ocasionalmente uma resposta sistêmica do hospedeiro com redução do tumor em metástases não injetadas.[136]​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

talimogene laherparepvec

1ª linha – Terapia sistêmica

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AGUDA
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melanoma metastático em estádio IV
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metástases à distância oligometastáticas
1ª linha – 

Terapia sistêmica

​A terapia sistêmica é recomendada como um possível tratamento de primeira linha para os pacientes com doença metastática oligometastática.[14]

Os planos de tratamento devem ser discutidos por uma equipe multidisciplinar.[14][56]

As opções sistêmicas preferenciais incluem nivolumabe associado a ipilimumabe; nivolumabe/relatlimabe; pembrolizumabe; nivolumabe. Para os pacientes com mutação BRAF V600, as opções sistêmicas incluem dabrafenibe associado a trametinibe; vemurafenibe associado a cobimetinibe; encorafenibe associado a binimetinibe; pembrolizumabe associado a ipilimumabe. As considerações para o uso da terapia combinada versus monoterapia devem incluir o desejo do paciente por uma eficácia potencialmente melhor e a disposição para assumir um risco maior de toxicidade, a ausência de comorbidades ou processos autoimunes que elevem o risco de efeitos adversos relacionados ao sistema imunológico, a carga tumoral e o suporte social e a predisposição do paciente em trabalhar com a equipe médica para lidar com as toxicidades.[14]

Foi demonstrado que nivolumabe associado a ipilimumabe tem eficácia superior à monoterapia com ipilimumabe para pacientes com melanoma avançado.[117][118]​​​​​​​​​​[119]

O ensaio clínico aberto CheckMate 204 relatou que o nivolumabe associado a ipilimumabe melhorou significativamente as taxas de resposta intracraniana, as taxas de sobrevida global e as taxas de sobrevida livre de progressão em pacientes com metástases cerebrais assintomáticas.[120][121]

​​​​O ensaio clínico CheckMate 067 comparou nivolumabe associado a ipilimumabe, nivolumabe isolado e ipilimumabe isolado em pacientes com melanoma irressecável em estádio III ou IV não previamente tratado.[119] A sobrevida global mediana após um acompanhamento mínimo de 6.5 anos foi de 72.1, 36.9 e 19.9 meses nos grupos de combinação, nivolumabe e ipilimumabe, respectivamente. A sobrevida mediana específica para melanoma foi: não alcançada, 58.7 meses e 21.9 meses, respectivamente. As taxas de sobrevida global em 6.5 anos foram de 57%, 43% e 25% em pacientes com tumores com mutação em BRAF, e 46%, 42% e 22% em pacientes com tumores com mutação em BRAF do tipo selvagem, respectivamente.[119] Uma comparação indireta demonstrou que o nivolumabe associado a ipilimumabe e nivolumabe/relatlimabe têm taxas de sobrevida livre de progressão e de sobrevida global semelhantes em pacientes com melanoma avançado.[122]​

Dados iniciais sugerem que aqueles que mais se beneficiam da terapia combinada com nivolumabe e ipilimumabe em relação à monoterapia com nivolumabe apresentam tumores que não expressam PD-L1.[118]

Foi demonstrado que a combinação de dose fixa de nivolumabe/relatlimabe melhora a sobrevida livre de progressão a 12 meses e a 3 anos, em comparação com pacientes com melanoma avançado que receberam nivolumabe isolado.[123][163]

Uma metanálise de rede relatou que, para pacientes com melanoma avançado, a terapia combinada com nivolumabe/relatlimabe demonstrou benefícios semelhantes para sobrevida livre de progressão e taxa de resposta global aos pacientes tratados com nivolumabe associado a ipilimumabe.[125]

Os dados disponíveis sobre a utilização de nivolumabe/relatlimabe demonstraram uma sobrevida livre de progressão mediana de 10.1 meses no cenário de primeira linha.[126] Este benefício foi observado com maior frequência em pacientes com PD-L1 <1% e LAG-3 ≥1%.[126]

Os efeitos adversos relacionados com o sistema imunológico são comuns em pacientes tratados com nivolumabe/relatlimabe em comparação com nivolumabe isoladamente.[123] Foi relatado que efeitos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou 4 ocorrem em aproximadamente 19% dos pacientes tratados com nivolumabe/relatlimabe em comparação com ~10% dos pacientes que recebem nivolumabe isoladamente.[123]

Os inibidores de PD-1 nivolumabe e pembrolizumabe demonstraram maior eficácia que a quimioterapia padrão com dacarbazina e inibição de CTLA-4 com ipilimumabe.[127][128]

Uma análise de 5 anos da monoterapia com nivolumabe como tratamento de primeira linha em pacientes com melanoma avançado com mutação em BRAF do tipo selvagem não tratado previamente confirmou o benefício significativo da monoterapia com nivolumabe, em comparação com dacarbazina para todos os endpoints, inclusive sobrevida de longo prazo.[129]​​ As taxas de resposta objetiva são de aproximadamente 40% (embora seja estimado que 60% dos pacientes apresentem algum grau de regressão tumoral), e a sobrevida pode ser duradoura.[127][128][130]

Um ensaio clínico randomizado e controlado comparou a monoterapia com pembrolizumabe com a monoterapia com ipilimumabe (um anticorpo monoclonal do tipo imunoglobulina G1 [IgG1] humanizado que bloqueia CTLA-4) para pacientes com melanoma avançado.[127] Os pacientes tratados com pembrolizumabe apresentaram melhor taxa de resposta, sobrevida livre de progressão em 6 meses e sobrevida em 12 meses, em comparação com pacientes tratados com ipilimumabe. A sobrevida livre de progressão em seis meses foi de aproximadamente 47% nos dois grupos de pembrolizumabe (intervalo de dosagem de 2 semanas vs. 3 semanas), em comparação com 27.5% no grupo de ipilimumabe. Eventos adversos graves relacionados ao tratamento foram menos comuns nos grupos de pembrolizumabe, em comparação com os grupos de ipilimumabe.[127] Análises adicionais após 22 meses demonstraram um benefício de sobrevida persistente com pembrolizumabe, em comparação com ipilimumabe.[131]​ O estudo de acompanhamento de 7 anos relatou que o pembrolizumabe melhorou as taxas de sobrevida em comparação com o ipilimumabe (sobrevida global mediana de 32.7 meses vs. 15.9 meses, respectivamente; RR de 0.70; IC de 95%: 0.58 a 0.83; sobrevida global em 7 anos de 37.8% e 25.3%).[132]

Os eventos adversos de agentes imunoterápicos para melanoma avançado podem incluir tireoidite, reações de pele, colite, pneumonite, hepatite, artropatias e toxicidades cardíacas e neurológicas.[133] Eventos adversos relacionados com a imunoterapia podem afetar qualquer órgão, e sua manifestação pode variar muito entre os pacientes.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

nivolumabe

e

ipilimumabe

ou

nivolumabe/relatlimabe

ou

pembrolizumabe

ou

nivolumabe

ou

dabrafenibe

e

trametinibe

ou

vemurafenibe

e

cobimetinibe

ou

encorafenibe

e

binimetinibe

ou

pembrolizumabe

e

ipilimumabe

1ª linha – Terapia sistêmica

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AGUDA
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melanoma metastático em estádio IV
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metástases amplamente disseminadas sem metástases cerebrais
1ª linha – 

Terapia sistêmica

​Para pacientes com metástases amplamente disseminadas sem metástases cerebrais, a terapia sistêmica é a opção de tratamento preferencial para a doença extracraniana sintomática.[14]

As opções sistêmicas preferenciais incluem nivolumabe associado a ipilimumabe; nivolumabe/relatlimabe; pembrolizumabe; nivolumabe. Para os pacientes com mutação BRAF V600, as opções sistêmicas incluem dabrafenibe associado a trametinibe; vemurafenibe associado a cobimetinibe; encorafenibe associado a binimetinibe; pembrolizumabe associado a ipilimumabe. As considerações para o uso da terapia combinada versus monoterapia devem incluir o desejo do paciente por uma eficácia potencialmente melhor e a disposição para assumir um risco maior de toxicidade, a ausência de comorbidades ou processos autoimunes que elevem o risco de efeitos adversos relacionados ao sistema imunológico, a carga tumoral e o suporte social e a predisposição do paciente em trabalhar com a equipe médica para lidar com as toxicidades.[14]

Foi demonstrado que nivolumabe associado a ipilimumabe tem eficácia superior à monoterapia com ipilimumabe para pacientes com melanoma avançado.[117][118]​​​​​​​​​​​​[119]

O ensaio clínico aberto CheckMate 204 relatou que o nivolumabe associado a ipilimumabe melhorou significativamente as taxas de resposta intracraniana, as taxas de sobrevida global e as taxas de sobrevida livre de progressão em pacientes com metástases cerebrais assintomáticas.[120][121]

O ensaio clínico CheckMate 067 comparou nivolumabe associado a ipilimumabe, nivolumabe isolado e ipilimumabe isolado em pacientes com melanoma irressecável em estádio III ou IV não tratado previamente.[119] As sobrevidas globais medianas após um acompanhamento mínimo de 6.5 anos foram de 72.1, 36.9 e 19.9 meses nos grupos da combinação, do nivolumabe e do ipilimumabe, respectivamente. As sobrevidas medianas específicas para o melanoma foram não alcançada, de 58.7 meses e de 21.9 meses, respectivamente. As taxas de sobrevida global em 6.5 anos foram de 57%, 43% e 25% nos pacientes com tumores com mutação em BRAF, e 46%, 42% e 22% nos pacientes com tumores com BRAF do tipo selvagem, respectivamente.[119] Uma comparação indireta demonstrou que o nivolumabe associado a ipilimumabe e nivolumabe/relatlimabe têm taxas de sobrevida livre de progressão e de sobrevida global semelhantes em pacientes com melanoma avançado.[122]​

Dados iniciais sugerem que aqueles que mais se beneficiam da terapia combinada com nivolumabe e ipilimumabe em relação à monoterapia com nivolumabe apresentam tumores que não expressam PD-L1.[118]

Foi demonstrado que a combinação de dose fixa de nivolumabe/relatlimabe melhora a sobrevida livre de progressão a 12 meses e a 3 anos, em comparação com pacientes com melanoma avançado que receberam nivolumabe isolado.[123][163]

Uma metanálise de rede relatou que, para pacientes com melanoma avançado, a terapia combinada com nivolumabe/relatlimabe demonstrou benefícios semelhantes para sobrevida livre de progressão e taxa de resposta global aos pacientes tratados com nivolumabe associado a ipilimumabe.[125]

Os dados disponíveis sobre a utilização de nivolumabe/relatlimabe demonstraram uma sobrevida livre de progressão mediana de 10.1 meses no cenário de primeira linha.[126] Este benefício foi observado com maior frequência em pacientes com PD-L1 <1% e LAG-3 ≥1%.[126]

Os efeitos adversos relacionados com o sistema imunológico são comuns em pacientes tratados com nivolumabe/relatlimabe em comparação com nivolumabe isoladamente.[123] Foi relatado que efeitos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou 4 ocorrem em aproximadamente 19% dos pacientes tratados com nivolumabe/relatlimabe em comparação com ~10% dos pacientes que recebem nivolumabe isoladamente.[123]

Os inibidores de PD-1 nivolumabe e pembrolizumabe demonstraram maior eficácia que a quimioterapia padrão com dacarbazina e inibição de CTLA-4 com ipilimumabe.[127][128]

Uma análise de 5 anos da monoterapia com nivolumabe como tratamento de primeira linha em pacientes com melanoma avançado com mutação em BRAF do tipo selvagem não tratado previamente confirmou o benefício significativo da monoterapia com nivolumabe, em comparação com dacarbazina para todos os endpoints, inclusive sobrevida de longo prazo.[129] As taxas de resposta objetiva são de aproximadamente 40% (embora seja estimado que 60% dos pacientes apresentem algum grau de regressão do tumor), e a sobrevida pode ser duradoura.[127][128][130]

Um ensaio clínico randomizado e controlado comparou a monoterapia com pembrolizumabe com a monoterapia com ipilimumabe (um anticorpo monoclonal do tipo imunoglobulina G1 [IgG1] humanizado que bloqueia CTLA-4) para pacientes com melanoma avançado.[127] Os pacientes tratados com pembrolizumabe apresentaram melhor taxa de resposta, sobrevida livre de progressão em 6 meses e sobrevida em 12 meses, em comparação com pacientes tratados com ipilimumabe. A sobrevida livre de progressão em seis meses foi de aproximadamente 47% nos dois grupos de pembrolizumabe (intervalo de dosagem de 2 semanas vs. 3 semanas), em comparação com 27.5% no grupo de ipilimumabe. Eventos adversos graves relacionados ao tratamento foram menos comuns nos grupos de pembrolizumabe, em comparação com os grupos de ipilimumabe.[127] Análises adicionais após 22 meses demonstraram um benefício de sobrevida persistente com pembrolizumabe, em comparação com ipilimumabe.[131] O estudo de acompanhamento de 7 anos relatou que o pembrolizumabe melhorou as taxas de sobrevida em comparação com o ipilimumabe (sobrevida global mediana de 32.7 meses vs. 15.9 meses, respectivamente; RR de 0.70; IC de 95%: 0.58 a 0.83; sobrevidas globais a 7 anos de 37.8% e 25.3%).[132]

Os eventos adversos de agentes imunoterápicos para melanoma avançado podem incluir tireoidite, reações de pele, colite, pneumonite, hepatite, artropatias e toxicidades cardíacas e neurológicas.[133]​ Eventos adversos relacionados com a imunoterapia podem afetar qualquer órgão, e sua manifestação pode variar muito entre os pacientes.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

nivolumabe

e

ipilimumabe

ou

nivolumabe/relatlimabe

ou

pembrolizumabe

ou

nivolumabe

ou

dabrafenibe

e

trametinibe

ou

vemurafenibe

e

cobimetinibe

ou

encorafenibe

e

binimetinibe

ou

pembrolizumabe

e

ipilimumabe

Considerar – ressecção paliativa

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melanoma metastático em estádio IV
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metástases amplamente disseminadas sem metástases cerebrais
Considerar – 

ressecção paliativa

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

​A ressecção paliativa pode ser considerada além do tratamento sistêmico para os pacientes com metástases amplamente disseminadas sem metástases cerebrais com doença extracraniana sintomática.[14]

Considerar – radioterapia

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melanoma metastático em estádio IV
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metástases amplamente disseminadas sem metástases cerebrais
Considerar – 

radioterapia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

​A radioterapia pode ser considerada como complemento ou substituição da ressecção paliativa para os pacientes com metástases amplamente disseminadas sem metástases cerebrais com doença extracraniana sintomática.[14]

Considerar – talimogene laherparepvec

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melanoma metastático em estádio IV
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metástases amplamente disseminadas sem metástases cerebrais
Considerar – 

talimogene laherparepvec

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

​O talimogene laherparepvec/terapia intralesional pode ser considerado em adição ou em substituição à ressecção paliativa e radioterapia para os pacientes com metástases amplamente disseminadas sem metástases cerebrais com doença extracraniana sintomática.[14]

Algumas evidências sugerem que o talimogene laherparepvec, um herpes-vírus modificado que induz lise tumoral e expressão localizada do fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) em lesões tumorais, em combinação com o tratamento sistêmico, pode aumentar a eficácia dos agentes sistêmicos.[134] No entanto, um estudo de fase 3 relatou que o talimogene laherparepvec não melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão ou a sobrevida global quando adicionado ao pembrolizumabe em comparação com placebo/pembrolizumabe em pacientes com melanoma avançado.[135]

A injeção direta de um agente em metástases em trânsito demonstra produzir efeitos ablativos locais e ocasionalmente uma resposta sistêmica do hospedeiro com redução do tumor em metástases não injetadas.[136]​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

talimogene laherparepvec

Considerar – melhor assistência de suporte/paliativa

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melanoma metastático em estádio IV
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metástases amplamente disseminadas sem metástases cerebrais
Considerar – 

melhor assistência de suporte/paliativa

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

​Os pacientes com metástases amplamente disseminadas sem metástases devem ser considerados para os melhores cuidados de suporte/paliativos possíveis quando necessário.[14]

1ª linha – cirurgia

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melanoma metastático em estádio IV
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metástases amplamente disseminadas com metástases cerebrais
1ª linha – 

cirurgia

​Para os pacientes com metástases cerebrais, uma avaliação multidisciplinar (ou seja, neurocirurgia, radio-oncologia, oncologia clínica) antes do início do tratamento é altamente recomendada.[14]

Os pacientes com maior carga de doença intracraniana associada a sintomas geralmente necessitarão de terapias direcionadas ao cérebro. A cirurgia é a opção preferencial para as lesões grandes e sintomáticas ou lesões únicas em áreas ressecáveis, principalmente quando houver incerteza diagnóstica ou quando uma amostragem tecidual adicional puder determinar futuras decisões terapêuticas.[14]

A radiação pós-operatória na cavidade de ressecção pode ser considerada para diminuir o risco de recorrência local.

A RCT adjuvante não é recomendada após uma ressecção de metástases cerebrais de melanoma.

A seleção do tratamento inicial dependerá de uma combinação de fatores clínicos, como a extensão da doença intracraniana, incluindo fatores como tamanho, número e localização das metástases, que orienta o tratamento inicial das metástases cerebrais, e de que a terapia direcionada ao cérebro é preferencial para os pacientes com metástases sintomáticas, pois há poucos dados que apoiem a eficácia da terapia sistêmica inicial.[14]

Nos pacientes com outros cenários clínicos de alto risco (por exemplo, hemorragia, córtex eloquente, tronco encefálico), a terapia direcionada ao cérebro pode ser preferencial à terapia sistêmica.[14]

O contexto em que as metástases cerebrais se desenvolveram deve ser considerado ao selecionar o tratamento inicial.[14] Em pacientes que desenvolvem metástases cerebrais durante terapia sistêmica, a terapia direcionada ao cérebro pode ser preferencial.

associado a – tratamento de sintomas

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melanoma metastático em estádio IV
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metástases amplamente disseminadas com metástases cerebrais
associado a – 

tratamento de sintomas

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

​O tratamento dos sintomas para os pacientes com metástases cerebrais inclui os corticosteroides (menor dose possível), e pode incluir anticonvulsivantes padrão de primeira linha para os pacientes que apresentarem convulsões.[14]

Para os pacientes com metástases cerebrais sintomáticas que necessitarem de corticosteroides, ressecção cirúrgica, RE ou inibição de BRAF/MEK inicialmente, pode ser útil reduzir a dose do corticosteroide antes da transição para a imunoterapia.[14]

Considerar – radiocirurgia estereotáxica

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melanoma metastático em estádio IV
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metástases amplamente disseminadas com metástases cerebrais
Considerar – 

radiocirurgia estereotáxica

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

​A RE é a modalidade de radiação preferencial para tratar as metástases cerebrais de melanoma, e é usada para fornecer radiação em altas doses a múltiplas lesões, geralmente no cérebro ou na coluna.[14]

As lesões grandes devem ser tratadas com RE fracionada para diminuir o risco de radionecrose.

A RCT adjuvante não é recomendada após a RE/REF para as metástases cerebrais de melanomas.

A RE pode ser oferecida a pacientes com metástases cerebrais removidas, dependendo do tamanho da cavidade (<5 cm).[14][144]

Cavidades maiores que 5 cm podem ser tratadas com RTE.[14]

A RE, como a radiocirurgia por faca gama ou acelerador linear, demonstrou um benefício de sobrevida em metástases cerebrais tratadas com uma dessas modalidades.[145]​ Essas técnicas parecem ter eficácia comparável tanto nas taxas de sobrevida quanto na redução do tamanho do tumor, com um perfil de efeitos adversos mais baixo em comparação com a irradiação do cérebro total.[146]

Para pacientes com metástase cerebral decorrente de melanoma, a radioterapia combinada com inibidores de checkpoint imunológico melhora a taxa efetiva de tratamento.[147]​ Evidências demonstraram que inibidores de checkpoint imunológico associados a radioterapia melhoram significativamente a sobrevida global de pacientes com metástase cerebral decorrente de melanoma.[148][149][150][151] A adição de radioterapia pode aumentar a eficácia do inibidor do checkpoint imunológico e induzir uma resposta mais duradoura através do efeito abscopal.[152][153]​​ Um estudo relatou que os inibidores de checkpoints imunológicos associados à radioterapia aumentaram de modo não significativo ≥3 efeitos adversos neurológicos e ≥3 necroses por radiação em comparação com a radioterapia isolada para pacientes com metástase cerebral decorrente de melanoma.[149]

Considerar – radioterapia paliativa de corpo inteiro

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melanoma metastático em estádio IV
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metástases amplamente disseminadas com metástases cerebrais
Considerar – 

radioterapia paliativa de corpo inteiro

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

​A American Society for Clinical Oncology sugere que a RE, a radioterapia de cérebro total (RCT) ou uma combinação de RE associada a RCT podem ser consideradas como opções para os pacientes com mais de quatro metástases cerebrais não excisadas, com uma KPS ≥70. Para pacientes com melhor prognóstico, ou se houver disponibilidade de terapia sistêmica eficaz, a RE pode ser a opção de preferência.[144]

Entretanto, o NCCN não recomenda a RCT adjuvante após a RE/REF para metástases cerebrais de melanoma.[14]

Considerar – Terapia sistêmica

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AGUDA
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melanoma metastático em estádio IV
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metástases amplamente disseminadas com metástases cerebrais
Considerar – 

Terapia sistêmica

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

​É provável que muitos pacientes que apresentam metástases cerebrais precisem tanto de terapia sistêmica quanto de terapia local direcionada ao cérebro durante o tratamento.[14]

As opções sistêmicas preferenciais incluem nivolumabe associado a ipilimumabe; nivolumabe/relatlimabe; pembrolizumabe; nivolumabe. Para os pacientes com mutação BRAF V600, as opções sistêmicas incluem dabrafenibe associado a trametinibe; vemurafenibe associado a cobimetinibe; encorafenibe associado a binimetinibe; pembrolizumabe associado a ipilimumabe. As considerações para o uso da terapia combinada versus monoterapia devem incluir o desejo do paciente por uma eficácia potencialmente melhor e a disposição para assumir um risco maior de toxicidade, a ausência de comorbidades ou processos autoimunes que elevem o risco de efeitos adversos relacionados ao sistema imunológico, a carga tumoral e o suporte social e a predisposição do paciente em trabalhar com a equipe médica para lidar com as toxicidades.[14]

Foi demonstrado que nivolumabe associado a ipilimumabe tem eficácia superior à monoterapia com ipilimumabe para pacientes com melanoma avançado.[117][118]​​​​​​​​​​​[119]

O ensaio clínico aberto CheckMate 204 relatou que o nivolumabe associado a ipilimumabe melhorou significativamente as taxas de resposta intracraniana, as taxas de sobrevida global e as taxas de sobrevida livre de progressão em pacientes com metástases cerebrais assintomáticas.[120][121]

​​​​O ensaio clínico CheckMate 067 comparou nivolumabe associado a ipilimumabe, nivolumabe isolado e ipilimumabe isolado em pacientes com melanoma irressecável em estádio III ou IV não previamente tratado.[119] A sobrevida global mediana após um acompanhamento mínimo de 6.5 anos foi de 72.1, 36.9 e 19.9 meses nos grupos de combinação, nivolumabe e ipilimumabe, respectivamente. A sobrevida mediana específica para melanoma foi: não alcançada, 58.7 meses e 21.9 meses, respectivamente. As taxas de sobrevida global em 6.5 anos foram de 57%, 43% e 25% em pacientes com tumores com mutação em BRAF, e 46%, 42% e 22% em pacientes com tumores com mutação em BRAF do tipo selvagem, respectivamente.[119] Uma comparação indireta demonstrou que o nivolumabe associado a ipilimumabe e nivolumabe/relatlimabe têm taxas de sobrevida livre de progressão e de sobrevida global semelhantes em pacientes com melanoma avançado.[122]​

Dados iniciais sugerem que aqueles que mais se beneficiam da terapia combinada com nivolumabe e ipilimumabe em relação à monoterapia com nivolumabe apresentam tumores que não expressam PD-L1.[118]

Foi demonstrado que a combinação de dose fixa de nivolumabe/relatlimabe melhora a sobrevida livre de progressão a 12 meses e a 3 anos, em comparação com pacientes com melanoma avançado que receberam nivolumabe isolado.[123][163]

Uma metanálise de rede relatou que, para pacientes com melanoma avançado, a terapia combinada com nivolumabe/relatlimabe demonstrou benefícios semelhantes para sobrevida livre de progressão e taxa de resposta global aos pacientes tratados com nivolumabe associado a ipilimumabe.[125]

Os dados disponíveis sobre a utilização de nivolumabe/relatlimabe demonstraram uma sobrevida livre de progressão mediana de 10.1 meses no cenário de primeira linha.[126] Este benefício foi observado com maior frequência em pacientes com PD-L1 <1% e LAG-3 ≥1%.[126]

Os efeitos adversos relacionados com o sistema imunológico são comuns em pacientes tratados com nivolumabe/relatlimabe em comparação com nivolumabe isoladamente.[123] Foi relatado que efeitos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou 4 ocorrem em aproximadamente 19% dos pacientes tratados com nivolumabe/relatlimabe em comparação com ~10% dos pacientes que recebem nivolumabe isoladamente.[123]

Os inibidores de PD-1 nivolumabe e pembrolizumabe demonstraram maior eficácia que a quimioterapia padrão com dacarbazina e inibição de CTLA-4 com ipilimumabe.[127][128]

Uma análise de 5 anos da monoterapia com nivolumabe como tratamento de primeira linha em pacientes com melanoma avançado com mutação em BRAF do tipo selvagem não tratado previamente confirmou o benefício significativo da monoterapia com nivolumabe, em comparação com dacarbazina para todos os endpoints, inclusive sobrevida de longo prazo.[129] ​​ As taxas de resposta objetiva são de aproximadamente 40% (embora seja estimado que 60% dos pacientes apresentem algum grau de regressão tumoral), e a sobrevida pode ser duradoura.[127][128][130]

Um ensaio clínico randomizado e controlado comparou a monoterapia com pembrolizumabe com a monoterapia com ipilimumabe (um anticorpo monoclonal do tipo imunoglobulina G1 [IgG1] humanizado que bloqueia CTLA-4) para pacientes com melanoma avançado.[127] Os pacientes tratados com pembrolizumabe apresentaram melhor taxa de resposta, sobrevida livre de progressão em 6 meses e sobrevida em 12 meses, em comparação com pacientes tratados com ipilimumabe. A sobrevida livre de progressão em seis meses foi de aproximadamente 47% nos dois grupos de pembrolizumabe (intervalo de dosagem de 2 semanas vs. 3 semanas), em comparação com 27.5% no grupo de ipilimumabe. Eventos adversos graves relacionados ao tratamento foram menos comuns nos grupos de pembrolizumabe, em comparação com os grupos de ipilimumabe.[127] Análises adicionais após 22 meses demonstraram um benefício de sobrevida persistente com pembrolizumabe, em comparação com ipilimumabe.[131] O estudo de acompanhamento de 7 anos relatou que o pembrolizumabe melhorou as taxas de sobrevida em comparação com o ipilimumabe (sobrevida global mediana de 32.7 meses vs. 15.9 meses, respectivamente; RR de 0.70; IC de 95%: 0.58 a 0.83; sobrevidas globais a 7 anos de 37.8% e 25.3%).[132]

Os eventos adversos de agentes imunoterápicos para melanoma avançado podem incluir tireoidite, reações de pele, colite, pneumonite, hepatite, artropatias e toxicidades cardíacas e neurológicas.[133]​ Eventos adversos relacionados com a imunoterapia podem afetar qualquer órgão, e sua manifestação pode variar muito entre os pacientes.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

nivolumabe

e

ipilimumabe

ou

nivolumabe/relatlimabe

ou

pembrolizumabe

ou

nivolumabe

ou

dabrafenibe

e

trametinibe

ou

vemurafenibe

e

cobimetinibe

ou

encorafenibe

e

binimetinibe

ou

pembrolizumabe

e

ipilimumabe

1ª linha – Terapia sistêmica

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melanoma metastático em estádio IV
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metástases amplamente disseminadas com metástases cerebrais
1ª linha – 

Terapia sistêmica

​Nos pacientes com menor volume de metástases cerebrais assintomáticas, bem como naqueles com doença extracraniana extensa, um ciclo inicial de terapia sistêmica pode ser preferível[14]

É provável que muitos pacientes que apresentam metástases cerebrais precisem tanto de terapia sistêmica quanto de terapia local direcionada ao cérebro durante o tratamento.[14] Entretanto, para os pacientes com metástases cerebrais assintomáticas <3 cm, que não necessitarem de corticosteroides e não tiverem recebido tratamento sistêmico prévio, a terapia sistêmica pode ser considerada; pode não ser necessária nenhuma terapia direcionada ao cérebro na ausência de progressão intracraniana.[14]

As opções sistêmicas preferenciais incluem nivolumabe associado a ipilimumabe; nivolumabe/relatlimabe; pembrolizumabe; nivolumabe. Para os pacientes com mutação BRAF V600, as opções sistêmicas incluem dabrafenibe associado a trametinibe; vemurafenibe associado a cobimetinibe; encorafenibe associado a binimetinibe; pembrolizumabe associado a ipilimumabe. As considerações para o uso da terapia combinada versus monoterapia devem incluir o desejo do paciente por uma eficácia potencialmente melhor e a disposição para assumir um risco maior de toxicidade, a ausência de comorbidades ou processos autoimunes que elevem o risco de efeitos adversos relacionados ao sistema imunológico, a carga tumoral e o suporte social e a predisposição do paciente em trabalhar com a equipe médica para lidar com as toxicidades.[14]

Foi demonstrado que nivolumabe associado a ipilimumabe tem eficácia superior à monoterapia com ipilimumabe para pacientes com melanoma avançado.[117][118]​​​​​​​​​​​[119]

O ensaio clínico aberto CheckMate 204 relatou que o nivolumabe associado a ipilimumabe melhorou significativamente as taxas de resposta intracraniana, as taxas de sobrevida global e as taxas de sobrevida livre de progressão em pacientes com metástases cerebrais assintomáticas.[120][121]​​​​

O ensaio clínico CheckMate 067 comparou nivolumabe associado a ipilimumabe, nivolumabe isolado e ipilimumabe isolado em pacientes com melanoma irressecável em estádio III ou IV não tratado previamente.[119] A sobrevida global mediana após um acompanhamento mínimo de 6.5 anos foi de 72.1, 36.9 e 19.9 meses nos grupos de combinação, nivolumabe e ipilimumabe, respectivamente. A sobrevida mediana específica para melanoma foi: não alcançada, 58.7 meses e 21.9 meses, respectivamente. As taxas de sobrevida global em 6.5 anos foram de 57%, 43% e 25% em pacientes com tumores com mutação em BRAF, e 46%, 42% e 22% em pacientes com tumores com mutação em BRAF do tipo selvagem, respectivamente.[119] Uma comparação indireta demonstrou que o nivolumabe associado a ipilimumabe e nivolumabe/relatlimabe têm taxas de sobrevida livre de progressão e de sobrevida global semelhantes em pacientes com melanoma avançado.[122]​

Dados iniciais sugerem que aqueles que mais se beneficiam da terapia combinada com nivolumabe e ipilimumabe em relação à monoterapia com nivolumabe apresentam tumores que não expressam PD-L1.[118]

Foi demonstrado que a combinação de dose fixa de nivolumabe/relatlimabe melhora a sobrevida livre de progressão a 12 meses e a 3 anos, em comparação com pacientes com melanoma avançado que receberam nivolumabe isolado.[123][163]

Uma metanálise de rede relatou que, para pacientes com melanoma avançado, a terapia combinada com nivolumabe/relatlimabe demonstrou benefícios semelhantes para sobrevida livre de progressão e taxa de resposta global aos pacientes tratados com nivolumabe associado a ipilimumabe.[125]

Os dados disponíveis sobre a utilização de nivolumabe/relatlimabe demonstraram uma sobrevida livre de progressão mediana de 10.1 meses no cenário de primeira linha.[126]​ Este benefício foi observado com maior frequência em pacientes com PD-L1 <1% e LAG-3 ≥1%.[126]

Os efeitos adversos relacionados com o sistema imunológico são comuns em pacientes tratados com nivolumabe/relatlimabe em comparação com nivolumabe isoladamente.[123] Foi relatado que efeitos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou 4 ocorrem em aproximadamente 19% dos pacientes tratados com nivolumabe/relatlimabe em comparação com ~10% dos pacientes que recebem nivolumabe isoladamente.[123]

Os inibidores de PD-1 nivolumabe e pembrolizumabe demonstraram maior eficácia que a quimioterapia padrão com dacarbazina e inibição de CTLA-4 com ipilimumabe.[127][128]

Uma análise de 5 anos da monoterapia com nivolumabe como tratamento de primeira linha em pacientes com melanoma avançado com mutação em BRAF do tipo selvagem não tratado previamente confirmou o benefício significativo da monoterapia com nivolumabe, em comparação com dacarbazina para todos os endpoints, inclusive sobrevida de longo prazo.[129] As taxas de resposta objetiva são de aproximadamente 40% (embora seja estimado que 60% dos pacientes apresentem algum grau de regressão tumoral), e a sobrevida pode ser duradoura[127][128][130]

Um ensaio clínico randomizado e controlado comparou a monoterapia com pembrolizumabe com a monoterapia com ipilimumabe (um anticorpo monoclonal do tipo imunoglobulina G1 [IgG1] humanizado que bloqueia CTLA-4) para pacientes com melanoma avançado.[127] Os pacientes tratados com pembrolizumabe apresentaram melhor taxa de resposta, sobrevida livre de progressão em 6 meses e sobrevida em 12 meses, em comparação com pacientes tratados com ipilimumabe. A sobrevida livre de progressão em seis meses foi de aproximadamente 47% nos dois grupos de pembrolizumabe (intervalo de dosagem de 2 semanas vs. 3 semanas), em comparação com 27.5% no grupo de ipilimumabe. Eventos adversos graves relacionados ao tratamento foram menos comuns nos grupos de pembrolizumabe, em comparação com os grupos de ipilimumabe.[127] Análises adicionais após 22 meses demonstraram um benefício de sobrevida persistente com pembrolizumabe, em comparação com ipilimumabe.[131] O estudo de acompanhamento de 7 anos relatou que o pembrolizumabe melhorou as taxas de sobrevida em comparação com o ipilimumabe (sobrevida global mediana de 32.7 meses vs. 15.9 meses, respectivamente; RR de 0.70; IC de 95%: 0.58 a 0.83; sobrevidas globais a 7 anos de 37.8% e 25.3%).[132]

Os eventos adversos de agentes imunoterápicos para melanoma avançado podem incluir tireoidite, reações de pele, colite, pneumonite, hepatite, artropatias e toxicidades cardíacas e neurológicas.[133] Eventos adversos relacionados com a imunoterapia podem afetar qualquer órgão, e sua manifestação pode variar muito entre os pacientes.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

nivolumabe

e

ipilimumabe

ou

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ou

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ou

nivolumabe

ou

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