Abordagem

A abordagem de tratamento para pacientes com mielofibrose primária (MFP) é baseada em uma variedade de considerações, incluindo a presença de sintomas e fatores de risco.

A inclusão em um ensaio clínico deve ser considerada para todos os pacientes com MFP.

Os objetivos do tratamento incluem aliviar os sintomas, melhorar o hemograma e prevenir ou retardar a progressão para doença avançada ou leucemia. A esplenectomia ou a irradiação esplênica não são mais amplamente utilizadas no tratamento da MFP.

O transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas é o único tratamento com potencial de cura.

Avaliação de sintomas e estratificação de risco

A avaliação de sintomas e fatores de risco (para prognóstico e estratificação de risco) é fundamental para orientar o tratamento em pacientes com MFP.

Os sintomas e sua gravidade/carga devem ser avaliados no diagnóstico e a cada revisão clínica usando uma ferramenta validada, como o escore total de sintomas do Formulário de Avaliação de Sintomas de Neoplasia Mieloproliferativa (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form total symptom score [MPN-SAF TSS]).[39][42]​​​​

Os seguintes escores validados podem ser usados para prognóstico e estratificação de risco:

  • International Prognostic Scoring System (IPSS)[43]

  • Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)[11]

  • Dynamic International Prognostic Scoring System-plus (DIPSS-plus)[44] [ Dynamic International Prognostic Scoring System-plus (DIPSS-plus) Opens in new window ]

  • Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients with Primary Myelofibrosis (MIPSS70)[45]

  • Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis (MIPSS70-plus)[13] [ Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis in adults 70 and younger (MIPSS70+ versão 2.0) Opens in new window ]

  • Genetically Inspired Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis (GIPSS)[46] [ Genetically Inspired International Prognostic Scoring System (GIPSS) Opens in new window ]

O IPSS é validado para avaliação de risco e prognóstico apenas no momento do diagnóstico, enquanto o DIPSS é validado para avaliação de risco e prognóstico a qualquer momento durante a evolução da doença.

O DIPSS usa os seguintes fatores de risco para determinar se um paciente é de baixo risco (escore DIPSS 0), risco intermediário 1 (escore DIPSS 1 ou 2), risco intermediário 2 (escore DIPSS 3 ou 4) ou alto risco (escore DIPSS 5 ou 6):

  • Idade >65 anos

  • Hemoglobina <100 g/L (<10 g/dL)

  • Contagem leucocitária >25×10⁹/L

  • Blastos circulantes ≥1%

  • Sintomas constitucionais

O DIPSS-plus é uma versão modificada do DIPSS que incorpora os seguintes fatores de risco adicionais:

  • Contagem plaquetária

  • Necessidade de transfusão de eritrócitos

  • Anormalidades cromossômicas desfavoráveis

MIPSS70, MIPSS70-plus e GIPSS incorporam todas as mutações genéticas e devem ser usados se o teste molecular tiver sido realizado.

O Escore de Transplante para Mielofibrose (MTSS) pode ser útil na avaliação do risco e na otimização da seleção do paciente ao considerar o transplante de células-tronco em um paciente com FMP.[26][47][48]

Menor risco: pacientes assintomáticos

Até 30% dos pacientes podem ser assintomáticos no momento do diagnóstico.[35]

Pacientes assintomáticos de baixo risco (por exemplo, escore DIPSS ≤2; escore MIPSS70 ≤3) sem hiperuricemia ou uma causa corretiva de anemia não necessitam de terapia. A observação é recomendada.[26][49]​ Os pacientes devem ser monitorados rigorosamente para sinais e sintomas de progressão da doença.​​​

Uma tentativa com ácido fólico oral pode ser razoável para pacientes com anemia.

Uma leucocitose assintomática com um nível de ácido úrico sérico normal ou trombocitose não requer terapia.

Menor risco: pacientes sintomáticos

Pacientes sintomáticos de baixo risco (por exemplo, escore DIPSS ≤2; escore MIPSS70 ≤3) podem necessitar de tratamento com ruxolitinibe (um inibidor da Janus quinase [JAK]) ou alfapeginterferona 2a.[26][49][50]​​

  • Ruxolitinibe: para o tratamento de esplenomegalia sintomática e sintomas constitucionais (por exemplo, devido a trombocitose ou leucocitose)

  • Interferona peguilada: para reduzir a fibrose medular e a esplenomegalia sintomática e melhorar a contagem sanguínea[51]

Os inibidores alternativos de JAK são úteis em circunstâncias específicas ou quando um paciente é resistente ou intolerante ao ruxolitinibe.[24][26][49]​

  • Pacritinibe: um inibidor de JAK2 e da tirosina quinase 3 semelhante a FMS (FLT3); pode ser usado para pacientes com contagem plaquetária <50 × 10⁹/L.[52][53]

  • Momelotinibe: um inibidor de JAK1/2 e do receptor tipo 1 de ativina A (ACVR1); pode ser considerado para pacientes com anemia.[26][54][55][56]​​​​[57][58]

  • Fedratinibe: um inibidor de JAK2/FLT3; uma opção para pacientes com contagem plaquetária ≥50 × 10⁹/L e esplenomegalia.[59][60][61][62]​​​​​​ Foram relatados casos graves e fatais de encefalopatia com fedratinibe.[63]​ Se houver suspeita de encefalopatia de Wernicke, o fedratinibe deve ser descontinuado imediatamente e a tiamina parenteral iniciada. O fedratinibe não deve ser usado em pacientes com deficiência de tiamina.[62] Antes de iniciar fedratinibe, avalie os níveis de tiamina e corrija a deficiência. Durante o tratamento com fedratinibe, administre suplementação de tiamina oral profilática a todos os pacientes e monitore os níveis de tiamina.[49][62]

A hidroxiureia geralmente não é útil no tratamento da MFP (embora às vezes seja usada para citorredução em caso de emergência). Deve ser considerada com cautela, pois é teratogênica e leucemogênica.

A avaliação para TCTH alogênico pode ser considerada para pacientes selecionados com FMP de baixo risco com escore DIPSS intermediário 1 ou escore MIPSS70 intermediário.[26] A morbidade e a mortalidade relacionadas com os transplantes são elevadas; as decisões devem ser individualizadas.

Alto risco: pacientes adequados para transplante de células-tronco

Pacientes de alto risco (por exemplo, com escore DIPSS >2; MIPSS70 >3) devem ser considerados para transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) alogênico, se elegíveis.[26][49]​​​

O TCTH alogênico é o único tratamento com potencial curativo para MFP.​[48][64]​​​​

Após o TCTH, recomenda-se o monitoramento regular da mutação condutora para detectar e tratar recidivas precoces com infusão de linfócitos do doador.[48]

Serão necessários estudos prospectivos para estabelecer o esquema de condicionamento mais efetivo, o momento ideal para o transplante e quais pacientes mais se beneficiariam deste procedimento.

Identificação de candidatos ao TCTH

Os pacientes devem estar aptos o suficiente para serem submetidos ao procedimento (por exemplo, com base na idade e na capacidade funcional), ter comorbidades controláveis e ter um doador com antígeno leucocitário humano (HLA) compatível aceitável (doadores irmãos com HLA compatíveis são preferenciais).[48][49]​​​

Há relatos de taxas de sobrevida altas no transplante de células-tronco realizado em pacientes mais jovens (ou seja, <50 anos de idade) com um doador compatível aparentado.[64][65][66]

Em pacientes com mais de 70 anos, o TCTH alogênico deve ser considerado individualmente, equilibrando as preferências do paciente e as características associadas à doença e ao paciente.[48] Estudos relatam desfechos promissores para pacientes idosos com boa capacidade funcional após TCTH alogênico com um doador adequado.[67][68]

Inibidor da JAK pré-transplante

O tamanho maior do baço está associado a taxas mais altas de recidiva após o transplante. Pacientes candidatos ao TCTH alogênico com esplenomegalia sintomática ou esplenomegalia >5 cm abaixo da margem costal esquerda devem receber um inibidor de JAK para reduzir o tamanho do baço e controlar os sintomas antes do transplante.[48][69]

Os pacientes que já tomam um inibidor de JAK devem continuar o tratamento. A terapia com inibidor de JAK deve ser interrompida gradualmente antes ou logo após o início do condicionamento.[26][48]

Esquemas de condicionamento para TCTH

O condicionamento de intensidade reduzida e o condicionamento mieloablativo são opções para pacientes com mielofibrose. Um esquema de condicionamento não mieloablativo de intensidade reduzida é recomendado para pacientes idosos e pacientes com comorbidades significativas. Para pacientes mais jovens com boa capacidade funcional, um esquema de condicionamento mieloablativo deve ser considerado.[48][70]

Alto risco: pacientes não adequados para transplante de células-tronco

Pacientes de alto risco (por exemplo, com escore DIPSS >2; MIPSS70 >3) que não são adequados para transplante de células-tronco ou para quem o transplante não é possível no momento devem ser submetidos a tratamento para controlar a esplenomegalia sintomática e/ou os sintomas constitucionais (por exemplo, devido à trombocitose ou leucocitose).

A esplenomegalia é muito comum e, com frequência, a complicação mais desgastante da MFP, causando desconforto mecânico, inanição (fraqueza intensa e debilitante), infarto esplênico, hipertensão portal e pulmonar, e sequestro de células sanguíneas.

Pacientes com trombocitose (não gestante)

  • Ruxolitinibe: recomendado para controle de organomegalia e hemograma na MFP.[26][49] É aprovado para uso em pacientes de risco intermediário ou alto. O ruxolitinibe é eficaz na redução da esplenomegalia e dos sintomas constitucionais nesses pacientes.​[71][72][73][74][75]​​​ O início precoce pode melhorar os desfechos, incluindo a redução duradoura do baço e a sobrevida global.[76] O ruxolitinibe é administrado continuamente. Deve-se iniciar sua administração com uma dose baixa, com aumento gradual. Ao descontinuar ruxolitinibe (por exemplo, devido à falta de resposta), a dose deve ser reduzida para minimizar o risco de sintomas de abstinência, efeito rebote de leucocitose e trombocitose e tempestade de citocinas. Deve-se evitar a suspensão abrupta.

  • Fedratinibe: pode ser usado para controlar organomegalia e contagens sanguíneas na FMP.[26][49]​​ É aprovado para uso em pacientes adultos com mielofibrose primária ou secundária de risco intermediário 2 ou alto (pós-policitemia vera ou pós-trombocitemia essencial). O fedratinibe é eficaz na redução da esplenomegalia e da carga de sintomas em pacientes com mielofibrose virgens de tratamento com inibidores de JAK ou resistentes ou intolerantes ao ruxolitinibe.[60]​​[61][62][77]​ Foram relatados casos graves e fatais de encefalopatia com fedratinibe.[63]​ Se houver suspeita de encefalopatia de Wernicke, o fedratinibe deve ser descontinuado imediatamente e a tiamina parenteral iniciada. O fedratinibe não deve ser usado em pacientes com deficiência de tiamina.[62] Antes de iniciar fedratinibe, avalie os níveis de tiamina e corrija a deficiência. Durante o tratamento com fedratinibe, administre suplementação de tiamina oral profilática a todos os pacientes e monitore os níveis de tiamina.[49][62]

  • Momelotinibe: recomendado para pacientes sintomáticos com MFP (esplenomegalia e sintomas constitucionais) com anemia.[26][49][54][55][56][57][58]​​​​ Foi aprovado para uso em pacientes com FMP de risco intermediário ou alto risco e anemia relacionada à doença. Momelotinibe pode ser considerado se ruxolitinibe ou outros inibidores de JAK forem ineficazes ou não tolerados.[26][49]

  • Pacritinibe: pode ser considerado se outros inibidores de JAK forem ineficazes ou não tolerados.[26][52]

Se o tratamento inicial não for bem-sucedido, deve-se considerar um inibidor de JAK alternativo e não tentado, ou a inclusão em um ensaio clínico.

Pacientes sem trombocitose (não gestante)

  • Pacritinibe: opção de escolha para pacientes de alto risco sem trombocitose.[26] É aprovado para o tratamento de MFP de risco intermediário ou alto em pacientes com contagem plaquetária <50 × 10⁹/L. O pacritinibe é eficaz na redução da esplenomegalia e da carga de sintomas em pacientes com mielofibrose (incluindo aqueles com citopenias graves).[53]

  • Momelotinibe: pode ser considerado como opção alternativa para pacientes de alto risco sem trombocitose.[26]

Se o tratamento inicial não for bem-sucedido, deve-se considerar um inibidor de JAK alternativo e não tentado, ou a inclusão em um ensaio clínico.

MFP de risco mais elevado refratária a agentes farmacológicos

Medidas não farmacológicas, como esplenectomia ou irradiação esplênica, não são mais amplamente utilizadas.

  • A esplenectomia pode ser uma opção se os agentes farmacológicos forem ineficazes em pacientes com esplenomegalia sintomática grave (por exemplo, com dor abdominal esplênica, hipertensão portal sintomática, transfusões frequentes de eritrócitos).[24][49][78]​​​​​​​ A esplenectomia também pode ser usada em alguns pacientes com esplenomegalia extrema antes do transplante.[26][49][78]​​​​ A esplenectomia é um procedimento de alto risco com complicações potenciais, como sangramento (o maior risco), trombose pós-operatória, infecção, hérnia abdominal e mieloproliferação de difícil controle com hepatomegalia; portanto, a decisão de realizar esplenectomia requer consideração cuidadosa. A esplenectomia para pacientes com MFP está associada a altas taxas de mortalidade e morbidade (aproximadamente 9% e 30%, respectivamente) com benefício limitado de sobrevida.[24][79]​​

  • A irradiação esplênica (por exemplo, com radioterapia por feixe externo) pode ser efetiva para aliviar a dor esplênica e reduzir temporariamente o tamanho do baço.[80][81]​ No entanto, seu uso deve ser restrito a pacientes inadequados para esplenectomia porque há um risco imprevisível de citopenias graves.

Pacientes gestantes

A MFP na gravidez é rara. Pacientes que engravidam devem estar sob os cuidados conjuntos de um hematologista e de um obstetra com experiência em cuidados de alto risco. O tratamento deve ser individualizado.

  • A alfapeginterferona 2a pode ser considerada para pacientes gestantes com MFP.[49]​ O uso pode ser limitado por sua indução de leucopenia ou trombocitopenia, mas ela pode reduzir a esplenomegalia. Faltam dados sobre a utilização de alfapeginterferona 2a na gravidez; deve ser usada somente se os benefícios superarem o risco potencial para o feto.[26]

  • Inibidores de JAK, hidroxiureia e talidomida são contraindicados na gravidez.

Tratamentos adjuvantes

A transfusão pode ser necessária para alívio sintomático de curto prazo e, ao mesmo tempo, otimizar o tratamento.[26][49]

Pacientes com anemia

Momelotinibe é recomendado para pacientes sintomáticos com FMP (esplenomegalia e sintomas constitucionais) com anemia.[26][54][55][56]​​​​​[57][58]

Opções adicinoais para anemia, que podem ser usadas em conjunto com um inibidor da JAK, incluem:

  • Agentes estimuladores da eritropoese (por exemplo, alfaepoetina, alfadarbepoetina) para pacientes com níveis séricos de eritropoetina (EPO) <500 mU/mL.[26][82]​​​ Agentes estimuladores da eritropoese são eficazes e bem tolerados quando usados em combinação com ruxolitinibe.[83] No entanto, podem causar um aumento reversível da esplenomegalia ou hepatomegalia. A taxa de resposta é de, aproximadamente, 50%; os pacientes com maior probabilidade de apresentar resposta são aqueles com nível sérico basal baixo de EPO (<125 mU/mL) e baixa necessidade de transfusão.[82][84]

  • Danazol para pacientes com níveis séricos de EPO ≥500 mU/mL.[26][85][86] Luspatercept está sendo avaliado como uma opção para esses pacientes.​​​​​​​[87][88]​​​​ Danazol e luspatercept são contraindicados na gravidez.

  • Agentes imunomoduladores, como talidomida ou lenalidomida, combinados com prednisolona.[26]​ Talidomida e lenalidomida são contraindicados na gravidez.

Pacientes com hiperuricemia

  • O alopurinol é administrado a pacientes com hiperuricemia.

  • Em gestantes, o alopurinol deve ser considerado se o benefício do tratamento da hiperuricemia superar o risco de hiperuricemia para a mãe e a criança, e se não houver outras alternativas seguras disponíveis.

Pacientes com hematopoese extramedular

  • A irradiação local é apropriada para o manejo de pacientes não gestantes com hematopoese extramedular sintomática em tecidos e órgãos que não o baço.[24]

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