Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

CONTÍNUA

doença em estádio IA: envolvimento limitado da pele isolado a <10% da área de superfície corporal (sem transformação em grandes células)

1ª linha – terapia direcionada para a pele

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CONTÍNUA
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doença em estádio IA: envolvimento limitado da pele isolado a <10% da área de superfície corporal (sem transformação em grandes células)
1ª linha – 

terapia direcionada para a pele

A terapia direcionada à pele isolada ou em combinação com outras terapias direcionadas à pele costuma ser suficiente para tratar a doença em estádio IA.[5][31][32]

Foi mostrado que corticosteroides tópicos proporcionam boas respostas e alívio sintomático na doença em estágio inicial.[5] Um estudo demonstrou uma resposta completa em 63% dos pacientes com doença em estádio T1 (manchas, pápulas e/ou placas limitadas cobrindo <10% da superfície da pele) e em 25% dos pacientes com a doença em estágio T2 (manchas, pápulas ou placas cobrindo 10% ou mais da superfície da pele), após um acompanhamento mediano de 9 meses.[41] Corticosteroides tópicos de alta potência podem ser menos bem tolerados em áreas intertriginosas do corpo ou outras áreas, como o rosto.[32] A duração do tratamento e a potência do tratamento com corticosteroides podem resultar em absorção sistêmica e atrofia da pele. O uso ideal de corticosteroides tópicos deve ser determinado com a ajuda de um dermatologista e depende do tipo e localização da lesão.[32]

O imiquimode tópico pode ser considerado para áreas com poucas manchas/placas/pequenos tumores que são recalcitrantes ao tratamento ou na pele danificada pelo sol, como antebraços, couro cabeludo e rosto.[32] Evidências de séries de casos sugerem que o imiquimode é eficaz para o tratamento de micose fungoide (MF) em estágio inicial refratária a outras terapias.[42][43][44][45]

A clormetina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou tratar com sucesso doenças superficiais da pele.[5][46][47][48] O tratamento tópico com clormetina está associado a dermatite e pode causar irritação quando usado no rosto e em áreas intertriginosas da pele.[32] O tratamento deve ser iniciado com um uso menor que o diário para avaliar a tolerabilidade e, em seguida, aumentar lentamente a aplicação para a dose usual.[32]

Os retinoides tópicos podem ser considerados para o tratamento das lesões cutâneas nos pacientes com linfoma cutâneo de células T (LCCT) em estádio inicial refratários a outras terapias tópicas, ou incapazes de tolerar outras terapias.[5]​​[49] O gel de bexaroteno é o único retinoide tópico aprovado pela FDA para o tratamento de MF e síndrome de Sézary (SS). Em um ensaio, o gel de bexaroteno mostrou resultados promissores como um tratamento lesão-dirigido no LCCT em estágio inicial (taxa de resposta global de 63% e uma taxa de resposta completa clínica de 21%, com duração de resposta mediana de 99 semanas).[50] Os retinoides tópicos podem causar irritação da pele, incluindo vermelhidão, descamação e dermatite, quando usados no rosto e nas áreas intertriginosas do corpo.[32]

A carmustina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou ser um tratamento eficaz para MF em estágio inicial com placas/manchas e tem eficácia semelhante à clormetina.[51][52] Como a carmustina tópica é amplamente absorvida, está associada a um aumento do risco de supressão da medula óssea.[5]

LCCT são tumores radiossensíveis, e a radioterapia por feixe externo exerce um papel importante no manejo da doença cutânea localizada e isolada, bem como na paliação de manchas espessas e nódulos tumorais volumosos.[53] Doses relativamente baixas de radioterapia de baixa energia são suficientes, e a doença cutânea superficial pode ser tratada, de forma eficaz, com doses administradas entre 4 Gy e 40 Gy. A radioterapia (24-30 Gy) é recomendada como monoterapia para lesões unilesionais com intenção curativa.[32] A radioterapia de baixa dose (8-12 Gy) geralmente é administrada em combinação com outras terapias para tratamento paliativo.[32]

A fototerapia com ultravioleta B (UVB) pode ser usada para tratar a doença que apresenta mancha. Um estudo relatou uma taxa de resposta completa de 83%, com uma duração mediana de remissão de 22 meses.[54] O uso de fototerapia deve ser ponderado em relação aos riscos em pacientes com histórico de neoplasias cutâneas escamoproliferativas extensas ou carcinomas basocelulares, ou que tiveram melanoma, pois uma dose cumulativa de UV está associada a um risco aumentado de neoplasias cutâneas associadas a UV.[32]

Para melhorar as taxas de resposta e minimizar a exposição ultravioleta, a fototerapia pode ser combinada com tratamentos sistêmicos.[31][32][55]

Os pacientes refratários ao tratamento direcionado à pele com ou sem terapia sistêmica devem ser tratados como pacientes com estádio IB a IIA ou podem ser considerados para radioterapia.[5][32]

Os pacientes que apresentam progressão em estádio >IA da doença com terapia inicial devem ser tratados de acordo com o estágio da progressão.[32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

imiquimode de uso tópico

ou

clormetina tópica

ou

bexaroteno tópico

ou

carmustina

2ª linha – Terapia sistêmica

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doença em estádio IA: envolvimento limitado da pele isolado a <10% da área de superfície corporal (sem transformação em grandes células)
2ª linha – 

Terapia sistêmica

A terapia sistêmica para doença em estágio inicial pode ser considerada para pacientes que apresentam recidiva da doença ou que são refratários à terapia direcionada à pele. Os tratamentos podem incluir bexaroteno, alfainterferona ou metotrexato.[5][31][32]

O bexaroteno, um retinoide oral, está bem estabelecido como uma das terapias sistêmicas para doença persistente ou refratária precoce e avançada.[56][57] O bexaroteno age ligando-se seletivamente ao receptor de retinoide x (RXR) que faz parte da família de receptores nucleares. A hipertrigliceridemia e o hipotireoidismo são efeitos adversos comuns, mas reversíveis, e geralmente podem ser manejados com a iniciação de medicamentos hipolipemiantes e tiroxina imediatamente antes de iniciar o uso de bexaroteno. Retinoides alternativos (por exemplo, acitretina, isotretinoína) podem ser considerados no lugar do bexaroteno.[32]

A alfainterferona é um tratamento bem estabelecido para o linfoma cutâneo de células T em vários estádios (geralmente além da doença com placas limitada). Ela pode ser considerada para uso antes e depois das outras terapias sistêmicas, ou em combinação com elas. Há relatos de boas taxas de resposta, com algumas remissões com duração >2 anos.[59][109]​ Vários estudos que investigam a utilidade da combinação de alfainterferona com outras terapias, como a fotoférese extracorpórea (FEC), a pentostatina e a fludarabina, falharam em demonstrar melhoras significativas nas taxas de resposta.[60][61]​ A alfainterferona 2a e 2b e a alfapeginterferona 2b foram descontinuadas nos EUA. O alfapeginterferona 2a pode ser substituída por outras preparações de interferonas.

Um estudo comprovou a eficácia do metotrexato oral de baixa dose como um agente único, com uma taxa de resposta de 76% e uma taxa de sobrevida de 5 anos de 71%.[62] Geralmente é bem tolerada.

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

bexaroteno

ou

alfapeginterferona 2a

ou

metotrexato

doença em estádio IB a IIA: doença de pele apenas com ≥10% da área de superfície corporal (sem transformação de grandes células)

1ª linha – terapia direcionada para a pele

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doença em estádio IB a IIA: doença de pele apenas com ≥10% da área de superfície corporal (sem transformação de grandes células)
1ª linha – 

terapia direcionada para a pele

O tratamento inicial do estádio IB a IIA é feito apenas com terapias direcionadas à pele ou em combinação com outras terapias direcionadas à pele.[5][31][32]

Para pacientes com doença limitada com manchas ou placas, a monoterapia com terapia direcionada à pele pode ser considerada.[32]

Para os pacientes com uma carga menor da doença, com a doença predominantemente com manchas, o tratamento inicial pode incluir corticosteroides tópicos, imiquimode tópico, clormetina tópica, retinoides tópicos (por exemplo, bexaroteno), carmustina tópica, radioterapia ou fototerapia com UVB de banda estreita.[5][31][32]

Para os pacientes com uma carga de doença maior, com a doença predominantemente em placas, a terapia direcionada à pele deve incluir PUVA, UVA1 ou irradiação total da pele com feixes de elétrons (TSEBT).[32]

A puvaterapia (que consiste em metoxisaleno [8-metoxipsoraleno] administrado por via oral e ativado quando exposto à luz ultravioleta de ondas longas), em virtude da maior penetração na derme, é considerada o tratamento de primeira escolha para os pacientes com a doença com placas e ainda é uma das terapias mais efetivas para os pacientes com doença em estágio inicial. No entanto, a PUVA está associada a um aumento da toxicidade cutânea em comparação com a UVB, e há poucos dados sobre os efeitos da puvaterapia na sobrevida global. O tratamento de manutenção pode prolongar o período de remissão. O uso da PUVA como terapia única é geralmente restrito ao linfoma cutâneo de células T em estádio inicial, pois é improvável que os pacientes com doença em estádio avançado obtenham uma resposta completa à PUVA isolada. Assim que possível, a dose total de PUVA deve ser restrita a <200 de sessões de tratamento, por causa do risco de cânceres de pele secundários associados a uma dose cumulativa total elevada de UVA.

A TSEBT é recomendada nos pacientes com maior uma carga de doença de pele com envolvimento difuso de placas.[32] Em geral, elétrons 4-MeV a 9-MeV são aplicados na pele usando uma técnica de 6 ou 8 campos. Isso permite preservar as estruturas abaixo da derme, pois 80% são aplicados no primeiro 1 cm e <5% a uma profundidade além de 2 cm. Foi mostrado que doses elevadas proporcionam remissões mais duráveis que doses menores.[63][64]​ As taxas de resposta completa para a doença em estágio inicial variam de 56% a 96%.[63][64][65]​ As taxas de resposta na doença avançada são geralmente menores, porém obtém-se uma boa paliação.[66] A TSEBT pode ser seguida por terapias sistêmicas para manter a resposta.[32] Existem dados de segurança limitados para o uso de TSEBT em combinação com retinoides sistêmicos, inibidores da histona desacetilase (HDAC), como vorinostate ou romidepsina, ou mogamulizumabe, ou combinação de fototerapia com vorinostate ou romidepsina.[32][67]

Pacientes com doença predominantemente com manchas e baixa carga de doença devem ser tratados novamente com as opções de tratamento iniciais. Aqueles que recidivam com alta carga de doença devem ser tratados como pacientes com doença predominantemente em placas ou tratados conforme apropriado para o estágio recidivado da doença.

A fim de melhorar as taxas de resposta e minimizar a exposição ultravioleta, a fototerapia pode ser combinada com tratamentos sistêmicos, como alfainterferona ou um retinoide para estádio IA, IB a IIA e IIIB.[31][32][55]

Pacientes com doença em estádio inicial IB a IIA predominantemente em placas que recidivam ou têm doença persistente em estádio IB a IIA devem ser retratados com as opções de tratamento iniciais. Aqueles que apresentam progressão da doença >1B a IIA devem ser tratados de acordo com o estágio clínico ou progressão.[32]​

Os pacientes refratários a várias terapias anteriores devem considerar TSEBT (se não administrada anteriormente), um ensaio clínico ou ser tratados como pacientes com lesões generalizadas em estádio IIB.[32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

imiquimode de uso tópico

ou

clormetina tópica

ou

bexaroteno tópico

ou

carmustina

2ª linha – Terapia sistêmica

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doença em estádio IB a IIA: doença de pele apenas com ≥10% da área de superfície corporal (sem transformação de grandes células)
2ª linha – 

Terapia sistêmica

Terapias sistêmicas, de agente único ou terapias combinadas devem ser consideradas para pacientes com envolvimento extenso da pele, maior carga de doença cutânea, doença predominantemente em placa, envolvimento sanguíneo e/ou resposta inadequada à terapia direcionada à pele.[32]

O bexaroteno, um retinoide oral, está bem estabelecido como uma das terapias sistêmicas para doença persistente ou refratária precoce e avançada.[56][57] O bexaroteno age ligando-se seletivamente ao receptor de retinoide x (RXR) que faz parte da família de receptores nucleares. A hipertrigliceridemia e o hipotireoidismo são efeitos adversos comuns, mas reversíveis, e geralmente podem ser manejados com a iniciação de medicamentos hipolipemiantes e tiroxina imediatamente antes de iniciar o uso de bexaroteno. Retinoides alternativos (por exemplo, acitretina, isotretinoína) podem ser considerados no lugar do bexaroteno.[32]

A alfainterferona é um tratamento bem estabelecido para o linfoma cutâneo de células T (LCCT) em vários estádios (geralmente além da doença com placas limitada). Ela pode ser considerada para uso antes e depois das outras terapias sistêmicas, ou em combinação com elas. Há relatos de boas taxas de resposta, com algumas remissões com duração >2 anos.[59][109]​ Vários estudos que investigam a utilidade da combinação de alfainterferona com outras terapias, como a fotoférese extracorpórea (FEC), a pentostatina e a fludarabina, falharam em demonstrar melhoras significativas nas taxas de resposta.[60][61]​ A alfainterferona 2a e 2b e a alfapeginterferona 2b foram descontinuadas nos EUA. O alfapeginterferona 2a pode ser substituída por outras preparações de interferonas.

Um estudo comprovou a eficácia do metotrexato oral de baixa dose como um agente único, com uma taxa de resposta de 76% e uma taxa de sobrevida de 5 anos de 71%.[62] Geralmente é bem tolerada.

O brentuximabe vedotina, um conjugado anticorpo-medicamento que permite que o medicamento citotóxico monometil auristatina E (MMAE) seja direcionado para células cancerosas CD30+, está aprovado pela FDA para o tratamento de MF e SS. Ensaios clínicos de fase 2 demonstraram que o brentuximabe vedotina é altamente ativo no LCCT de CD30+.[68][69] A taxa de resposta global é de 54% na MF, independentemente do status de CD30. Exacerbações podem ser observadas na MF no início da terapia, e o tempo mediano até a resposta na MF é de aproximadamente 12 semanas, com remissões duráveis observadas em alguns pacientes e uma duração mediana de resposta de aproximadamente 32 semanas. Os efeitos adversos comuns incluem neuropatia, fadiga e erupção cutânea por medicamentos.[69] Um ensaio clínico de fase 3 incluiu pacientes adultos previamente tratados com MF ou linfoma anaplásico cutâneo primário de grande célula com CD30+. Tal ensaio revelou uma melhora significativa na resposta global objetiva com duração de pelo menos 4 meses com brentuximabe vedotina (56%) em comparação à escolha do médico de metotrexato ou bexaroteno (13%).[70]

O mogamulizumabe, um anticorpo monoclonal que se liga a um receptor de quimiocina CC tipo 4 (CCR4) encontrado em algumas células cancerosas, é aprovado pela FDA para uso intravenoso para o tratamento de pacientes adultos com MF ou SS recidivada ou refratária após, pelo menos, uma terapia sistêmica anterior. Um ensaio clínico randomizado, controlado, aberto e de fase 3 demonstrou que o mogamulizumabe melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão, em comparação com o vorinostate, para pacientes com MF ou SS recidivada ou refratária.[71] Os efeitos adversos graves incluíram pirexia, celulite, embolia pulmonar e sepse. Evidências de um estudo de caso de dois pacientes com SS refratária que foram tratados com quatro e cinco terapias sistêmicas anteriores, respectivamente, relataram que o mogamulizumabe combinado com TSEBT alcançou uma resposta completa global em ambos os pacientes em 9 semanas para o primeiro paciente e 4 semanas para o segundo paciente, e foi bem tolerado.[67]

Os inibidores de histona desacetilase (HDAC) (por exemplo, vorinostate, romidepsina) funcionam induzindo acetilação de histonas e acetilação de proteínas, resultando em eventos a jusante de parada do ciclo celular e apoptose.[72][73] Ambos são aprovados pela FDA dos EUA para o tratamento de MF e SS. Vários estudos clínicos de fase 2 demonstraram melhora das lesões cutâneas e outros sintomas (por exemplo, prurido) com o vorinostate.[74][75]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

bexaroteno

ou

alfapeginterferona 2a

ou

metotrexato

ou

brentuximabe vedotina

ou

mogamulizumab

ou

vorinostate

ou

romidepsina

doença em estádio IIB: doença tumoral e sem eritrodermia (sem transformação em grandes células)

1ª linha – terapia direcionada para a pele

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doença em estádio IIB: doença tumoral e sem eritrodermia (sem transformação em grandes células)
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doença tumoral limitada
1ª linha – 

terapia direcionada para a pele

A radioterapia ou outra terapia direcionada à pele isolada ou em combinação são os tratamentos iniciais preferenciais para pacientes com doença tumoral limitada ao estádio IIB.[5][32]

Foi mostrado que corticosteroides tópicos proporcionam boas respostas e alívio sintomático na doença em estágio inicial.[5] Um estudo demonstrou uma resposta completa em 63% dos pacientes com doença em estádio T1 (manchas, pápulas e/ou placas limitadas cobrindo <10% da superfície da pele) e em 25% dos pacientes com a doença em estágio T2 (manchas, pápulas ou placas cobrindo 10% ou mais da superfície da pele), após um acompanhamento mediano de 9 meses.[41] Corticosteroides tópicos de alta potência podem ser menos bem tolerados em áreas intertriginosas do corpo ou outras áreas, como o rosto.[32] A duração do tratamento e a potência do tratamento com corticosteroides podem resultar em absorção sistêmica e atrofia da pele. O uso ideal de corticosteroides tópicos deve ser determinado com a ajuda de um dermatologista e depende do tipo e localização da lesão.[32]

O imiquimode tópico pode ser considerado para áreas com poucas manchas/placas/pequenos tumores que são recalcitrantes ao tratamento ou na pele danificada pelo sol, como antebraços, couro cabeludo e rosto.[32] Evidências de séries de casos sugerem que o imiquimode é eficaz para o tratamento de MF em estágio inicial refratária a outras terapias.[42][43][44][45]

A clormetina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou tratar com sucesso doenças superficiais da pele.[5][46][47][48] O tratamento tópico com clormetina está associado a dermatite e pode causar irritação quando usado no rosto e em áreas intertriginosas da pele.[32] O tratamento deve ser iniciado com um uso menor que o diário para avaliar a tolerabilidade e, em seguida, aumentar lentamente a aplicação para a dose usual.[32]

Os retinoides tópicos podem ser considerados para o tratamento das lesões cutâneas nos pacientes com linfoma cutâneo de células T (LCCT) em estádio inicial refratários a outras terapias tópicas, ou incapazes de tolerar outras terapias.[5][32][49]​ O gel de bexaroteno é o único retinoide tópico aprovado pela FDA para o tratamento da MF e da SS. Em um ensaio, o gel de bexaroteno mostrou resultados promissores como um tratamento direcionado à lesão no LCCT em estádio inicial (taxa de resposta global de 63% e uma taxa de respostas clínicas completas de 21%, com duração mediana da resposta de 99 semanas).[50] Os retinoides tópicos podem causar irritação da pele, incluindo vermelhidão, descamação e dermatite, quando usados no rosto e nas áreas intertriginosas do corpo.[32]

A carmustina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou ser um tratamento eficaz para MF em estágio inicial com placas/manchas e tem eficácia semelhante à clormetina.[51][52] Como a carmustina tópica é amplamente absorvida, está associada a um aumento do risco de supressão da medula óssea.[5]

LCCT são tumores radiossensíveis, e a radioterapia por feixe externo exerce um papel importante no manejo da doença cutânea localizada e isolada, bem como na paliação de manchas espessas e nódulos tumorais volumosos.[53] Doses relativamente baixas de radioterapia de baixa energia são suficientes, e a doença cutânea superficial pode ser tratada, de forma eficaz, com doses administradas entre 4 Gy e 40 Gy. A radioterapia (24-30 Gy) é recomendada como monoterapia para lesões unilesionais com intenção curativa.[32] A radioterapia de baixa dose (8-12 Gy) geralmente é administrada em combinação com outras terapias para tratamento paliativo.[32]

A fototerapia com ultravioleta B (UVB) pode ser usada para tratar a doença que apresenta mancha. Um estudo relatou uma taxa de resposta completa de 83%, com uma duração mediana de remissão de 22 meses.[54] O uso de fototerapia deve ser ponderado em relação aos riscos em pacientes com histórico de neoplasias cutâneas escamoproliferativas extensas ou carcinomas basocelulares ou que tiveram melanoma, pois uma dose cumulativa de UV está associada a um risco aumentado de neoplasias cutâneas associadas a UV.[32] A puvaterapia (que consiste em metoxisaleno [8-metoxipsoraleno] administrado por via oral, ativado quando exposto à luz ultravioleta de ondas longas), em virtude da maior penetração na derme, é considerada o tratamento de primeira escolha para pacientes com a doença com placas e ainda é uma das terapias mais eficazes para pacientes com doença em estágio inicial. No entanto, a PUVA está associada a um aumento da toxicidade cutânea em comparação com a UVB, e há poucos dados sobre os efeitos da puvaterapia na sobrevida global. O tratamento de manutenção pode prolongar o período de remissão. O uso da PUVA como terapia única é geralmente restrito ao LCCT em estágio inicial, pois é improvável que os pacientes com doença em estágio avançado obtenham uma resposta completa à PUVA isolada. Assim que possível, a dose total de PUVA deve ser restrita a <200 de sessões de tratamento, por causa do risco de cânceres de pele secundários associados a uma dose total cumulativa elevada de UVA.

A TSEBT é recomendada nos pacientes com maior uma carga de doença de pele com envolvimento difuso de placas.[32] Em geral, elétrons 4-MeV a 9-MeV são aplicados na pele usando uma técnica de 6 ou 8 campos. Isso permite preservar as estruturas abaixo da derme, pois 80% são aplicados no primeiro 1 cm e <5% a uma profundidade além de 2 cm. Foi mostrado que doses elevadas proporcionam remissões mais duráveis que doses menores.[63][64]​ As taxas de resposta completa para a doença em estágio inicial variam de 56% a 96%.[63][64][65]​ As taxas de resposta na doença avançada são geralmente menores, porém obtém-se uma boa paliação.[66] A TSEBT pode ser seguida por terapias sistêmicas para manter a resposta.[32] Existem dados de segurança limitados para o uso de TSEBT em combinação com retinoides sistêmicos, inibidores da histona desacetilase (HDAC), como vorinostate ou romidepsina, ou mogamulizumabe, ou combinação de fototerapia com vorinostate ou romidepsina.[32][67]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

imiquimode de uso tópico

ou

clormetina tópica

ou

bexaroteno tópico

ou

carmustina

associado a – Terapia sistêmica

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doença em estádio IIB: doença tumoral e sem eritrodermia (sem transformação em grandes células)
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doença tumoral limitada
associado a – 

Terapia sistêmica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Para pacientes que não respondem à terapia inicial, a terapia sistêmica deve ser considerada.[32]

As opções de terapia sistêmica preferenciais incluem bexaroteno, brentuximabe vedotina, alfainterferona, metotrexato, mogamulizumabe, romidepsina.[32]

O bexaroteno, um retinoide oral, está bem estabelecido como uma das terapias sistêmicas para doença persistente ou refratária precoce e avançada.[56][57] O bexaroteno age ligando-se seletivamente ao receptor de retinoide x (RXR) que faz parte da família de receptores nucleares. A hipertrigliceridemia e o hipotireoidismo são efeitos adversos comuns, mas reversíveis, e geralmente podem ser manejados com a iniciação de medicamentos hipolipemiantes e tiroxina imediatamente antes de iniciar o uso de bexaroteno. Retinoides alternativos (por exemplo, acitretina, isotretinoína) podem ser considerados no lugar do bexaroteno.[32]

A alfainterferona é um tratamento bem estabelecido para o linfoma cutâneo de células T (LCCT) em vários estádios (geralmente além da doença com placas limitada). Ela pode ser considerada para uso antes e depois das outras terapias sistêmicas, ou em combinação com elas. Há relatos de boas taxas de resposta, com algumas remissões com duração >2 anos.[59][109]​ Vários estudos que investigam a utilidade da combinação de alfainterferona com outras terapias, como a fotoférese extracorpórea (FEC), a pentostatina e a fludarabina, falharam em demonstrar melhoras significativas nas taxas de resposta.[60][61]​ A alfainterferona 2a e 2b e a alfapeginterferona 2b foram descontinuadas nos EUA. O alfapeginterferona 2a pode ser substituída por outras preparações de interferonas.

Um estudo comprovou a eficácia do metotrexato oral de baixa dose como um agente único, com uma taxa de resposta de 76% e uma taxa de sobrevida de 5 anos de 71%.[62] Geralmente é bem tolerada.

O brentuximabe vedotina, um conjugado anticorpo-medicamento que permite que o medicamento citotóxico monometil auristatina E (MMAE) seja direcionado para células cancerosas CD30+, está aprovado pela FDA para o tratamento de MF e SS. Ensaios clínicos de fase 2 demonstraram que o brentuximabe vedotina é altamente ativo no LCCT de CD30+.[68][69] A taxa de resposta global é de 54% na MF, independentemente do status de CD30. Exacerbações podem ser observadas na MF no início da terapia, e o tempo mediano até a resposta na MF é de aproximadamente 12 semanas, com remissões duráveis observadas em alguns pacientes e uma duração mediana de resposta de aproximadamente 32 semanas. Os efeitos adversos comuns incluem neuropatia, fadiga e erupção cutânea por medicamentos.[69] Um ensaio clínico de fase 3 incluiu pacientes adultos previamente tratados com MF ou linfoma anaplásico cutâneo primário de grande célula com CD30+. Tal ensaio revelou uma melhora significativa na resposta global objetiva com duração de pelo menos 4 meses com brentuximabe vedotina (56%) em comparação à escolha do médico de metotrexato ou bexaroteno (13%).[70]

O mogamulizumabe, um anticorpo monoclonal que se liga a um receptor de quimiocina CC tipo 4 (CCR4) encontrado em algumas células cancerosas, é aprovado pela FDA para uso intravenoso para o tratamento de pacientes adultos com MF ou SS recidivada ou refratária após, pelo menos, uma terapia sistêmica anterior. Um ensaio clínico randomizado, controlado, aberto e de fase 3 demonstrou que o mogamulizumabe melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão, em comparação com o vorinostate, para pacientes com MF ou SS recidivada ou refratária.[71] Os efeitos adversos graves incluíram pirexia, celulite, embolia pulmonar e sepse. Evidências de um estudo de caso de dois pacientes com SS refratária que foram tratados com quatro e cinco terapias sistêmicas anteriores, respectivamente, relataram que o mogamulizumabe combinado com TSEBT alcançou uma resposta completa global em ambos os pacientes em 9 semanas para o primeiro paciente e 4 semanas para o segundo paciente, e foi bem tolerado.[67]

O inibidor da histona desacetilase (HDAC), romidepsina, funciona induzindo a acetilação de histonas e acetilação de proteínas, resultando em eventos a jusante de parada do ciclo celular e apoptose.[72][73] É aprovado pela FDA dos EUA para o tratamento de MF e SS.

Os pacientes que apresentam lesões tumorais IA a IIA persistentes devem passar por outra rodada de tratamento com opções iniciais.[32]​ Pacientes com recidiva ou progressão da doença com estádio >IIB devem ser tratados de acordo com o estádio clínico.[32]

Pacientes refratários a múltiplas terapias devem ser tratados como pacientes com doença tumoral generalizada IIB (ver abaixo).[32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

bexaroteno

ou

alfapeginterferona 2a

ou

metotrexato

ou

brentuximabe vedotina

ou

mogamulizumab

ou

romidepsina

Considerar – radioterapia

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doença em estádio IIB: doença tumoral e sem eritrodermia (sem transformação em grandes células)
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doença tumoral limitada
Considerar – 

radioterapia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Para pacientes que não respondem à terapia inicial, a terapia sistêmica com radioterapia deve ser considerada.[32]

1ª linha – terapia direcionada para a pele

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doença em estádio IIB: doença tumoral e sem eritrodermia (sem transformação em grandes células)
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doença tumoral generalizada
1ª linha – 

terapia direcionada para a pele

Para pacientes com doença tumoral generalizada em estádio IIB, a terapia sistêmica com terapia direcionada à pele deve ser considerada.[32]

As terapias direcionadas à pele podem incluir corticosteroides tópicos, imiquimode tópico, clormetina tópica, retinoides tópicos (por exemplo, bexaroteno), carmustina, UVB, PUVA, UVA1 ou radioterapia.

Foi mostrado que corticosteroides tópicos proporcionam boas respostas e alívio sintomático na doença em estágio inicial.[5] Um estudo demonstrou uma resposta completa em 63% dos pacientes com doença em estádio T1 (manchas, pápulas e/ou placas limitadas cobrindo <10% da superfície da pele) e em 25% dos pacientes com a doença em estágio T2 (manchas, pápulas ou placas cobrindo 10% ou mais da superfície da pele), após um acompanhamento mediano de 9 meses.[41] Corticosteroides tópicos de alta potência podem ser menos bem tolerados em áreas intertriginosas do corpo ou outras áreas, como o rosto.[32] A duração do tratamento e a potência do tratamento com corticosteroides podem resultar em absorção sistêmica e atrofia da pele. O uso ideal de corticosteroides tópicos deve ser determinado com a ajuda de um dermatologista e depende do tipo e localização da lesão.[32]

O imiquimode tópico pode ser considerado para áreas com poucas manchas/placas/pequenos tumores que são recalcitrantes ao tratamento ou na pele danificada pelo sol, como antebraços, couro cabeludo e rosto.[32] Evidências de séries de casos sugerem que o imiquimode é eficaz para o tratamento de MF em estágio inicial refratária a outras terapias.[42][43][44][45]

A clormetina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou tratar com sucesso doenças superficiais da pele.[5][46][47][48] O tratamento tópico com clormetina está associado a dermatite e pode causar irritação quando usado no rosto e em áreas intertriginosas da pele.[32] O tratamento deve ser iniciado com um uso menor que o diário para avaliar a tolerabilidade e, em seguida, aumentar lentamente a aplicação para a dose usual.[32]

Os retinoides tópicos podem ser considerados para o tratamento das lesões cutâneas nos pacientes com linfoma cutâneo de células T (LCCT) em estádio inicial refratários a outras terapias tópicas, ou incapazes de tolerar outras terapias.[5]​​[49] O gel de bexaroteno é o único retinoide tópico aprovado pela FDA para o tratamento de MF e SS. Em um ensaio, o gel de bexaroteno mostrou resultados promissores como um tratamento lesão-dirigido no LCCT em estágio inicial (taxa de resposta global de 63% e uma taxa de resposta completa clínica de 21%, com duração de resposta mediana de 99 semanas).[50] Os retinoides tópicos podem causar irritação da pele, incluindo vermelhidão, descamação e dermatite, quando usados no rosto e nas áreas intertriginosas do corpo.[32]

A carmustina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou ser um tratamento eficaz para MF em estágio inicial com placas/manchas e tem eficácia semelhante à clormetina.[51][52] Como a carmustina tópica é amplamente absorvida, está associada a um aumento do risco de supressão da medula óssea.[5]

LCCT são tumores radiossensíveis, e a radioterapia por feixe externo exerce um papel importante no manejo da doença cutânea localizada e isolada, bem como na paliação de manchas espessas e nódulos tumorais volumosos.[53] Doses relativamente baixas de radioterapia de baixa energia são suficientes, e a doença cutânea superficial pode ser tratada, de forma eficaz, com doses administradas entre 4 Gy e 40 Gy. A radioterapia (24-30 Gy) é recomendada como monoterapia para lesões unilesionais com intenção curativa.[32] A radioterapia de baixa dose (8-12 Gy) geralmente é administrada em combinação com outras terapias para tratamento paliativo.[32]

A fototerapia com ultravioleta B (UVB) pode ser usada para tratar a doença que apresenta mancha. Um estudo relatou uma taxa de resposta completa de 83%, com uma duração mediana de remissão de 22 meses.[54] A puvaterapia (que consiste em metoxisaleno [8-metoxipsoraleno] administrado por via oral, ativado quando exposto à luz ultravioleta de ondas longas), em virtude da maior penetração na derme, é considerada o tratamento de primeira escolha para pacientes com a doença com placas e ainda é uma das terapias mais eficazes para pacientes com doença em estágio inicial. No entanto, a PUVA está associada a um aumento da toxicidade cutânea em comparação com a UVB, e há poucos dados sobre os efeitos da puvaterapia na sobrevida global. O tratamento de manutenção pode prolongar o período de remissão. O uso da PUVA como terapia única é geralmente restrito ao LCCT em estágio inicial, pois é improvável que os pacientes com doença em estágio avançado obtenham uma resposta completa à PUVA isolada. Assim que possível, a dose total de PUVA deve ser restrita a <200 de sessões de tratamento, por causa do risco de cânceres de pele secundários associados a uma dose total cumulativa elevada de UVA.

A TSEBT é recomendada nos pacientes com maior uma carga de doença de pele com envolvimento difuso de placas.[32] Em geral, elétrons 4-MeV a 9-MeV são aplicados na pele usando uma técnica de 6 ou 8 campos. Isso permite preservar as estruturas abaixo da derme, pois 80% são aplicados no primeiro 1 cm e <5% a uma profundidade além de 2 cm. Foi mostrado que doses elevadas proporcionam remissões mais duráveis que doses menores.[63][64]​ As taxas de resposta completa para a doença em estágio inicial variam de 56% a 96%.[63][64][65]​ As taxas de resposta na doença avançada são geralmente menores, porém obtém-se uma boa paliação.[66] A TSEBT pode ser seguida por terapias sistêmicas para manter a resposta.[32] Existem dados de segurança limitados para o uso de TSEBT em combinação com retinoides sistêmicos, inibidores da histona desacetilase (HDAC), como vorinostate ou romidepsina, ou mogamulizumabe, ou combinação de fototerapia com vorinostate ou romidepsina.[32][67]

As terapias combinadas recomendadas para doença tumoral generalizada em estádio IIB incluem fototerapia com alfainterferona ou um retinoide, ou um retinoide com alfainterferona.[32]

Os pacientes que apresentam doença generalizada persistente em estádio IIB devem ser tratados novamente com as opções iniciais de tratamento para doença tumoral generalizada em estádio IIB.[32] Pacientes com recidiva ou progressão da doença em estádio >IIB devem ser tratados de acordo com o estágio clínico.[32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

imiquimode de uso tópico

ou

clormetina tópica

ou

bexaroteno tópico

ou

carmustina

associado a – Terapia sistêmica

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CONTÍNUA
|
doença em estádio IIB: doença tumoral e sem eritrodermia (sem transformação em grandes células)
|
doença tumoral generalizada
associado a – 

Terapia sistêmica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

As opções de terapia sistêmica preferenciais incluem bexaroteno, brentuximabe vedotina, alfainterferona, metotrexato, mogamulizumabe, romidepsina, doxorrubicina lipossomal, pralatrexato e gencitabina.[32]

O bexaroteno, um retinoide oral, está bem estabelecido como uma das terapias sistêmicas para doença persistente ou refratária precoce e avançada.[56][57] O bexaroteno age ligando-se seletivamente ao receptor de retinoide x (RXR) que faz parte da família de receptores nucleares. A hipertrigliceridemia e o hipotireoidismo são efeitos adversos comuns, mas reversíveis, e geralmente podem ser manejados com a iniciação de medicamentos hipolipemiantes e tiroxina imediatamente antes de iniciar o uso de bexaroteno. Retinoides alternativos (por exemplo, acitretina, isotretinoína) podem ser considerados no lugar do bexaroteno.[32]

A alfainterferona é um tratamento bem estabelecido para o linfoma cutâneo de células T (LCCT) em vários estádios (geralmente além da doença com placas limitada). Ela pode ser considerada para uso antes e depois das outras terapias sistêmicas, ou em combinação com elas. Há relatos de boas taxas de resposta, com algumas remissões com duração >2 anos.[59][109]​ Vários estudos que investigam a utilidade da combinação de alfainterferona com outras terapias, como a fotoférese extracorpórea (FEC), a pentostatina e a fludarabina, falharam em demonstrar melhoras significativas nas taxas de resposta.[60][61]​ A alfainterferona 2a e 2b e a alfapeginterferona 2b foram descontinuadas nos EUA. O alfapeginterferona 2a pode ser substituída por outras preparações de interferonas.

Um estudo comprovou a eficácia do metotrexato oral de baixa dose como um agente único, com uma taxa de resposta de 76% e uma taxa de sobrevida de 5 anos de 71%.[62] Geralmente é bem tolerada.

O brentuximabe vedotina, um conjugado anticorpo-medicamento que permite que o medicamento citotóxico monometil auristatina E (MMAE) seja direcionado para células cancerosas CD30+, está aprovado pela FDA para o tratamento de MF e SS. Ensaios clínicos de fase 2 demonstraram que o brentuximabe vedotina é altamente ativo no LCCT de CD30+.[68][69] A taxa de resposta global é de 54% na MF, independentemente do status de CD30. Exacerbações podem ser observadas na MF no início da terapia, e o tempo mediano até a resposta na MF é de aproximadamente 12 semanas, com remissões duráveis observadas em alguns pacientes e uma duração mediana de resposta de aproximadamente 32 semanas. Os efeitos adversos comuns incluem neuropatia, fadiga e erupção cutânea por medicamentos.[69] Um ensaio clínico de fase 3 incluiu pacientes adultos previamente tratados com MF ou linfoma anaplásico cutâneo primário de grande célula com CD30+. Tal ensaio revelou uma melhora significativa na resposta global objetiva com duração de pelo menos 4 meses com brentuximabe vedotina (56%) em comparação à escolha do médico de metotrexato ou bexaroteno (13%).[70]

O mogamulizumabe, um anticorpo monoclonal que se liga a um receptor de quimiocina CC tipo 4 (CCR4) encontrado em algumas células cancerosas, é aprovado pela FDA para uso intravenoso para o tratamento de pacientes adultos com MF ou SS recidivada ou refratária após, pelo menos, uma terapia sistêmica anterior. Um ensaio clínico randomizado, controlado, aberto e de fase 3 demonstrou que o mogamulizumabe melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão, em comparação com o vorinostate, para pacientes com MF ou SS recidivada ou refratária.[71] Os efeitos adversos graves incluíram pirexia, celulite, embolia pulmonar e sepse. Evidências de um estudo de caso de dois pacientes com SS refratária que foram tratados com quatro e cinco terapias sistêmicas anteriores, respectivamente, relataram que o mogamulizumabe combinado com TSEBT alcançou uma resposta completa global em ambos os pacientes em 9 semanas para o primeiro paciente e 4 semanas para o segundo paciente, e foi bem tolerado.[67]

O inibidor da histona desacetilase (HDAC), romidepsina, funciona induzindo a acetilação de histonas e acetilação de proteínas, resultando em eventos a jusante de parada do ciclo celular e apoptose.[72][73] É aprovado pela FDA dos EUA para o tratamento de MF e SS.

Evidências de dois estudos prospectivos abertos de fase 2 sugerem que a monoterapia com doxorrubicina lipossomal melhorou as taxas de resposta global, o tempo médio até a progressão e a duração mediana da resposta em pacientes com LCCT avançado (LCCT em estádio II a IV [incluindo SS e LCCT transformado] ou MF em estádio IIB a IVB, respectivamente) refratários a, pelo menos, duas linhas de tratamento anteriores.[76][77]

O pralatrexato, um inibidor da diidrofolato redutase, demonstrou eficácia em pacientes com MF ou SS recidivados ou refratários.[78][79][80] Evidências sugerem que o pralatrexato isolado ou em combinação com bexaroteno em baixa dose é bem tolerado e melhora a resposta mediana, a duração mediana do tratamento e a sobrevida livre de progressão mediana em pacientes com MF recidivada, refratária ou com transformação em grandes células.[78][79][80]

A gencitabina, um antimetabólito da pirimidina, demonstrou boas taxas de resposta e é bem tolerada em pacientes com linfoma cutâneo de células T pré-tratado.[81][82][83]

Os pacientes que apresentam T1 a T3 persistentes com lesões tumorais generalizadas devem ser tratados novamente com as opções de tratamento inicial para a doença tumoral generalizada em estádio IIB.[32] Pacientes com recidiva ou progressão da doença em estádio >IIB devem ser tratados de acordo com o estágio clínico.[32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

bexaroteno

ou

alfapeginterferona 2a

ou

metotrexato

ou

brentuximabe vedotina

ou

mogamulizumab

ou

romidepsina

ou

doxorrubicina lipossomal

ou

pralatrexate

ou

gencitabina

doença em estádio III: eritrodérmica (sem transformação em grandes células)

1ª linha – terapia direcionada para a pele

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CONTÍNUA
|
doença em estádio III: eritrodérmica (sem transformação em grandes células)
1ª linha – 

terapia direcionada para a pele

As opções iniciais de tratamento para a doença em estádio III incluem terapia sistêmica com terapia direcionada à pele.[5][31][32]

As terapias direcionadas à pele podem incluir corticosteroides tópicos, imiquimode tópico, clormetina tópica, retinoides tópicos (por exemplo, bexaroteno), carmustina tópica, UVB, PUVA, UVA1, irradiação total da pele com feixes de elétrons (TSEBT) ou radioterapia.[32]​ A fototerapia e a TSEBT podem estar associadas a uma maior toxicidade nos pacientes com eritrodermia, e pode ser necessário considerar a modificação da dose/esquema.

Foi mostrado que corticosteroides tópicos proporcionam boas respostas e alívio sintomático na doença em estágio inicial.[5] Um estudo demonstrou uma resposta completa em 63% dos pacientes com doença em estádio T1 (manchas, pápulas e/ou placas limitadas cobrindo <10% da superfície da pele) e em 25% dos pacientes com a doença em estágio T2 (manchas, pápulas ou placas cobrindo 10% ou mais da superfície da pele), após um acompanhamento mediano de 9 meses.[41] Corticosteroides tópicos de alta potência podem ser menos bem tolerados em áreas intertriginosas do corpo ou outras áreas, como o rosto.[32] A duração do tratamento e a potência do tratamento com corticosteroides podem resultar em absorção sistêmica e atrofia da pele. O uso ideal de corticosteroides tópicos deve ser determinado com a ajuda de um dermatologista e depende do tipo e localização da lesão.[32]

O imiquimode tópico pode ser considerado para áreas com poucas manchas/placas/pequenos tumores que são recalcitrantes ao tratamento ou na pele danificada pelo sol, como antebraços, couro cabeludo e rosto.[32] Evidências de séries de casos sugerem que o imiquimode é eficaz para o tratamento de MF em estágio inicial refratária a outras terapias.[42][43][44][45]

A clormetina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou tratar com sucesso doenças superficiais da pele.[5][46][47][48] O tratamento tópico com clormetina está associado a dermatite e pode causar irritação quando usado no rosto e em áreas intertriginosas da pele.[32] O tratamento deve ser iniciado com um uso menor que o diário para avaliar a tolerabilidade e, em seguida, aumentar lentamente a aplicação para a dose usual.[32]

Os retinoides tópicos podem ser considerados para o tratamento das lesões cutâneas nos pacientes com linfoma cutâneo de células T (LCCT) em estádio inicial refratários a outras terapias tópicas, ou incapazes de tolerar outras terapias.[5]​​[49] O gel de bexaroteno é o único retinoide tópico aprovado pela FDA para o tratamento de MF e SS. Em um ensaio, o gel de bexaroteno mostrou resultados promissores como um tratamento lesão-dirigido no LCCT em estágio inicial (taxa de resposta global de 63% e uma taxa de resposta completa clínica de 21%, com duração de resposta mediana de 99 semanas).[50] Os retinoides tópicos podem causar irritação da pele, incluindo vermelhidão, descamação e dermatite, quando usados no rosto e nas áreas intertriginosas do corpo.[32]

A carmustina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou ser um tratamento eficaz para MF em estágio inicial com placas/manchas e tem eficácia semelhante à clormetina.[51][52] Como a carmustina tópica é amplamente absorvida, está associada a um aumento do risco de supressão da medula óssea.[5]

LCCT são tumores radiossensíveis, e a radioterapia por feixe externo exerce um papel importante no manejo da doença cutânea localizada e isolada, bem como na paliação de manchas espessas e nódulos tumorais volumosos.[53] Doses relativamente baixas de radioterapia de baixa energia são suficientes, e a doença cutânea superficial pode ser tratada, de forma eficaz, com doses administradas entre 4 Gy e 40 Gy. A radioterapia (24-30 Gy) é recomendada como monoterapia para lesões unilesionais com intenção curativa.[32] A radioterapia de baixa dose (8-12 Gy) geralmente é administrada em combinação com outras terapias para tratamento paliativo.[32]

A fototerapia com ultravioleta B (UVB) pode ser usada para tratar a doença que apresenta mancha. Um estudo relatou uma taxa de resposta completa de 83%, com uma duração mediana de remissão de 22 meses.[54] A puvaterapia (que consiste em metoxisaleno [8-metoxipsoraleno] administrado por via oral, ativado quando exposto à luz ultravioleta de ondas longas), em virtude da maior penetração na derme, é considerada o tratamento de primeira escolha para pacientes com a doença com placas e ainda é uma das terapias mais eficazes para pacientes com doença em estágio inicial. No entanto, a PUVA está associada a um aumento da toxicidade cutânea em comparação com a UVB, e há poucos dados sobre os efeitos da puvaterapia na sobrevida global. O tratamento de manutenção pode prolongar o período de remissão. O uso da PUVA como terapia única é geralmente restrito ao LCCT em estágio inicial, pois é improvável que os pacientes com doença em estágio avançado obtenham uma resposta completa à PUVA isolada. Assim que possível, a dose total de PUVA deve ser restrita a <200 de sessões de tratamento, por causa do risco de cânceres de pele secundários associados a uma dose total cumulativa elevada de UVA.

A irradiação total da pele com feixes de elétrons (TSEBT) é recomendada nos pacientes com maior carga de doença de pele, com envolvimento difuso de placas.[32] Em geral, elétrons 4-MeV a 9-MeV são aplicados na pele usando uma técnica de 6 ou 8 campos. Isso permite preservar as estruturas abaixo da derme, pois 80% são aplicados no primeiro 1 cm e <5% a uma profundidade além de 2 cm. Foi mostrado que doses elevadas proporcionam remissões mais duráveis que doses menores.[63][64]​ As taxas de resposta completa para a doença em estágio inicial variam de 56% a 96%.[63][64][65]​ As taxas de resposta na doença avançada são geralmente menores, porém obtém-se uma boa paliação.[66] A TSEBT pode ser seguida por terapias sistêmicas para manter a resposta.[32] Existem dados de segurança limitados para o uso de TSEBT em combinação com retinoides sistêmicos, inibidores da histona desacetilase (HDAC), como vorinostate ou romidepsina, ou mogamulizumabe, ou combinação de fototerapia com vorinostate ou romidepsina.[32][67]

Pacientes com recidiva ou com doença persistente em estádio III devem ser tratados novamente com os tratamentos iniciais. Aqueles que apresentam progressão da doença com estádio >III devem ser tratados de acordo com o estádio da doença recidivada.[32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

imiquimode de uso tópico

ou

clormetina tópica

ou

bexaroteno tópico

ou

carmustina

associado a – Terapia sistêmica

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CONTÍNUA
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doença em estádio III: eritrodérmica (sem transformação em grandes células)
associado a – 

Terapia sistêmica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

As opções de terapia sistêmica preferenciais incluem bexaroteno, brentuximabe vedotina, alfainterferona, metotrexato, mogamulizumabe, romidepsina e fotoférese extracorpórea (FEC).[32]

O bexaroteno, um retinoide oral, está bem estabelecido como uma das terapias sistêmicas para doença persistente ou refratária precoce e avançada.[56][57] O bexaroteno age ligando-se seletivamente ao receptor de retinoide x (RXR) que faz parte da família de receptores nucleares. A hipertrigliceridemia e o hipotireoidismo são efeitos adversos comuns, mas reversíveis, e geralmente podem ser manejados com a iniciação de medicamentos hipolipemiantes e tiroxina imediatamente antes de iniciar o uso de bexaroteno. Retinoides alternativos (por exemplo, acitretina, isotretinoína) podem ser considerados no lugar do bexaroteno.[32]

A alfainterferona é um tratamento bem estabelecido para o linfoma cutâneo de células T (LCCT) em vários estádios (geralmente além da doença com placas limitada). Ela pode ser considerada para uso antes e depois das outras terapias sistêmicas, ou em combinação com elas. Há relatos de boas taxas de resposta, com algumas remissões com duração >2 anos.[59][109]​ Vários estudos que investigaram o uso da combinação de alfainterferona com outras terapias, como FEC, pentostatina e fludarabina, não conseguiram demonstrar melhoras significativas nas taxas de resposta.[60][61]​ A alfainterferona 2a e 2b e a alfapeginterferona 2b foram descontinuadas nos EUA. O alfapeginterferona 2a pode ser substituída por outras preparações de interferonas.

Um estudo comprovou a eficácia do metotrexato oral de baixa dose como um agente único, com uma taxa de resposta de 76% e uma taxa de sobrevida de 5 anos de 71%.[62] Geralmente é bem tolerada.

O brentuximabe vedotina, um conjugado anticorpo-medicamento que permite que o medicamento citotóxico monometil auristatina E (MMAE) seja direcionado para células cancerosas CD30+, está aprovado pela FDA para o tratamento de MF e SS. Ensaios clínicos de fase 2 demonstraram que o brentuximabe vedotina é altamente ativo no LCCT de CD30+.[68][69] A taxa de resposta global é de 54% na MF, independentemente do status de CD30. Exacerbações podem ser observadas na MF no início da terapia, e o tempo mediano até a resposta na MF é de aproximadamente 12 semanas, com remissões duráveis observadas em alguns pacientes e uma duração mediana de resposta de aproximadamente 32 semanas. Os efeitos adversos comuns incluem neuropatia, fadiga e erupção cutânea por medicamentos.[69] Um ensaio clínico de fase 3 incluiu pacientes adultos previamente tratados com MF ou linfoma anaplásico cutâneo primário de grande célula com CD30+. Tal ensaio revelou uma melhora significativa na resposta global objetiva com duração de pelo menos 4 meses com brentuximabe vedotina (56%) em comparação à escolha do médico de metotrexato ou bexaroteno (13%).[70]

O mogamulizumabe, um anticorpo monoclonal que se liga a um receptor de quimiocina CC tipo 4 (CCR4) encontrado em algumas células cancerosas, é aprovado pela FDA para uso intravenoso para o tratamento de pacientes adultos com MF ou SS recidivada ou refratária após, pelo menos, uma terapia sistêmica anterior. Um ensaio clínico randomizado, controlado, aberto e de fase 3 demonstrou que o mogamulizumabe melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão, em comparação com o vorinostate, para pacientes com MF ou SS recidivada ou refratária.[71] Os efeitos adversos graves incluíram pirexia, celulite, embolia pulmonar e sepse. Evidências de um estudo de caso de dois pacientes com SS refratária que foram tratados com quatro e cinco terapias sistêmicas anteriores, respectivamente, relataram que o mogamulizumabe combinado com TSEBT alcançou uma resposta completa global em ambos os pacientes em 9 semanas para o primeiro paciente e 4 semanas para o segundo paciente, e foi bem tolerado.[67]

O inibidor da histona desacetilase (HDAC), romidepsina, funciona induzindo a acetilação de histonas e acetilação de proteínas, resultando em eventos a jusante de parada do ciclo celular e apoptose.[72][73] É aprovado pela FDA dos EUA para o tratamento de MF e SS.

A fotoférese extracorpórea (FEC), uma forma sistêmica de PUVA, é recomendada como uma opção para pacientes com doença em estádio III. A FEC pode ser mais apropriada em pacientes com algum envolvimento sanguíneo.[5][32] A FEC é um tratamento eficaz que tem sido usada para tratar o LCCT por mais de 30 anos, é bem tolerada com baixo perfil de efeitos adversos e toxicidade.[98][99][100][101]

Foram propostas terapias combinadas em virtude da ausência de resposta à FEC em um número significativo de pacientes com doença em estágio avançado, bem como em pacientes com síndrome de Sézary refratária.[103][104][105][106][107][108][109][110][111] A terapia de combinação recomendada para doença em estádio III pode incluir FEC + alfainterferona ou um retinoide; FEC + alfainterferona + um retinoide; fototerapia + alfainterferona ou retinoide; fototerapia + FEC; um retinoide + alfainterferona.[5][32]

Pacientes com recidiva ou com doença persistente em estádio III devem ser tratados novamente com os tratamentos iniciais. Aqueles que apresentam progressão da doença com estádio >III devem ser tratados de acordo com o estádio da doença recidivada.[32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

bexaroteno

ou

alfapeginterferona 2a

ou

metotrexato

ou

brentuximabe vedotina

ou

mogamulizumab

ou

romidepsina

associado a – antibióticos

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doença em estádio III: eritrodérmica (sem transformação em grandes células)
associado a – 

antibióticos

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A antibioticoterapia sistêmica deve ser considerada para pacientes com doença eritrodérmica, pois eles apresentam um aumento do risco de infecção secundária por patógenos cutâneos.[32]​ Consulte a orientação local para opções de tratamento com antibióticos.

doença em estádio IV: síndrome de Sézary em estádio IVA1 ou IVA2 (sem transformação em grandes células)

1ª linha – terapia direcionada para a pele

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CONTÍNUA
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doença em estádio IV: síndrome de Sézary em estádio IVA1 ou IVA2 (sem transformação em grandes células)
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carga de doença baixa a intermediária (por exemplo, células de Sézary atípicas <5 K/mm³)
1ª linha – 

terapia direcionada para a pele

Síndrome de Sézary em estádio IV, IVA1 (T1-4, N0-2, M0, B2) ou IVA2 (T1-4, N3, M0, B0, B1 ou B2) deve ser tratado com combinações de terapia sistêmica associada a terapia direcionada à pele.[5][32] As opções de tratamento recomendadas dependem de se o paciente foi diagnosticado com SS, não-SS ou doença visceral. Para pacientes com SS, as opções de tratamento podem diferir para pacientes com carga de doença baixa em oposição a alta.[32]

Para pacientes com síndrome de Sézary em estádio IV com carga de doença baixa a intermediária (por exemplo, células de Sézary atípicas no sangue [ASC] <5 K/mm³), possíveis terapias dirigidas à pele incluem corticosteroides tópicos, imiquimod tópico, clormetina tópica, retinoides tópicos (por exemplo, bexaroteno), carmustina tópica, UVB, PUVA, UVA1, irradiação total da pele com feixes de elétrons (TSEBT) ou radioterapia.[32]

Foi mostrado que corticosteroides tópicos proporcionam boas respostas e alívio sintomático na doença em estágio inicial.[5] Um estudo demonstrou uma resposta completa em 63% dos pacientes com doença em estádio T1 (manchas, pápulas e/ou placas limitadas cobrindo <10% da superfície da pele) e em 25% dos pacientes com a doença em estágio T2 (manchas, pápulas ou placas cobrindo 10% ou mais da superfície da pele), após um acompanhamento mediano de 9 meses.[41] Corticosteroides tópicos de alta potência podem ser menos bem tolerados em áreas intertriginosas do corpo ou outras áreas, como o rosto.[32] A duração do tratamento e a potência do tratamento com corticosteroides podem resultar em absorção sistêmica e atrofia da pele. O uso ideal de corticosteroides tópicos deve ser determinado com a ajuda de um dermatologista e depende do tipo e localização da lesão.[32] 

O imiquimode tópico pode ser considerado para áreas com poucas manchas/placas/pequenos tumores que são recalcitrantes ao tratamento ou na pele danificada pelo sol, como antebraços, couro cabeludo e rosto.[32] Evidências de séries de casos sugerem que o imiquimode é eficaz para o tratamento de MF em estágio inicial refratária a outras terapias.[42][43][44][45]

A clormetina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou tratar com sucesso doenças superficiais da pele.[5][46][47][48] O tratamento tópico com clormetina está associado a dermatite e pode causar irritação quando usado no rosto e em áreas intertriginosas da pele.[32] O tratamento deve ser iniciado com um uso menor que o diário para avaliar a tolerabilidade e, em seguida, aumentar lentamente a aplicação para a dose usual.[32]

Os retinoides tópicos podem ser considerados para o tratamento das lesões cutâneas nos pacientes com linfoma cutâneo de células T (LCCT) em estádio inicial refratários a outras terapias tópicas, ou incapazes de tolerar outras terapias.[5]​​[49] O gel de bexaroteno é o único retinoide tópico aprovado pela FDA para o tratamento de MF e SS. Em um ensaio, o gel de bexaroteno mostrou resultados promissores como um tratamento lesão-dirigido no LCCT em estágio inicial (taxa de resposta global de 63% e uma taxa de resposta completa clínica de 21%, com duração de resposta mediana de 99 semanas).[50] Os retinoides tópicos podem causar irritação da pele, incluindo vermelhidão, descamação e dermatite, quando usados no rosto e nas áreas intertriginosas do corpo.[32]

A carmustina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou ser um tratamento eficaz para MF em estágio inicial com placas/manchas e tem eficácia semelhante à clormetina.[51][52] Como a carmustina tópica é amplamente absorvida, está associada a um aumento do risco de supressão da medula óssea.[5]

LCCT são tumores radiossensíveis, e a radioterapia por feixe externo exerce um papel importante no manejo da doença cutânea localizada e isolada, bem como na paliação de manchas espessas e nódulos tumorais volumosos.[53] Doses relativamente baixas de radioterapia de baixa energia são suficientes, e a doença cutânea superficial pode ser tratada, de forma eficaz, com doses administradas entre 4 Gy e 40 Gy. A radioterapia (24-30 Gy) é recomendada como monoterapia para lesões unilesionais com intenção curativa.[32] A radioterapia de baixa dose (8-12 Gy) geralmente é administrada em combinação com outras terapias para tratamento paliativo.[32]

A fototerapia com ultravioleta B (UVB) pode ser usada para tratar a doença que apresenta mancha. Um estudo relatou uma taxa de resposta completa de 83%, com uma duração mediana de remissão de 22 meses.[54] A puvaterapia (que consiste em metoxisaleno [8-metoxipsoraleno] administrado por via oral, ativado quando exposto à luz ultravioleta de ondas longas), em virtude da maior penetração na derme, é considerada o tratamento de primeira escolha para pacientes com a doença com placas e ainda é uma das terapias mais eficazes para pacientes com doença em estágio inicial. No entanto, a PUVA está associada a um aumento da toxicidade cutânea em comparação com a UVB, e há poucos dados sobre os efeitos da puvaterapia na sobrevida global. O tratamento de manutenção pode prolongar o período de remissão. O uso da PUVA como terapia única é geralmente restrito ao LCCT em estágio inicial, pois é improvável que os pacientes com doença em estágio avançado obtenham uma resposta completa à PUVA isolada. Assim que possível, a dose total de PUVA deve ser restrita a <200 de sessões de tratamento, por causa do risco de cânceres de pele secundários associados a uma dose total cumulativa elevada de UVA.

A irradiação total da pele com feixes de elétrons (TSEBT) é recomendada nos pacientes com maior carga de doença de pele, com envolvimento difuso de placas.[32] Em geral, elétrons 4-MeV a 9-MeV são aplicados na pele usando uma técnica de 6 ou 8 campos. Isso permite preservar as estruturas abaixo da derme, pois 80% são aplicados no primeiro 1 cm e <5% a uma profundidade além de 2 cm. Foi mostrado que doses elevadas proporcionam remissões mais duráveis que doses menores.[63][64]​ As taxas de resposta completa para a doença em estágio inicial variam de 56% a 96%.[63][64][65]​ As taxas de resposta na doença avançada são geralmente menores, porém obtém-se uma boa paliação.[66] A TSEBT pode ser seguida por terapias sistêmicas para manter a resposta.[32] Existem dados de segurança limitados para o uso de TSEBT em combinação com retinoides sistêmicos, inibidores da histona desacetilase (HDAC), como vorinostate ou romidepsina, ou mogamulizumabe, ou combinação de fototerapia com vorinostate ou romidepsina.[32][67]

Pacientes com recidiva ou com síndrome de Sézary em estádio IV persistente com carga de doença baixa a intermediária devem ser tratados novamente com as opções de tratamento iniciais.[5][32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

imiquimode de uso tópico

ou

clormetina tópica

ou

bexaroteno tópico

ou

carmustina

associado a – Terapia sistêmica

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CONTÍNUA
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doença em estádio IV: síndrome de Sézary em estádio IVA1 ou IVA2 (sem transformação em grandes células)
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carga de doença baixa a intermediária (por exemplo, células de Sézary atípicas <5 K/mm³)
associado a – 

Terapia sistêmica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

As terapias sistêmicas preferenciais para síndrome de Sézary em estádio IV, estádio IVA1 (T1-4, N0-2, M0, B2) ou IVA2 (T1-4, N3, M0, B0, B1 ou B2) com carga de doença baixa a intermediária incluem bexaroteno, fotoférese extracorpórea (FEC), alfainterferona, metotrexato, mogamulizumabe, romidepsina ou vorinostate.[32]

O bexaroteno, um retinoide oral, está bem estabelecido como uma das terapias sistêmicas para doença persistente ou refratária precoce e avançada.[56][57] O bexaroteno age ligando-se seletivamente ao receptor de retinoide x (RXR) que faz parte da família de receptores nucleares. A hipertrigliceridemia e o hipotireoidismo são efeitos adversos comuns, mas reversíveis, e geralmente podem ser manejados com a iniciação de medicamentos hipolipemiantes e tiroxina imediatamente antes de iniciar o uso de bexaroteno. Retinoides alternativos (por exemplo, acitretina, isotretinoína) podem ser considerados no lugar do bexaroteno.[32]

A alfainterferona é um tratamento bem estabelecido para o linfoma cutâneo de células T (LCCT) em vários estádios (geralmente além da doença com placas limitada). Ela pode ser considerada para uso antes e depois das outras terapias sistêmicas, ou em combinação com elas. Há relatos de boas taxas de resposta, com algumas remissões com duração >2 anos.[59][109]​ Vários estudos que investigaram o uso da combinação de alfainterferona com outras terapias, como FEC, pentostatina e fludarabina, não conseguiram demonstrar melhoras significativas nas taxas de resposta.[60][61]​ A alfainterferona 2a e 2b e a alfapeginterferona 2b foram descontinuadas nos EUA. O alfapeginterferona 2a pode ser substituída por outras preparações de interferonas.

Um estudo comprovou a eficácia do metotrexato oral de baixa dose como um agente único, com uma taxa de resposta de 76% e uma taxa de sobrevida de 5 anos de 71%.[62] Geralmente é bem tolerada.

O mogamulizumabe, um anticorpo monoclonal que se liga a um receptor de quimiocina CC tipo 4 (CCR4) encontrado em algumas células cancerosas, é aprovado pela FDA para uso intravenoso para o tratamento de pacientes adultos com MF ou SS recidivada ou refratária após, pelo menos, uma terapia sistêmica anterior. Um ensaio clínico randomizado, controlado, aberto e de fase 3 demonstrou que o mogamulizumabe melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão, em comparação com o vorinostate, para pacientes com MF ou SS recidivada ou refratária.[71] Os efeitos adversos graves incluíram pirexia, celulite, embolia pulmonar e sepse. Evidências de um estudo de caso de dois pacientes com SS refratária que foram tratados com quatro e cinco terapias sistêmicas anteriores, respectivamente, relataram que o mogamulizumabe combinado com TSEBT alcançou uma resposta completa global em ambos os pacientes em 9 semanas para o primeiro paciente e 4 semanas para o segundo paciente, e foi bem tolerado.[67]

Os inibidores de histona desacetilase (HDAC) (por exemplo, vorinostate, romidepsina) funcionam induzindo acetilação de histonas e acetilação de proteínas, resultando em eventos a jusante de parada do ciclo celular e apoptose.[72][73] Ambos são aprovados pela FDA dos EUA para o tratamento de MF e SS. Vários estudos clínicos de fase 2 demonstraram melhora das lesões cutâneas e outros sintomas (por exemplo, prurido) com o vorinostate.[74][75]

A terapia combinada recomendada para pacientes com carga de doença baixa inclui FEC + alfainterferona ou um retinoide; FEC + alfainterferona + um retinoide; fototerapia + FEC ; fototerapia + alfainterferona ou retinoide; um retinoide + interferona.[5][32]

Pacientes com recidiva ou com síndrome de Sézary em estádio IV persistente com carga de doença baixa a intermediária devem ser tratados novamente com as opções de tratamento iniciais.[32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

bexaroteno

ou

alfapeginterferona 2a

ou

metotrexato

ou

mogamulizumab

ou

vorinostate

ou

romidepsina

1ª linha – terapia direcionada para a pele

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CONTÍNUA
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doença em estádio IV: síndrome de Sézary em estádio IVA1 ou IVA2 (sem transformação em grandes células)
|
carga de doença alta (por exemplo, células de Sézary atípicas >5 K/mm³)
1ª linha – 

terapia direcionada para a pele

Síndrome de Sézary em estádio IV, IVA1 (T1-4, N0-2, M0, B2) ou IVA2 (T1-4, N3, M0, B0, B1 ou B2) deve ser tratado com combinações de terapia sistêmica associada a terapia direcionada à pele.[5][32] As opções de tratamento recomendadas dependem de se o paciente foi diagnosticado com SS, não-SS ou doença visceral. Para pacientes com SS, as opções de tratamento podem diferir para pacientes com carga de doença baixa em oposição a alta.[32]

Para pacientes com síndrome de Sézary em estádio IV com carga de doença alta (por exemplo, células de Sézary atípicas no sangue [ASC] >5 K/mm³), possíveis terapias direcionadas à pele incluem corticosteroides tópicos, imiquimode tópico, clormetina, retinoides tópicos (por exemplo, bexaroteno), carmustina tópica, UVB, PUVA, UVA1, irradiação total da pele com feixes de elétrons (TSEBT) ou radioterapia.[32]

Foi mostrado que corticosteroides tópicos proporcionam boas respostas e alívio sintomático na doença em estágio inicial.[5] Um estudo demonstrou uma resposta completa em 63% dos pacientes com doença em estádio T1 (manchas, pápulas e/ou placas limitadas cobrindo <10% da superfície da pele) e em 25% dos pacientes com a doença em estágio T2 (manchas, pápulas ou placas cobrindo 10% ou mais da superfície da pele), após um acompanhamento mediano de 9 meses.[41] Corticosteroides tópicos de alta potência podem ser menos bem tolerados em áreas intertriginosas do corpo ou outras áreas, como o rosto.[32] A duração do tratamento e a potência do tratamento com corticosteroides podem resultar em absorção sistêmica e atrofia da pele. O uso ideal de corticosteroides tópicos deve ser determinado com a ajuda de um dermatologista e depende do tipo e localização da lesão.[32]

O imiquimode tópico pode ser considerado para áreas com poucas manchas/placas/pequenos tumores que são recalcitrantes ao tratamento ou na pele danificada pelo sol, como antebraços, couro cabeludo e rosto.[32] Evidências de séries de casos sugerem que o imiquimode é eficaz para o tratamento de MF em estágio inicial refratária a outras terapias.[42][43][44][45]

A clormetina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou tratar com sucesso doenças superficiais da pele.[5][46][47][48] O tratamento tópico com clormetina está associado a dermatite e pode causar irritação quando usado no rosto e em áreas intertriginosas da pele.[32] O tratamento deve ser iniciado com um uso menor que o diário para avaliar a tolerabilidade e, em seguida, aumentar lentamente a aplicação para a dose usual.[32]

Os retinoides tópicos podem ser considerados para o tratamento das lesões cutâneas nos pacientes com linfoma cutâneo de células T (LCCT) em estádio inicial refratários a outras terapias tópicas, ou incapazes de tolerar outras terapias.[5]​​[49] O gel de bexaroteno é o único retinoide tópico aprovado pela FDA para o tratamento de MF e SS. Em um ensaio, o gel de bexaroteno mostrou resultados promissores como um tratamento lesão-dirigido no LCCT em estágio inicial (taxa de resposta global de 63% e uma taxa de resposta completa clínica de 21%, com duração de resposta mediana de 99 semanas).[50] Os retinoides tópicos podem causar irritação da pele, incluindo vermelhidão, descamação e dermatite, quando usados no rosto e nas áreas intertriginosas do corpo.[32]

A carmustina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou ser um tratamento eficaz para MF em estágio inicial com placas/manchas e tem eficácia semelhante à clormetina.[51][52] Como a carmustina tópica é amplamente absorvida, está associada a um aumento do risco de supressão da medula óssea.[5]

LCCT são tumores radiossensíveis, e a radioterapia por feixe externo exerce um papel importante no manejo da doença cutânea localizada e isolada, bem como na paliação de manchas espessas e nódulos tumorais volumosos.[53] Doses relativamente baixas de radioterapia de baixa energia são suficientes, e a doença cutânea superficial pode ser tratada, de forma eficaz, com doses administradas entre 4 Gy e 40 Gy. A radioterapia (24-30 Gy) é recomendada como monoterapia para lesões unilesionais com intenção curativa.[32] A radioterapia de baixa dose (8-12 Gy) geralmente é administrada em combinação com outras terapias para tratamento paliativo.[32]

A fototerapia com ultravioleta B (UVB) pode ser usada para tratar a doença que apresenta mancha. Um estudo relatou uma taxa de resposta completa de 83%, com uma duração mediana de remissão de 22 meses.[54] O uso de fototerapia deve ser ponderado em relação aos riscos em pacientes com histórico de neoplasias cutâneas escamoproliferativas extensas ou carcinomas basocelulares ou que tiveram melanoma, pois uma dose cumulativa de UV está associada a um risco aumentado de neoplasias cutâneas associadas a UV.[32] A puvaterapia (que consiste em metoxisaleno [8-metoxipsoraleno] administrado por via oral, ativado quando exposto à luz ultravioleta de ondas longas), em virtude da maior penetração na derme, é considerada o tratamento de primeira escolha para pacientes com a doença com placas e ainda é uma das terapias mais eficazes para pacientes com doença em estágio inicial. No entanto, a PUVA está associada a um aumento da toxicidade cutânea em comparação com a UVB, e há poucos dados sobre os efeitos da puvaterapia na sobrevida global. O tratamento de manutenção pode prolongar o período de remissão. O uso da PUVA como terapia única é geralmente restrito ao LCCT em estágio inicial, pois é improvável que os pacientes com doença em estágio avançado obtenham uma resposta completa à PUVA isolada. Assim que possível, a dose total de PUVA deve ser restrita a <200 de sessões de tratamento, por causa do risco de cânceres de pele secundários associados a uma dose total cumulativa elevada de UVA.

A irradiação total da pele com feixes de elétrons (TSEBT) é recomendada nos pacientes com maior carga de doença de pele, com envolvimento difuso de placas.[32] Em geral, elétrons 4-MeV a 9-MeV são aplicados na pele usando uma técnica de 6 ou 8 campos. Isso permite preservar as estruturas abaixo da derme, pois 80% são aplicados no primeiro 1 cm e <5% a uma profundidade além de 2 cm. Foi mostrado que doses elevadas proporcionam remissões mais duráveis que doses menores.[63][64]​ As taxas de resposta completa para a doença em estágio inicial variam de 56% a 96%.[63][64][65]​ As taxas de resposta na doença avançada são geralmente menores, porém obtém-se uma boa paliação.[66] A TSEBT pode ser seguida por terapias sistêmicas para manter a resposta.[32] Existem dados de segurança limitados para o uso de TSEBT em combinação com retinoides sistêmicos, inibidores da histona desacetilase (HDAC), como vorinostate ou romidepsina, ou mogamulizumabe, ou combinação de fototerapia com vorinostate ou romidepsina.[32][67]

Pacientes com recidiva ou com síndrome de Sézary em estádio IV persistente com carga de doença alta devem ser tratados novamente com as opções de tratamento iniciais..[5][32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

imiquimode de uso tópico

ou

clormetina tópica

ou

bexaroteno tópico

ou

carmustina

associado a – Terapia sistêmica

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CONTÍNUA
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doença em estádio IV: síndrome de Sézary em estádio IVA1 ou IVA2 (sem transformação em grandes células)
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carga de doença alta (por exemplo, células de Sézary atípicas >5 K/mm³)
associado a – 

Terapia sistêmica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

As terapias sistêmicas preferenciais para pacientes com síndrome de Sézary em estádio IV, estádio IVA1 (T1-4, N0-2, M0, B2) ou IVA2 (T1-4, N3, M0, B0, B1 ou B2) com alta carga de doença incluem mogamulizumabe e romidepsina.[5][32]

O mogamulizumabe, um anticorpo monoclonal que se liga a um receptor de quimiocina CC tipo 4 (CCR4) encontrado em algumas células cancerosas, é aprovado pela FDA para uso intravenoso para o tratamento de pacientes adultos com MF ou SS recidivada ou refratária após, pelo menos, uma terapia sistêmica anterior. Um ensaio clínico randomizado, controlado, aberto e de fase 3 demonstrou que o mogamulizumabe melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão, em comparação com o vorinostate, para pacientes com MF ou SS recidivada ou refratária.[71] Os efeitos adversos graves incluíram pirexia, celulite, embolia pulmonar e sepse. Evidências de um estudo de caso de dois pacientes com SS refratária que foram tratados com quatro e cinco terapias sistêmicas anteriores, respectivamente, relataram que o mogamulizumabe combinado com TSEBT alcançou uma resposta completa global em ambos os pacientes em 9 semanas para o primeiro paciente e 4 semanas para o segundo paciente, e foi bem tolerado.[67]

O inibidor da histona desacetilase (HDAC), romidepsina, funciona induzindo a acetilação de histonas e acetilação de proteínas, resultando em eventos a jusante de parada do ciclo celular e apoptose.[72][73] É aprovado pela FDA dos EUA para o tratamento de MF e SS.

As terapias combinadas recomendadas para a síndrome de Sézary em estádio IV com alta carga de doença incluem fototerapia + FEC; fototerapia + alfainterferona ou um retinoide; FEC + alfainterferona ou um retinoide; FEC + alfainterferona + um retinoide; um retinoide + alfainterferona.

Pacientes com recidiva ou com síndrome de Sézary em estádio IV persistente com carga de doença alta devem ser tratados novamente com as opções de tratamento iniciais..[5][32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

mogamulizumab

ou

romidepsina

doença em estádio IV: não síndrome de Sézary em estádio IVA2 ou doença visceral/órgão sólido em estádio IVB (sem transformação em grandes células)

1ª linha – Terapia sistêmica

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CONTÍNUA
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doença em estádio IV: não síndrome de Sézary em estádio IVA2 ou doença visceral/órgão sólido em estádio IVB (sem transformação em grandes células)
1ª linha – 

Terapia sistêmica

Pacientes com não síndrome Sézary em estádio IV, IVA2 (T1-4, N3, M0, B0, B1 ou B2) ou doença visceral/órgão sólido em estádio IVB (T1-4, N0-3, M1, B0, B1 ou B2) devem ser tratados com terapia sistêmica com ou sem radioterapia para controle local.[32]

As opções sistêmicas recomendadas para a não síndrome Sézary em estádio IV ou doença visceral/órgão sólido incluem brentuximabe vedotina, gencitabina, doxorrubicina lipossomal, pralatrexato e romidepsina.[5][32]

O brentuximabe vedotina, um conjugado anticorpo-medicamento que permite que o medicamento citotóxico monometil auristatina E (MMAE) seja direcionado para células cancerosas CD30+, está aprovado pela FDA para o tratamento de MF e SS. Ensaios clínicos de fase 2 demonstraram que o brentuximabe vedotina é altamente ativo no LCCT de CD30+.[68][69] A taxa de resposta global é de 54% na MF, independentemente do status de CD30. Exacerbações podem ser observadas na MF no início da terapia, e o tempo mediano até a resposta na MF é de aproximadamente 12 semanas, com remissões duráveis observadas em alguns pacientes e uma duração mediana de resposta de aproximadamente 32 semanas. Os efeitos adversos comuns incluem neuropatia, fadiga e erupção cutânea por medicamentos.[69] Um ensaio clínico de fase 3 incluiu pacientes adultos previamente tratados com MF ou linfoma anaplásico cutâneo primário de grande célula com CD30+. Tal ensaio revelou uma melhora significativa na resposta global objetiva com duração de pelo menos 4 meses com brentuximabe vedotina (56%) em comparação à escolha do médico de metotrexato ou bexaroteno (13%).[70]

A gencitabina, um antimetabólito da pirimidina, demonstrou boas taxas de resposta e é bem tolerada em pacientes com linfoma cutâneo de células T pré-tratado.[81][82][83]

Evidências de dois estudos prospectivos abertos de fase 2 sugerem que a monoterapia com doxorrubicina lipossomal melhorou as taxas de resposta global, o tempo mediano até a progressão e a duração mediana da resposta em pacientes com linfoma cutâneo de células T avançado (LCCT; estádio II a IV [incluindo SS e LCCT transformado] ou MF em estádio IIB a IVB, respectivamente) refratários a pelo menos duas linhas de tratamento anteriores.[76][77]

O pralatrexato, um inibidor da diidrofolato redutase, demonstrou eficácia em pacientes com MF ou SS recidivados ou refratários.[78][79][80] Evidências sugerem que o pralatrexato isolado ou em combinação com bexaroteno em baixa dose é bem tolerado e melhora a resposta mediana, a duração mediana do tratamento e a sobrevida livre de progressão mediana em pacientes com MF recidivada, refratária ou com transformação em grandes células.[78][79][80]

O inibidor da histona desacetilase (HDAC), romidepsina, funciona induzindo a acetilação de histonas e acetilação de proteínas, resultando em eventos a jusante de parada do ciclo celular e apoptose.[72][73] É aprovado pela FDA dos EUA para o tratamento de MF e SS.

Se a doença estiver presente nos linfonodos e/ou nas vísceras, ou se houver suspeita de evolução da doença, os pacientes devem ser reavaliados após o tratamento inicial, usando técnicas de imagem baseadas na distribuição da doença (consulte a seção Diagnóstico).[32]

Pacientes com recidiva ou não síndrome de Sézary ou doença visceral/órgão sólido em estádio IV persistente devem ser tratados novamente com os tratamentos iniciais; de forma alternativa, um ensaio clínico ou transplante de células hematopoiéticas (HCT) alogênico pode ser considerado.[32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

brentuximabe vedotina

ou

gencitabina

ou

doxorrubicina lipossomal

ou

pralatrexate

ou

romidepsina

Considerar – radioterapia

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CONTÍNUA
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doença em estádio IV: não síndrome de Sézary em estádio IVA2 ou doença visceral/órgão sólido em estádio IVB (sem transformação em grandes células)
Considerar – 

radioterapia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Pacientes com não síndrome Sézary em estádio IV, IVA2 (T1-4, N3, M0, B0, B1 ou B2) ou doença visceral/órgão sólido em estádio IVB (T1-4, N0-3, M1, B0, B1 ou B2) devem ser tratados com terapia sistêmica com ou sem radioterapia para controle local.[32]

2ª linha – transplante alogênico de células hematopoiéticas

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CONTÍNUA
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doença em estádio IV: não síndrome de Sézary em estádio IVA2 ou doença visceral/órgão sólido em estádio IVB (sem transformação em grandes células)
2ª linha – 

transplante alogênico de células hematopoiéticas

Pacientes com recidiva ou não síndrome de Sézary em estádio IV persistente, estádio IVA2 (T1-4, N3, M0, B0, B1 ou B2) ou doença visceral/órgão sólido em estádio IVB (T1-4, N0-3, M1, B0, B1 ou B2) devem ser tratado novamente com os tratamentos iniciais, de forma alternativa, o transplante de células hematopoiéticas (HCT) alogênico pode ser considerado.[32]

O HCT alogênico demonstrou eficácia no tratamento de pacientes com MF e SS em estágio avançado que receberam várias terapias anteriores em vários pequenos estudos prospectivos.[94][95][96][97] O HCT alogênico está associado a melhores desfechos em pacientes com doença que respondem ao tratamento primário antes do transplante.[32]

transformação em grandes células

1ª linha – radioterapia com tratamento adequado ao estádio

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CONTÍNUA
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transformação em grandes células
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lesões cutâneas limitadas
1ª linha – 

radioterapia com tratamento adequado ao estádio

A biópsia de pele com mais de 25% de infiltrados linfoides/células tumorais indica transformação em grandes células (TGC).[32] A TGC tem maior probabilidade significativa em pacientes com doença avançada, mas pode ocorrer na doença em estágio inicial e costuma ser agressiva.[32]

A radioterapia para lesões com TGC, com manejo concomitante da doença coexistente com base no estágio clínico, é recomendada para pacientes com lesões cutâneas limitadas com TGC.[32]

A TGC recidivada ou persistente deve ser tratada novamente com radioterapia e tratamento adequado ao estágio da doença coexistente.[32]

Pacientes com doença refratária a múltiplas terapias anteriores podem ser tratados como pacientes com lesões cutâneas generalizadas ou extracutâneas com TGC.

1ª linha – terapia direcionada para a pele

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CONTÍNUA
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transformação em grandes células
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lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas
1ª linha – 

terapia direcionada para a pele

Pacientes com lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas com TGC devem ser tratados com tratamento sistêmico com terapia direcionada à pele.[32]

Potenciais terapias direcionadas à pele para lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas com TGC incluem corticosteroides tópicos, imiquimode tópico, clormetina tópica, retinoides tópicos (por exemplo, bexaroteno), carmustina tópica, UVB, PUVA, UVA1, irradiação total da pele com feixes de elétrons (TSEBT) ou radioterapia.[32]

Foi mostrado que corticosteroides tópicos proporcionam boas respostas e alívio sintomático na doença em estágio inicial.[5] Um estudo demonstrou uma resposta completa em 63% dos pacientes com doença em estádio T1 (manchas, pápulas e/ou placas limitadas cobrindo <10% da superfície da pele) e em 25% dos pacientes com a doença em estágio T2 (manchas, pápulas ou placas cobrindo 10% ou mais da superfície da pele), após um acompanhamento mediano de 9 meses.[41] Corticosteroides tópicos de alta potência podem ser menos bem tolerados em áreas intertriginosas do corpo ou outras áreas, como o rosto.[32] A duração do tratamento e a potência do tratamento com corticosteroides podem resultar em absorção sistêmica e atrofia da pele. O uso ideal de corticosteroides tópicos deve ser determinado com a ajuda de um dermatologista e depende do tipo e localização da lesão.[32]

O imiquimode tópico pode ser considerado para áreas com poucas manchas/placas/pequenos tumores que são recalcitrantes ao tratamento ou na pele danificada pelo sol, como antebraços, couro cabeludo e rosto.[32] Evidências de séries de casos sugerem que o imiquimode é eficaz para o tratamento de MF em estágio inicial refratária a outras terapias.[42][43][44][45]

A clormetina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou tratar com sucesso doenças superficiais da pele.[5][46][47][48] O tratamento tópico com clormetina está associado a dermatite e pode causar irritação quando usado no rosto e em áreas intertriginosas da pele.[32] O tratamento deve ser iniciado com um uso menor que o diário para avaliar a tolerabilidade e, em seguida, aumentar lentamente a aplicação para a dose usual.[32]

Os retinoides tópicos podem ser considerados para o tratamento das lesões cutâneas nos pacientes com linfoma cutâneo de células T (LCCT) em estádio inicial refratários a outras terapias tópicas, ou incapazes de tolerar outras terapias.[5]​​[49] O gel de bexaroteno é o único retinoide tópico aprovado pela FDA para o tratamento de MF e SS. Em um ensaio, o gel de bexaroteno mostrou resultados promissores como um tratamento lesão-dirigido no LCCT em estágio inicial (taxa de resposta global de 63% e uma taxa de resposta completa clínica de 21%, com duração de resposta mediana de 99 semanas).[50] Os retinoides tópicos podem causar irritação da pele, incluindo vermelhidão, descamação e dermatite, quando usados no rosto e nas áreas intertriginosas do corpo.[32]

A carmustina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou ser um tratamento eficaz para MF em estágio inicial com placas/manchas e tem eficácia semelhante à clormetina.[51][52] Como a carmustina tópica é amplamente absorvida, está associada a um aumento do risco de supressão da medula óssea.[5]

LCCT são tumores radiossensíveis, e a radioterapia por feixe externo exerce um papel importante no manejo da doença cutânea localizada e isolada, bem como na paliação de manchas espessas e nódulos tumorais volumosos.[53] Doses relativamente baixas de radioterapia de baixa energia são suficientes, e a doença cutânea superficial pode ser tratada, de forma eficaz, com doses administradas entre 4 Gy e 40 Gy. A radioterapia (24-30 Gy) é recomendada como monoterapia para lesões unilesionais com intenção curativa.[32] A radioterapia de baixa dose (8-12 Gy) geralmente é administrada em combinação com outras terapias para tratamento paliativo.[32]

A fototerapia com ultravioleta B (UVB) pode ser usada para tratar a doença que apresenta mancha. Um estudo relatou uma taxa de resposta completa de 83%, com uma duração mediana de remissão de 22 meses.[54] A puvaterapia (que consiste em metoxisaleno [8-metoxipsoraleno] administrado por via oral, ativado quando exposto à luz ultravioleta de ondas longas), em virtude da maior penetração na derme, é considerada o tratamento de primeira escolha para pacientes com a doença com placas e ainda é uma das terapias mais eficazes para pacientes com doença em estágio inicial. No entanto, a PUVA está associada a um aumento da toxicidade cutânea em comparação com a UVB, e há poucos dados sobre os efeitos da puvaterapia na sobrevida global. O tratamento de manutenção pode prolongar o período de remissão. O uso da PUVA como terapia única é geralmente restrito ao LCCT em estágio inicial, pois é improvável que os pacientes com doença em estágio avançado obtenham uma resposta completa à PUVA isolada. Assim que possível, a dose total de PUVA deve ser restrita a <200 de sessões de tratamento, por causa do risco de cânceres de pele secundários associados a uma dose total cumulativa elevada de UVA.

A irradiação total da pele com feixes de elétrons (TSEBT) é recomendada nos pacientes com maior carga de doença de pele, com envolvimento difuso de placas.[32] Em geral, elétrons 4-MeV a 9-MeV são aplicados na pele usando uma técnica de 6 ou 8 campos. Isso permite preservar as estruturas abaixo da derme, pois 80% são aplicados no primeiro 1 cm e <5% a uma profundidade além de 2 cm. Foi mostrado que doses elevadas proporcionam remissões mais duráveis que doses menores.[63][64]​ As taxas de resposta completa para a doença em estágio inicial variam de 56% a 96%.[63][64][65]​ As taxas de resposta na doença avançada são geralmente menores, porém obtém-se uma boa paliação.[66] A TSEBT pode ser seguida por terapias sistêmicas para manter a resposta.[32] Existem dados de segurança limitados para o uso de TSEBT em combinação com retinoides sistêmicos, inibidores da histona desacetilase (HDAC), como vorinostate ou romidepsina, ou mogamulizumabe, ou combinação de fototerapia com vorinostate ou romidepsina.[32][67]

Lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas persistentes com TGC devem ser tratadas novamente com as opções iniciais de tratamento.[32] A realização de um novo tratamento deve ser considerada para pacientes que apresentam recidiva. De forma alternativa, os pacientes devem ser inseridos em um ensaio clínico ou um HCT alogênico deve ser considerado.[32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

imiquimode de uso tópico

ou

clormetina tópica

ou

bexaroteno tópico

ou

carmustina

associado a – Terapia sistêmica

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CONTÍNUA
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transformação em grandes células
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lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas
associado a – 

Terapia sistêmica

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Em pacientes que necessitam de terapia sistêmica, os agentes únicos são preferenciais em relação à terapia combinada, devido aos perfis de toxicidade mais altos associados aos esquemas de vários agentes e às respostas de curta duração observadas com a quimioterapia combinada de tempo limitado.

As terapias sistêmicas de agente único preferenciais para lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas com TGC incluem brentuximabe vedotina, gencitabina, doxorrubicina lipossomal, pralatrexato e romidepsina.[32]

O brentuximabe vedotina, um conjugado anticorpo-medicamento que permite que o medicamento citotóxico monometil auristatina E (MMAE) seja direcionado para células cancerosas CD30+, está aprovado pela FDA para o tratamento de MF e SS. Ensaios clínicos de fase 2 demonstraram que o brentuximabe vedotina é altamente ativo no LCCT de CD30+.[68][69] A taxa de resposta global é de 54% na MF, independentemente do status de CD30. Exacerbações podem ser observadas na MF no início da terapia, e o tempo mediano até a resposta na MF é de aproximadamente 12 semanas, com remissões duráveis observadas em alguns pacientes e uma duração mediana de resposta de aproximadamente 32 semanas. Os efeitos adversos comuns incluem neuropatia, fadiga e erupção cutânea por medicamentos.[69] Um ensaio clínico de fase 3 incluiu pacientes adultos previamente tratados com MF ou linfoma anaplásico cutâneo primário de grande célula com CD30+. Tal ensaio revelou uma melhora significativa na resposta global objetiva com duração de pelo menos 4 meses com brentuximabe vedotina (56%) em comparação à escolha do médico de metotrexato ou bexaroteno (13%).[70]

A gencitabina, um antimetabólito da pirimidina, demonstrou boas taxas de resposta e é bem tolerada em pacientes com linfoma cutâneo de células T pré-tratado.[81][82][83]

Evidências de dois estudos prospectivos abertos de fase 2 sugerem que a monoterapia com doxorrubicina lipossomal melhorou as taxas de resposta global, o tempo mediano até a progressão e a duração mediana da resposta em pacientes com linfoma cutâneo de células T avançado (LCCT; estádio II a IV [incluindo SS e LCCT transformado] ou MF em estádio IIB a IVB, respectivamente) refratários a pelo menos duas linhas de tratamento anteriores.[76][77]

O pralatrexato, um inibidor da diidrofolato redutase, demonstrou eficácia em pacientes com MF ou SS recidivados ou refratários.[78][79][80] Evidências sugerem que o pralatrexato isolado ou em combinação com bexaroteno em baixa dose é bem tolerado e melhora a resposta mediana, a duração mediana do tratamento e a sobrevida livre de progressão mediana em pacientes com MF recidivada, refratária ou com transformação em grandes células.[78][79][80]

O inibidor da histona desacetilase (HDAC), romidepsina, funciona induzindo a acetilação de histonas e acetilação de proteínas, resultando em eventos a jusante de parada do ciclo celular e apoptose.[72][73] É aprovado pela FDA dos EUA para o tratamento de MF e SS.

Lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas persistentes com TGC devem ser tratadas novamente com as opções iniciais de tratamento.[32] A realização de um novo tratamento deve ser considerada para pacientes que apresentam recidiva. De forma alternativa, os pacientes devem ser inseridos em um ensaio clínico ou um HCT alogênico deve ser considerado.[32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

brentuximabe vedotina

ou

gencitabina

ou

doxorrubicina lipossomal

ou

pralatrexate

ou

romidepsina

2ª linha – transplante alogênico de células hematopoiéticas

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CONTÍNUA
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transformação em grandes células
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lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas
2ª linha – 

transplante alogênico de células hematopoiéticas

Pacientes com lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas persistentes recidivadas com TGC devem ser tratados novamente com as opções iniciais de tratamento.[32] De forma alternativa, o transplante de células hematopoiéticas (HCT) alogênico deve ser considerado ou os pacientes devem ser inseridos em um ensaio clínico.[32]

associado a – terapia direcionada para a pele

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transformação em grandes células
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lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas
associado a – 

terapia direcionada para a pele

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Potenciais terapias direcionadas à pele para lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas com TGC incluem corticosteroides tópicos, imiquimode tópico, clormetina tópica, retinoides tópicos (por exemplo, bexaroteno), carmustina tópica, UVB, PUVA, UVA1, TSEBT ou radioterapia.[32]

Foi mostrado que corticosteroides tópicos proporcionam boas respostas e alívio sintomático na doença em estágio inicial.[5] Um estudo demonstrou uma resposta completa em 63% dos pacientes com doença em estádio T1 (manchas, pápulas e/ou placas limitadas cobrindo <10% da superfície da pele) e em 25% dos pacientes com a doença em estágio T2 (manchas, pápulas ou placas cobrindo 10% ou mais da superfície da pele), após um acompanhamento mediano de 9 meses.[41] Corticosteroides tópicos de alta potência podem ser menos bem tolerados em áreas intertriginosas do corpo ou outras áreas, como o rosto.[32] A duração do tratamento e a potência do tratamento com corticosteroides podem resultar em absorção sistêmica e atrofia da pele. O uso ideal de corticosteroides tópicos deve ser determinado com a ajuda de um dermatologista e depende do tipo e localização da lesão.[32]

O imiquimode tópico pode ser considerado para áreas com poucas manchas/placas/pequenos tumores que são recalcitrantes ao tratamento ou na pele danificada pelo sol, como antebraços, couro cabeludo e rosto.[32] Evidências de séries de casos sugerem que o imiquimode é eficaz para o tratamento de MF em estágio inicial refratária a outras terapias.[42][43][44][45]

A clormetina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou tratar com sucesso doenças superficiais da pele.[5][46][47][48] O tratamento tópico com clormetina está associado a dermatite e pode causar irritação quando usado no rosto e em áreas intertriginosas da pele.[32] O tratamento deve ser iniciado com um uso menor que o diário para avaliar a tolerabilidade e, em seguida, aumentar lentamente a aplicação para a dose usual.[32]

Os retinoides tópicos podem ser considerados para o tratamento das lesões cutâneas nos pacientes com linfoma cutâneo de células T (LCCT) em estádio inicial refratários a outras terapias tópicas, ou incapazes de tolerar outras terapias.[5]​​[49] O gel de bexaroteno é o único retinoide tópico aprovado pela FDA para o tratamento de MF e SS. Em um ensaio, o gel de bexaroteno mostrou resultados promissores como um tratamento lesão-dirigido no LCCT em estágio inicial (taxa de resposta global de 63% e uma taxa de resposta completa clínica de 21%, com duração de resposta mediana de 99 semanas).[50] Os retinoides tópicos podem causar irritação da pele, incluindo vermelhidão, descamação e dermatite, quando usados no rosto e nas áreas intertriginosas do corpo.[32]

A carmustina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou ser um tratamento eficaz para MF em estágio inicial com placas/manchas e tem eficácia semelhante à clormetina.[51][52] Como a carmustina tópica é amplamente absorvida, está associada a um aumento do risco de supressão da medula óssea.[5]

LCCT são tumores radiossensíveis, e a radioterapia por feixe externo exerce um papel importante no manejo da doença cutânea localizada e isolada, bem como na paliação de manchas espessas e nódulos tumorais volumosos.[53] Doses relativamente baixas de radioterapia de baixa energia são suficientes, e a doença cutânea superficial pode ser tratada, de forma eficaz, com doses administradas entre 4 Gy e 40 Gy. A radioterapia (24-30 Gy) é recomendada como monoterapia para lesões unilesionais com intenção curativa.[32] A radioterapia de baixa dose (8-12 Gy) geralmente é administrada em combinação com outras terapias para tratamento paliativo.[32]

A fototerapia com ultravioleta B (UVB) pode ser usada para tratar a doença que apresenta mancha. Um estudo relatou uma taxa de resposta completa de 83%, com uma duração mediana de remissão de 22 meses.[54] A puvaterapia (que consiste em metoxisaleno [8-metoxipsoraleno] administrado por via oral, ativado quando exposto à luz ultravioleta de ondas longas), em virtude da maior penetração na derme, é considerada o tratamento de primeira escolha para pacientes com a doença com placas e ainda é uma das terapias mais eficazes para pacientes com doença em estágio inicial. No entanto, a PUVA está associada a um aumento da toxicidade cutânea em comparação com a UVB, e há poucos dados sobre os efeitos da puvaterapia na sobrevida global. O tratamento de manutenção pode prolongar o período de remissão. O uso da PUVA como terapia única é geralmente restrito ao LCCT em estágio inicial, pois é improvável que os pacientes com doença em estágio avançado obtenham uma resposta completa à PUVA isolada. Assim que possível, a dose total de PUVA deve ser restrita a <200 de sessões de tratamento, por causa do risco de cânceres de pele secundários associados a uma dose total cumulativa elevada de UVA.

A irradiação total da pele com feixes de elétrons (TSEBT) é recomendada nos pacientes com maior carga de doença de pele, com envolvimento difuso de placas.[32] Em geral, elétrons 4-MeV a 9-MeV são aplicados na pele usando uma técnica de 6 ou 8 campos. Isso permite preservar as estruturas abaixo da derme, pois 80% são aplicados no primeiro 1 cm e <5% a uma profundidade além de 2 cm. Foi mostrado que doses elevadas proporcionam remissões mais duráveis que doses menores.[63][64]​ As taxas de resposta completa para a doença em estágio inicial variam de 56% a 96%.[63][64][65]​ As taxas de resposta na doença avançada são geralmente menores, porém obtém-se uma boa paliação.[66] A TSEBT pode ser seguida por terapias sistêmicas para manter a resposta.[32] Existem dados de segurança limitados para o uso de TSEBT em combinação com retinoides sistêmicos, inibidores da histona desacetilase (HDAC), como vorinostate ou romidepsina, ou mogamulizumabe, ou combinação de fototerapia com vorinostate ou romidepsina.[32][67]

Lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas persistentes com TGC devem ser tratadas novamente com as opções iniciais de tratamento.[32] A realização de um novo tratamento deve ser considerada para pacientes que apresentam recidiva. De forma alternativa, os pacientes devem ser inseridos em um ensaio clínico ou um HCT alogênico deve ser considerado.[32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

imiquimode de uso tópico

ou

clormetina tópica

ou

bexaroteno tópico

ou

carmustina

3ª linha – quimioterapia com múltiplos agentes

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transformação em grandes células
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lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas
3ª linha – 

quimioterapia com múltiplos agentes

Esquemas de quimioterapia com diversos agentes são reservados para pacientes com doença recidivada/refratária ou extracutânea. A maioria dos pacientes é tratada com diversas terapias sistêmicas de agente único antes de receber quimioterapia com múltiplos agentes.[32]

Os esquemas combinados podem incluir: DHAP (dexametasona, citarabina + um composto de platina [carboplatina, cisplatina ou oxaliplatina]); ESHAP (etoposídeo, metilprednisolona, citarabina + um composto de platina [cisplatina ou oxaliplatina]); GDP (gencitabina, dexametasona, cisplatina); GemOx (gencitabina, oxaliplatina); ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposídeo).

Lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas persistentes com TGC devem ser tratadas novamente com as opções iniciais de tratamento.[32] A realização de um novo tratamento deve ser considerada para pacientes que apresentam recidiva. De forma alternativa, os pacientes devem ser inseridos em um ensaio clínico ou um HCT alogênico deve ser considerado.[32]

Consulte o protocolo de especialista local para opções de esquemas e diretrizes de dosagem.

associado a – terapia direcionada para a pele

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transformação em grandes células
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lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas
associado a – 

terapia direcionada para a pele

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

Potenciais terapias direcionadas à pele para lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas com TGC incluem corticosteroides tópicos, imiquimode tópico, clormetina tópica, retinoides tópicos (por exemplo, bexaroteno), carmustina tópica, UVB, PUVA, UVA1, TSEBT ou radioterapia.[32]

Foi mostrado que corticosteroides tópicos proporcionam boas respostas e alívio sintomático na doença em estágio inicial.[5] Um estudo demonstrou uma resposta completa em 63% dos pacientes com doença em estádio T1 (manchas, pápulas e/ou placas limitadas cobrindo <10% da superfície da pele) e em 25% dos pacientes com a doença em estágio T2 (manchas, pápulas ou placas cobrindo 10% ou mais da superfície da pele), após um acompanhamento mediano de 9 meses.[41] Corticosteroides tópicos de alta potência podem ser menos bem tolerados em áreas intertriginosas do corpo ou outras áreas, como o rosto.[32] A duração do tratamento e a potência do tratamento com corticosteroides podem resultar em absorção sistêmica e atrofia da pele. O uso ideal de corticosteroides tópicos deve ser determinado com a ajuda de um dermatologista e depende do tipo e localização da lesão.[32]

O imiquimode tópico pode ser considerado para áreas com poucas manchas/placas/pequenos tumores que são recalcitrantes ao tratamento ou na pele danificada pelo sol, como antebraços, couro cabeludo e rosto.[32] Evidências de séries de casos sugerem que o imiquimode é eficaz para o tratamento de MF em estágio inicial refratária a outras terapias.[42][43][44][45]

A clormetina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou tratar com sucesso doenças superficiais da pele.[5][46][47][48] O tratamento tópico com clormetina está associado a dermatite e pode causar irritação quando usado no rosto e em áreas intertriginosas da pele.[32] O tratamento deve ser iniciado com um uso menor que o diário para avaliar a tolerabilidade e, em seguida, aumentar lentamente a aplicação para a dose usual.[32]

Os retinoides tópicos podem ser considerados para o tratamento das lesões cutâneas nos pacientes com linfoma cutâneo de células T (LCCT) em estádio inicial refratários a outras terapias tópicas, ou incapazes de tolerar outras terapias.[5]​​[49] O gel de bexaroteno é o único retinoide tópico aprovado pela FDA para o tratamento de MF e SS. Em um ensaio, o gel de bexaroteno mostrou resultados promissores como um tratamento lesão-dirigido no LCCT em estágio inicial (taxa de resposta global de 63% e uma taxa de resposta completa clínica de 21%, com duração de resposta mediana de 99 semanas).[50] Os retinoides tópicos podem causar irritação da pele, incluindo vermelhidão, descamação e dermatite, quando usados no rosto e nas áreas intertriginosas do corpo.[32]

A carmustina, um potente agente alquilante do DNA, demonstrou ser um tratamento eficaz para MF em estágio inicial com placas/manchas e tem eficácia semelhante à clormetina.[51][52] Como a carmustina tópica é amplamente absorvida, está associada a um aumento do risco de supressão da medula óssea.[5]

LCCT são tumores radiossensíveis, e a radioterapia por feixe externo exerce um papel importante no manejo da doença cutânea localizada e isolada, bem como na paliação de manchas espessas e nódulos tumorais volumosos.[53] Doses relativamente baixas de radioterapia de baixa energia são suficientes, e a doença cutânea superficial pode ser tratada, de forma eficaz, com doses administradas entre 4 Gy e 40 Gy. A radioterapia (24-30 Gy) é recomendada como monoterapia para lesões unilesionais com intenção curativa.[32] A radioterapia de baixa dose (8-12 Gy) geralmente é administrada em combinação com outras terapias para tratamento paliativo.[32]

A fototerapia com ultravioleta B (UVB) pode ser usada para tratar a doença que apresenta mancha. Um estudo relatou uma taxa de resposta completa de 83%, com uma duração mediana de remissão de 22 meses.[54] A puvaterapia (que consiste em metoxisaleno [8-metoxipsoraleno] administrado por via oral, ativado quando exposto à luz ultravioleta de ondas longas), em virtude da maior penetração na derme, é considerada o tratamento de primeira escolha para pacientes com a doença com placas e ainda é uma das terapias mais eficazes para pacientes com doença em estágio inicial. No entanto, a PUVA está associada a um aumento da toxicidade cutânea em comparação com a UVB, e há poucos dados sobre os efeitos da puvaterapia na sobrevida global. O tratamento de manutenção pode prolongar o período de remissão. O uso da PUVA como terapia única é geralmente restrito ao LCCT em estágio inicial, pois é improvável que os pacientes com doença em estágio avançado obtenham uma resposta completa à PUVA isolada. Assim que possível, a dose total de PUVA deve ser restrita a <200 de sessões de tratamento, por causa do risco de cânceres de pele secundários associados a uma dose total cumulativa elevada de UVA.

A irradiação total da pele com feixes de elétrons (TSEBT) é recomendada nos pacientes com maior carga de doença de pele, com envolvimento difuso de placas.[32] Em geral, elétrons 4-MeV a 9-MeV são aplicados na pele usando uma técnica de 6 ou 8 campos. Isso permite preservar as estruturas abaixo da derme, pois 80% são aplicados no primeiro 1 cm e <5% a uma profundidade além de 2 cm. Foi mostrado que doses elevadas proporcionam remissões mais duráveis que doses menores.[63][64]​ As taxas de resposta completa para a doença em estágio inicial variam de 56% a 96%.[63][64][65]​ As taxas de resposta na doença avançada são geralmente menores, porém obtém-se uma boa paliação.[66] A TSEBT pode ser seguida por terapias sistêmicas para manter a resposta.[32] Existem dados de segurança limitados para o uso de TSEBT em combinação com retinoides sistêmicos, inibidores da histona desacetilase (HDAC), como vorinostate ou romidepsina, ou mogamulizumabe, ou combinação de fototerapia com vorinostate ou romidepsina.[32][67]

Lesões cutâneas ou extracutâneas generalizadas persistentes com TGC devem ser tratadas novamente com as opções iniciais de tratamento.[32] A realização de um novo tratamento deve ser considerada para pacientes que apresentam recidiva. De forma alternativa, os pacientes devem ser inseridos em um ensaio clínico ou um HCT alogênico deve ser considerado.[32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

imiquimode de uso tópico

ou

clormetina tópica

ou

bexaroteno tópico

ou

carmustina

doença em estádio IIB, III, IV: refratária a múltiplas terapias anteriores (sem transformação em grandes células)

1ª linha – Terapia sistêmica

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doença em estádio IIB, III, IV: refratária a múltiplas terapias anteriores (sem transformação em grandes células)
1ª linha – 

Terapia sistêmica

Pacientes refratários a várias terapias devem ser considerados para terapia sistêmica alternativa.[5][32]

O alentuzumabe, um anticorpo monoclonal anti-CD52, demonstrou resultados encorajadores em pacientes com doença em estágio avançado. Um estudo demonstrou uma taxa de resposta global de 55% em pacientes com MF avançada (32% obtiveram resposta completa e 23% resposta parcial).[84] Evidências subsequentes demonstram que alentuzumabe em baixa dose tem uma alta taxa de resposta para pacientes com SS (com base na redução na contagem de células de Sézary) com um bom perfil de toxicidade e pode induzir remissão em longo prazo para SS, mas não para pacientes com MF ou pacientes com transformação para grandes células.[85][86]

A clorambucila, um agente alquilante, demonstrou ser um tratamento seguro e efetivo para pacientes com linfoma cutâneo de células T (LCCT) em combinação com fluocortolona em um estudo piloto não controlado.[87]

A ciclofosfamida é recomendada como uma potencial terapia sistêmica de agente único para pacientes com estádio >IIB que são refratários a várias terapias.[32]

O etoposídeo, um inibidor da topoisomerase, que inibe a síntese de DNA formando um complexo topoisomerase II e DNA, demonstrou ser eficaz para pacientes com MF e pacientes selecionados com MF progressiva sem resposta clínica a outros tratamentos.[88]

Em um estudo de braço único, multicêntrico e de fase 2, o pembrolizumabe, um inibidor de PD1, demonstrou atividade antitumoral significativa com resposta durável e perfil de segurança favorável em pacientes com MF/SS avançada sem resposta clínica a uma média de 4 tratamentos anteriores.[89] O tratamento com pembrolizumabe foi associado ao agravamento transitório da eritrodermia e do prurido em pacientes com SS.

A pentostatina, um análogo intravenoso de purina, demonstrou ser eficaz.[90][91][92] Os efeitos adversos comuns incluem imunossupressão significativa. 

Em um estudo, o bortezomibe, um inibidor de proteassoma, demonstrou uma taxa de resposta de 67% entre 15 pacientes, 10 dos quais apresentavam LCCT.[93] Ele pode ser considerado para pacientes com SS ou MF com doença recidivada ou refratária.[32]

O transplante de células hematopoiéticas (HCT) alogênico demonstrou eficácia no tratamento de pacientes com MF e SS em estágio avançado que receberam várias terapias anteriores em vários pequenos estudos prospectivos.[94][95][96][97] O HCT alogênico está associado a melhores desfechos em pacientes com doença que respondem ao tratamento primário antes do transplante.[32]

Os pacientes com tumores generalizados em estádio IIB sem eritrodermia, ou doença eritrodérmica em estádio III que apresentam resposta inadequada a múltiplas terapias também podem considerar os tratamentos sugeridos para o tratamento de MF com transformação em grandes células, os quais incluem terapias sistêmicas com um ou vários agentes (consulte o grupo de pacientes com transformação em grandes células para obter as opções de tratamento).[32]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens.

Opções primárias

alentuzumabe

ou

clorambucila

ou

ciclofosfamida

ou

etoposídeo

ou

pembrolizumabe

ou

pentostatina

ou

bortezomibe

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