Doença de Parkinson

A etiologia da doença de Parkinson é desconhecida, embora vários fatores tenham sido implicados. Provavelmente, existe uma predisposição genética, com fatores ambientais/exposições subsequentes que contribuem para a evolução da doença clínica. Nesse modelo multifatorial, a idade é o único fator de risco incontestável. A taxa de progressão da DP varia e está associada com os sintomas do paciente e a resposta aos medicamentos. Por exemplo, comprometimento cognitivo precoce, hipotensão ortostática na apresentação e uma resposta insatisfatória à levodopa tendem a estar associados com a progressão mais rápida da doença.[15]

Geralmente, a DP é considerada um distúrbio esporádico. No entanto, foram identificadas formas familiares autossômicas dominantes e recessivas. Aproximadamente 20 genes causadores diferentes foram identificados de estudos sobre a DP familiar; eles incluem SNCA, LRRK2, PRKN, PINK-1, GBA, DJ-1, TREM2, VPS35 e MHFTR.[16][17][18][19][20][21][22] Esses genes codificam proteínas, entre elas a alfassinucleína, a LRRK2 (quinase 2 repetida rica em leucina), a PINK-1 (uma quinase de proteína mitocondrial) e componentes do sistema da ubiquitina-protease. As mutações no gene que codifica a glucocerebrosidase (GBA), a enzima que é deficiente na doença de Gaucher, conferem um aumento do risco de DP.[23][24][25] Uma metanálise identificou 90 sinais de risco significativos e independentes genômicos amplos para DP em 78 regiões genômicas.[16] Algumas variantes genéticas podem conferir diferentes níveis de risco a diferentes populações.[26][27] Além disso, certas variantes genéticas podem afetar os desfechos cognitivos em pessoas com doença de Parkinson ou predizer a resposta a terapias cirúrgicas, como estimulação cerebral profunda (ECP).[28][29]

Fatores ambientais provavelmente estão envolvidos na patogênese da doença de Parkinson. Foram propostos mecanismos neurotóxicos com base em achados de que substâncias, como 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP), causam danos seletivos aos neurônios dopaminérgicos na via nigroestriatal, por meio do envenenamento mitocondrial do complexo I.[30] A exposição crônica a metais pesados também tem sido implicada como causa.[31]

O estresse oxidativo provavelmente atua na perda neuronal. A conversão da dopamina em radicais livres por diversos mecanismos pode contribuir com o dano seletivo à substância negra. Defeitos mitocondriais, deficiência de fatores neurotróficos, morte celular programada (apoptose), ativação do sistema imunológico, depuração de proteínas comprometida e infecção também foram implicados.[17]

A fisiopatologia subjacente da doença de Parkinson é desconhecida. A perda seletiva de neurônios dopaminérgicos nigroestriatais na pars compacta da substância negra (SNc) ocorre com achados de inclusões eosinofílicas intracitoplasmáticas (corpos de Lewy) e neuritos, ambos compostos da proteína sinucleína. Uma teoria sugere que alfassinucleínas que se dobraram de maneira inadequada podem recrutar alfassinucleínas endógenas produzindo agregação adicional de proteínas em novos neurônios de modo semelhante ao um príon.[32] A perda da saída dopaminérgica estriatal dentro do circuito dos gânglios da base é responsável pelo conjunto de sintomas motores. Acredita-se que a atividade reduzida do trajeto da via direta e a atividade elevada da via indireta causem a atividade inibidora elevada do globo pálido interno (GPi)/zona reticular da substância negra para o tálamo e, portanto, uma saída reduzida para o córtex.[33]

A bradicinesia, o sintoma mais característico de disfunção dos gânglios da base, é correlacionada com a deficiência de dopamina, conforme evidenciado pela medição reduzida da captação do fluorodopa estriatal pela tomografia por emissão de pósitrons.[34][35] Isso é resultado da estimulação excessiva do núcleo subtalâmico (NST) e do GPi.[36] A lentidão resultante e a demora para iniciar o movimento ocasionam os sintomas, que incluem perda de destreza, sialorreia, hipofonia (volume da fala reduzido), perda da expressão facial e redução do balanço dos braços.

A fisiopatologia da rigidez não é bem compreendida, mas o fortalecimento dos reflexos de alongamento de latência longa é uma hipótese geralmente aceita.[37] A instabilidade postural é decorrente da perda e/ou disfunção dos reflexos de endireitamento postural.[38]

Não se conhece uma causa definitiva do tremor de repouso (4-6 Hz). Foi formulada a hipótese de que a degeneração nigroestriatal causa a desinibição do NST ou GPi, ou possivelmente interrompe os circuitos tálamo-cortical-cerebelares, causando uma manifestação clínica das células de marca-passo talâmicas.[39][40][41] Pesquisas sugerem que a patologia da sinucleína pode, na verdade, começar no tronco encefálico inferior (do núcleo motor dorsal do vago no bulbo) e evoluir em previsível padrão caudal a rostral.[42] Também existem evidências de que a patologia pode começar distalmente no sistema nervoso autônomo entérico e no periférico.[43][44]

Idade de início

Caso a DP seja descrita de acordo com a idade de início, o seguinte se aplica:

Parkinsonismo juvenil: idade abaixo de 21 anos
Parkinsonismo de início na juventude: idade de 21-40 anos.

Fisiopatologia

Classificação

Idade de início