Etiologia

Em condições patológicas, a hipófise e outras células podem sintetizar e secretar arginina-vasopressina (AVP, o hormônio antidiurético), independentemente da osmolalidade sérica ou do volume circulante.[4] A antidiurese inadequada também pode resultar do aumento da atividade da vasopressina no ducto coletor ou de uma mutação de ganho de função em seu receptor tipo 2.[4] As causas da SIHAD incluem:[2][4]

  • Medicamentos: vários medicamentos foram associados ao aumento da liberação de AVP ou ao potencial aprimorado de AVP, incluindo:[4]​

    • Antidepressivos como inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), antidepressivos tricíclicos, inibidores da monoamina oxidase e venlafaxina

    • Anticonvulsivantes como carbamazepina, oxcarbazepina, valproato e lamotrigina

    • Antipsicóticos como fenotiazinas (por exemplo, clorpromazina) e butirofenonas (por exemplo, haloperidol)

    • Agentes antidiabéticos, como sulfonilureias de primeira geração (por exemplo, clorpropamida, tolbutamida)

    • Agentes quimioterápicos, como alcaloides da vinca, compostos de platina, ifosfamida, melfalano, ciclofosfamida, metotrexato e pentostatina

    • Análogos da vasopressina, como desmopressina, oxitocina, terlipressina e vasopressina

    • Outros medicamentos, como opioides, metilenodioximetanfetamina (MDMA), levamisol, interferona, clofibrato, nicotina, amiodarona, inibidores da bomba de prótons, anticorpos monoclonais e anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs).

  • Processos pulmonares: incluindo infecções pulmonares, como pneumonia bacteriana, pneumonia viral, abscesso pulmonar, tuberculose ou aspergilose; asma; fibrose cística; ventilação por pressão positiva; ou câncer pulmonar, especialmente câncer pulmonar de células pequenas.[4]

  • Neoplasia maligna: carcinomas (incluindo pulmão, orofaringe); doenças malignas dos tratos gastrointestinal (estômago, duodeno, pâncreas) ou geniturinário (ureter, bexiga, próstata, endométrio); timoma; linfomas; sarcomas (por exemplo, sarcoma de Ewing); e neuroblastoma olfatório.[4]

  • Distúrbios do sistema nervoso central (SNC): infecções do SNC (encefalite, meningite, abscesso cerebral, febre maculosa das Montanhas Rochosas, infecções oportunistas do SNC associadas ao HIV, malária); causas e massas vasculares (traumatismo cranioencefálico, hematoma subdural, hemorragia subaracnoide, AVC e tumores cerebrais); outros distúrbios do SNC (hidrocefalia, trombose do seio cavernoso, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Shy-Drager, delirium tremens, porfiria aguda intermitente).[4]

  • Outros estímulos para liberação de AVP: como anestesia e estado pós-operatório, náuseas, vômitos, dor, estresse e exercícios de resistência.[4]

  • Síndrome nefrogênica de antidiurese inapropriada ou pseudo-SIHAD. Ocorre devido a mutações de ganho de função no receptor da vasopressina 2 (V2), que é essencialmente ativo. Isso inicia a fixação do receptor aquaporina-2 na membrana apical das células do duto coletor cortical e da permeabilidade de água livre, devido aos níveis baixos e relevantes de AVP sérico.[3]

Outros mecanismos propostos, mas não confirmados incluem:

  • A presença de uma substância antidiurética desconhecida (diferente de AVP) que estimula o receptor de AVP V2.[1]

  • Defeito pós-receptor de AVP V2. A atividade do canal de aquaporina-2 é indevidamente estimulada para reduzir o receptor de AVP V2. Isso pode acontecer devido à estimulação intracelular ou à disfunção do próprio canal de aquaporina-2.[1]

Fisiopatologia

A arginina-vasopressina (AVP; ou hormônio antidiurético) é produzida no hipotálamo e enviada à hipófise posterior para liberação na circulação sistêmica.

A secreção de AVP é mediada por diversos mecanismos. A pressão osmótica é o estímulo mais sensível e importante para a liberação de AVP e é mediada por osmorreceptores no hipotálamo. A concentração de sódio influencia muito a pressão osmótica. Uma diminuição na osmolalidade, mínima de 1% a 2%, suprime rapidamente a secreção de AVP e induz à diurese de água livre.[11]

A redução da pressão arterial também estimula a liberação de AVP, mas normalmente deve haver uma redução significativa de 10% a 20%, conforme detectado por barorreceptores no átrio esquerdo e na aorta. Parece que a pressão arterial provoca a liberação de AVP ao diminuir o ponto de referência do sistema de regulação osmótica.[11] Outros estímulos não osmóticos para a liberação de AVP incluem estresse, náuseas, dor e estimulação vasovagal.

A liberação inapropriada de AVP pode ocorrer com neoplasia, processos pulmonares, distúrbios do sistema nervoso central (SNC) e alguns medicamentos. Geralmente há uma reinicialização concomitante do osmostato que também contribui para o efeito de AVP e hiponatremia. A AVP exerce seu efeito ao estimular o receptor de AVP V2, localizado no lado basolateral da célula principal. Esses receptores também podem ser ativados por outras substâncias antidiuréticas, atualmente não detectadas.[3]

O AVP V2 é um receptor acoplado à proteína G que, quando estimulado, inicia o adenilato ciclase e causa aumento da adenosina monofosfato cíclica (cAMP) intracelular.[12] A cAMP elevada sinaliza a colocação de canais de aquaporina-2 encapsulados em vesículas na membrana apical da célula principal, facilitando a absorção de água livre no túbulo coletor.

A urina concentrada resultante, junto com a ingestão excessiva de água livre em da qual pode ser excretada, causa hiponatremia.[1] Isso acontece principalmente nos casos de hiponatremia associada a exercícios, quando a ingestão de água em excesso está associada ao aumento da liberação não osmótica de AVP por meio de estresse e dor. O volume extracelular aumenta, e a secreção de renina/aldosterona plasmática é suprimida para causar uma natriurese, agravando ainda mais a hiponatremia.[1]

Classificação

Classificação clinicamente aceita da SIHAD[1][2]

Tipo A: liberação desregulada de arginina-vasopressina (AVP). Aproximadamente 30% dos pacientes. Um aumento acentuado nos níveis plasmáticos de AVP que oscilam de uma maneira não relacionada a alterações na osmolaridade/sódio do plasma durante a infusão de solução salina hipertônica.

Tipo B: liberação lenta de AVP. Aproximadamente 30% dos pacientes. Um aumento mais moderado nos níveis plasmáticos de AVP em comparação ao tipo A. A AVP plasmática continua estável durante a infusão de solução salina hipertônica e só aumenta quando os níveis de sódio sérico atingem a faixa normal.

Tipo C: osmostato biológico. Aproximadamente 30% dos pacientes. Baixos níveis de AVP durante o estado hiponatrêmico; no entanto, os níveis de AVP aumentam de modo inapropriado durante a infusão de solução salina hipertônica antes que a hiponatremia seja corrigida.

Tipo D: pseudo-SIHAD. Aproximadamente 10% dos pacientes. AVP baixa ou não detectável. Baixos níveis de AVP durante o estado hiponatrêmico com aparente osmorregulação normal da liberação de AVP. A antidiurese ocorre por meio de um mecanismo alternativo, que é a síndrome nefrogênica de diurese inapropriada (SIAD), um distúrbio genético caracterizado pela mutação do tipo ganho de função do receptor da vasopressina 2.[3]

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