მიდგომა

მართვის მიდგომა განიხილავს მოზარდებისა და მოზრდილების მკურნალობას მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკემიით (ALL). ყურადღება უნდა მიექცეს ახალგაზრდების მართვას ასაკის შესაბამის დაწესებულებებში. პედიატრიული ALL-ის მკურნალობა ამ თემაში არ არის დაფარული.

პაციენტებს უნდა მართოს მულტიდისციპლინური გუნდი, რომელიც გამოცდილია ALL-ის მართვაში (კლინიკური ექთნების სპეციალისტების, ჰემატოლოგების, პათოლოგების ჩათვლით). მკურნალობის გადაწყვეტილებეში უნდა ჩაერთოს პაციენტი.

თერაპიის მიზნებია:

  • ნორმალური ჰემატოპოეზის მიღწევა

  • რეზისტენტული სუბკლონების წარმოქმნის პრევენცია

  • დაავადების პროგრესირების თავიდან აცილება ახალ ადგილებში (მაგ. ცენტრალური ნერვული სისტემა [CNS])

  • გაზომვადი ნარჩენი დაავადების აღმოფხვრა (MRD)

  • გრძელვადიანი რემისიის შენარჩუნება და გადარჩენის გაუმჯობესება

ALL-ის მკურნალობა მოიცავს მრავალ აგენტური თერაპიის გამოყენებას (მაგ., ქიმიოთერაპია, კორტიკოსტეროიდები, ასპარაგინაზა) მკურნალობის სამ ფაზაში: ინდუქცია, კონსოლიდაცია და შენარჩუნება. გადაუდებელი ქიმიოთერაპია ნაჩვენებია იმ შემთხვევებში, როდესაც არის შორსწასული და გართულებული დაავადება (მაგ. ჰიპერლეიკოციტოზი, შუასაყარის დიდი მასა).

მკურნალობის რეჟიმები და პროტოკოლები კომპლექსურია და უნდა იყოს ინდივიდუალურად დაფუძნებული ALL ქვეტიპის (B-ALL ან T-ALL), ციტოგენეტიკური/მოლეკულური ანომალიების არსებობაზე (მაგ. ფილადელფიის ქრომოსომა) და პაციენტის ფაქტორებზე (მაგ. ასაკი, თანმხლები დაავადებები).

ალოგენური ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაცია (SCT) შეიძლება განხილული იყოს კონსოლიდაციური თერაპიისთვის შერჩეულ პაციენტებში (დონორის ხელმისაწვდომობაზე, რემისიის სიღრმეზე, თანმხლები დაავადებებიდან გამომდინარე), როგორიცაა მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში.[57][73]​

მკურნალობის რეჟიმისა და პროტოკოლის შემუშავების შემდეგ, ის მთლიანად უნდა დაიცვან ინდუქციიდან კონსოლიდაციამდე და შენარჩუნებამდე (ძირითადი გართულების ან არაადეკვატური პასუხის გამოკლებით).

პაციენტებს უნდა ურჩიოთ კლინიკურ კვლევაში მონაწილეობა, თუ ისინი აკმაყოფილებენ ჩართვის კრიტერიუმებს.

რისკის დაყოფა

საჭიროა მაღალი რისკის მქონე პაციენტების შერჩევა ახალი კონსოლიდაციური თერაპიისთვის და პოტენციური ალოგენური SCT-ისთვის რეციდივის გარეშე გადარჩენის გასაუმჯობესებლად.

მაღალი რისკის მქონე პაციენტების იდენტიფიცირება დამოკიდებულია ჩამოთვლილ კლინიკურ და ბიოლოგიურ ფაქტორებზე:[57][74][75][76]​​[77][78]

  • ასაკი: 35 წელზე მეტი ასაკის მოზრდილები განიხილება მაღალი რისკის ქვეშ, თუმცა ასაკის გავლენა უწყვეტი ცვლადია.

  • სისხლის თეთრი უჯრედების (WBC) რაოდენობა პრეზენტაციისას: უწყვეტი ცვლადი; >30 × 109/ლ (> 30,000/მიკროლიტრი) B-ALL-ისთვის და >100 × 109/ლ (>100,000/მიკრლიტრი) T-ALL-ისთვის ითვლება მაღალი რისკის მქონე მოზრდილებში.

  • ციტოგენეტიკური და მოლეკულური ანომალიები, რომლებიც დაკავშირებულია ცუდ შედეგებთან (მაგ., KMT2A გადაწყობა; იხ.დიაგნოსტიკური კრიტერიუმები).

  • იმუნოფენოტიპური ქვეტიპი: CD20-ის ექსპრესია დაკავშირებულია ცუდ პროგნოზთან.

  • პასუხი ინდუქციურ თერაპიაზე: პაციენტები, რომლებიც იღებენ ინდუქციურ თერაპიას, რომლებიც ვერ აღწევენ სრულ რემისიას (CR) ან რომლებიც ცუდად რეაგირებენ, განიხილება მაღალი რისკი.

  • MRD-ის არსებობა (მაგ., ≥0.01%) ინდუქციური თერაპიის შემდეგ: მუდმივი MRD ინდუქციის შემდეგ დადგინდა, რომ დაკავშირებულია უფრო ცუდ შედეგებთან.

რისკის სტრატიფიკაცია: ცენტრალური ნერვული სისტემის ჩართულობა

დიაგნოზის დროს ცნს-ის ჩართვა ხდება პაციენტების 5%-7%-ში; სიხშირე უფრო მაღალია პაციენტებში T-ALL (8%) და სექსუალურ B-ALL-ით (ბურკიტის ლიმფომა/ლეიკემია, 13%).[50][51][52][53][54] ცენტრალური ნერვული სისტემის დაზიანებამ შეიძლება გამოწვიოს მძიმე ნევროლოგიური ავადობა (მაგ., კრანიული ნერვების დამბლა), რაც განკურნების მთავარ დაბრკოლებაა და კლინიკური კვლევების ფარგლებში საწყისი რეციდივების 40%-ს შეადგენს.[79][80][81]

კვლევებმა აჩვენა, რომ ინტენსიური სქემების გამოყენება ცნს-ის ჩართულობის მქონე პაციენტებში დიაგნოზის დროს იწვევს მსგავს შედეგებს (მაგ., CR, დაავადებისგან თავისუფალ გადარჩენას და საერთო გადარჩენას) პაციენტებს, რომლებსაც არ ჰქონდათ ცნს ჩართულობა დიაგნოზის დროს, განსაკუთრებით მოზრდილებში.[50][51][82][83][84][85]​​ თუმცა, შედეგები ხშირად ცუდია ცნს-ის რეციდივის მქონე პაციენტებში (საერთო გადარჩენის საშუალო მაჩვენებელი <1 წელი).[86] ცნს-ის ჩართულობის მქონე პაციენტები (განსაკუთრებით ცენტრალური ნერვული სისტემის რეციდივი) ჩვეულებრივ ითხოვენ განხილვას პოსტ-რემისიის ალოგენური SCT-ისთვის.[59][69]

ინდუქციური თერაპია

ინდუქციური თერაპია მკურნალობის პირველი ფაზაა. მიზანია CR-ის მიღწევა (ანუ ლეიკემიის აღმოფხვრა, რომელიც განისაზღვრება მორფოლოგიური კრიტერიუმებით).

პაციენტები, რომლებიც ვერ აღწევენ CR-ს ინდუქციური თერაპიის შემდეგ, ითვლება რეფრაქტერულ პაციენტებად, რომელსაც აქვს ძალიან ცუდი პროგნოზი.[1][53][87]

ინდუქციური თერაპია: მრავალკომპონენტიანი თერაპია

ინდუქციის სტანდარტული ხერხემალი არის კორტიკოსტეროიდი (მაგ., პრედნიზოლონი, დექსამეტაზონი) და ქიმიოთერაპიული საშუალებები (მაგ., ციკლოფოსფამიდი, ვინკრისტინი და ანტრაციკლინი [დოქსორუბიცინი, დაუნორუბიცინი, ან იდარუბიცინი]).[87][88] ​[89]​​​ რეჟიმის გასაძლიერებლად შეიძლება დაემატოს სხვა პრეპარატები (მაგ. მეთოტრექსატი, ციტარაბინი, მერკაპტოპურინი, ნელარაბინი).[90]

ასპარაგინაზა ჩვეულებრივ ემატება ინდუქციურ თერაპიას, განსაკუთრებით მოზარდებსა და ახალგაზრდებში (40 წლამდე ასაკის).[91] არსებობს ასპარაგინაზას სხვადასხვა ფორმულირებები. Escherichia coli-დან მიღებული ასპარაგინაზას პეგილირებული (PEG) ფორმულირებები (პეგასპარგაზა და კალასპარგაზა პეგოლი) ჩვეულებრივ სასურველია მათი ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდისა და ტოლერანტობის გამო.[91][92][93][94]​​​ კრიზანტასპაზა (Asparaginase Erwinia chrysanthemi recombinant) არის ვარიანტი პაციენტებისთვის, რომლებსაც უვითარდებათ ჰიპერმგრძნობელობა E coli-დან მიღებული ასპარაგინაზას მიმართ.[95]

​მრავალ აგენტური თერაპია იწვევს CR სიხშირეს დაახლოებით 80% მოზრდილებში ALL (MRD უარყოფითი მაჩვენებელი უფრო დაბალია), მაგრამ მხოლოდ 40%-დან 60%-მდე შეიძლება მოელოდეს განკურნებას.[5][73][96][97][98]

​ინდუქციური თერაპიის დროს სიკვდილიანობა აღირიცხება ზრდასრული პაციენტების 10%-მდე.[84][99]​​ გარდაცვალების ორ მესამედზე მეტი გამოწვეულია ინფექციით და ეს პროცენტი იზრდება პაციენტის ასაკის მატებასთან ერთად.

ინდუქციური თერაპია: ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორი (TKI)

TKI-ები (მაგ., იმატინიბი, დასატინიბი, ბოსუტინიბი, ნილოტინიბი, პონატინიბი) მიმართულია ფილადელფიის ქრომოსომასთან ასოცირებულ BCR::ABL შერწყმული ცილა.[100][101][102][103][104][105][106][107][108]​​ ფილადელფიის დადებითი (Ph+) B-ALL ქრომოსომის მქონე პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ TKI, რომელიც უნდა ჩატარდეს განუწყვეტლივ მკურნალობის ყოველ ფაზაზე (ინდუქცია, კონსოლიდაცია, შენარჩუნება) რეციდივამდე ან აუტანლობამდე. თიროზინკინაზას ინჰიბიტორებით მკურნალობის წარუმატებლობის ან აუტანლობის შემთხვევაში გამოიყენება თიროზინკინაზას სხვა ინჰიბიტორი.

ინდუქციური თერაპია: იმუნოთერაპია

CD20+ Ph-უარყოფითი B-ALL-ის მქონე პაციენტებს ინდუქციური თერაპიის გარდა შეიძლება მკურნალობდნენ რიტუქსიმაბით (ანტი-CD20 მონოკლონური ანტისხეული). ერთ რანდომიზებულ კვლევაში, რიტუქსიმაბმა გააუმჯობესა მოვლენის გარეშე გადარჩენა პაციენტებში CD20+ Ph-უარყოფითი B-ALL-ით, განსაკუთრებით ახალგაზრდებში.[109] ამ კვლევაში რიტუქსიმაბი მიცემული იყო მკურნალობის ყველა ფაზის განმავლობაში (მათ შორის შემანარჩუნებელი).

ინდუქციური თერაპია: ფილადელფიის ქრომოსომა დადებითი (Ph+) B-ALL

TKI კომბინირებული მრავალ კომპონენიან თერაპიასთან ან კორტიკოსტეროიდთან ერთად უნდა იქნას გამოყენებული ინდუქციური თერაპიისთვის Ph+ B-ALL-ის მქონე პაციენტებში. მაღალი ან ზომიერი ინტენსივობის რეჟიმები სასურველია 65 წლამდე ასაკის მოზარდებისთვის და მოზრდილებისთვის. ხანდაზმულები (ასაკი ≥65 წელზე მეტი) ან მნიშვნელოვანი თანმხლები დაავადებებით განიხილებიან დაბალი ინტენსივობის სქემებზე გადასაყვანად.

ინდუქციური თერაპიის რეჟიმები Ph+ B-ALL-ისთვის მოიცავს (შეკვეთილი მაღალიდან დაბალ ინტენსივობით):[57]

  • TKI პლუს ციკლოფოსფამიდი, ვინკრისტინი, დაუნორუბიცინი, დექსამეტაზონი, ციტარაბინი, მეტოტრექსატი, PEG-ასპარაგინაზა და პრედნიზოლონი (ბერლინი-ფრანკფურტი-მიუნსტერის რეჟიმი)

  • TKI პლუს ჰიპერფრაქციული ციკლოფოსფამიდი, ვინკრისტინი, დოქსორუბიცინი და დექსამეტაზონი, მონაცვლეობით ციტარაბინთან და მეთოტრექსატთან (ჰიპერ-CVAD რეჟიმი)

  • TKI პლუს დექსამეტაზონი, ვინკრისტინი, დაუნორუბიცინი, მეთოტრექსატი, ეტოპოზიდი და ციტარაბინი (CALGB 10701 რეჟიმი)

  • TKI პლუს ვინკრისტინი და დექსამეტაზონი

  • TKI პლუს კორტიკოსტეროიდი (მაგ., პრედნიზოლონი, მეთილპრედნიზოლონი, დექსამეტაზონი)

პონატინიბი არის ერთადერთი TKI, რომელიც ეფექტურია მათთვის, ვისაც აქვს T315I მუტაცია ABL კინაზას დომენში. პაციენტებში ახლად დიაგნოზირებული Ph+ ALL-ით, პონატინიბი და მულტი-აგენტური თერაპია, როგორც ჩანს, დაკავშირებულია გაუმჯობესებულ შედეგებთან (მაგ., სრული მოლეკულური პასუხი, MRD, საერთო გადარჩენა) წინა თაობის TKI-ებთან და მრავალ აგენტურ თერაპიასთან შედარებით.[110][111]

სერიოზული გვერდითი მოვლენების რისკის გამო (მაგ. მძიმე გულ-სისხლძარღვთა მოვლენები, ჰეპატოტოქსიურობა და უკანა შექცევადი ენცეფალოპათიის სინდრომი), პონატინიბი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში ასოცირებული თანმხლები დაავადებებით. მნიშვნელოვანი არასასურველი მოვლენების განვითარებისას დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს პონატინიბის გამოყენება, ხოლო სარგებელი-რისკი უნდა შეფასდეს მისი ხელახალი დანიშვნისას.

ინდუქციური თერაპია: ფილადელფიის ქრომოსომის უარყოფითი (Ph-უარყოფითი) B-ALL და T-ALL

მულტი-აგენტური თერაპია უნდა იქნას გამოყენებული ინდუქციური თერაპიისთვის Ph-უარყოფითი B-ALL და T-ALL-ის მქონე პაციენტებში. ინტენსიური პედიატრიული ინსპირირებული პროტოკოლები სასურველია მოზარდებისა და ახალგაზრდებისთვის (ანუ, ასაკი <40 წელი).[57][89][112]​​ პედიატრიით ინსპირირებულ პროტოკოლებს, როგორც წესი, აქვთ არამიელოდეპრესიული მედიკამენტების უფრო დიდი კუმულაციური დოზები, როგორიცაა კორტიკოსტეროიდები, ვინკრისტინი და ასპარაგინაზა; ხანგრძლივი და უფრო ინტენსიური ცნს-ზე მიმართული თერაპია; და ალოგენური SCT-ის დაბალი ტენდენცია პირველ რემისიაში. ხანდაზმულებს (ასაკი ≥65 წელზე მეტი) ან მათ, ვისაც აქვს მნიშვნელოვანი თანმხლები დაავადებები, შეუძლიათ მიიღონ მულტიაგენტური თერაპია დოზის ცვლილებებით, ან პალიატიური კორტიკოსტეროიდებით.

ინდუქციური თერაპიის რეჟიმები Ph-უარყოფითი B-ALL და T-ALL მოიცავს:[57]

  • დაუნორუბიცინი, ვინკრისტინი, პრედნიზოლონი და PEG-ასპარაგინაზა (CALGB 10403, COG AALL0434 და Linker 4-სამკურნალო რეჟიმები)

  • დოქსორუბიცინი, ვინკრისტინი, პრედნიზოლონი, მეთოტრექსატი და PEG-ასპარაგინაზა (DFCI ALL რეჟიმი)

  • დაუნორუბიცინი, ვინკრისტინი, პრედნიზოლონი, PEG-ასპარაგინაზა და ციკლოფოსფამიდი (GRAALL-2005, CALGB 8811 და PETHEMA ALL-96 რეჟიმები)

  • ჰიპერფრაქციული ციკლოფოსფამიდი, ვინკრისტინი, დოქსორუბიცინი და დექსამეტაზონი, მონაცვლეობით ციტარაბინთან და მეთოტრექსატთან (ჰიპერ-CVAD რეჟიმი)

  • დაუნორუბიცინი, ვინკრისტინი, პრედნიზოლონი, მეთოტრექსატი და PEG-ასპარაგინაზა (USC/MSKCC ALL რეჟიმი)

  • დაუნორუბიცინი, ვინკრისტინი, პრედნიზოლონი და PEG-ასპარაგინაზა (ინდუქციის ფაზა 1), რასაც მოჰყვება ციკლოფოსფამიდი, ციტარაბინი და მერკაპტოპურინი (ინდუქციის ფაზა 2) (ECOG1910 რეჟიმი [Ph-უარყოფითი B-ALL-ისთვის])

ინდუქციური თერაპია: პაციენტები მაღალი ლეიკემიით

მაღალი ლეიკემიური დატვირთვის მქონე პაციენტებისთვის (ანუ WBC >100 × 109/ლ [>100,000/მიკროლიტრი]) ინდუქციური თერაპიის დაწყებამდე შეიძლება ჩაითვალოს უჯრედების შემცირების ფრთხილი ფაზა.[113][114]​​​ ამის მიღწევა შესაძლებელია ციტარაბინის, ჰიდროქსიკარბამიდის და/ან კორტიკოსტეროიდების გამოყენებით.

მაღალი ლეიკემიური დატვირთვის მქონე პაციენტები უნდა იყვნენ მჭიდრო მონიტორინგი სიმსივნის ლიზისის სინდრომზე (TLS).[53][87]​​​ იხილეთ სიმსივნის ლიზისის სინდრომი.

ინდუქციური თერაპია: MRD შეფასება

MRD შეფასება უნდა ჩატარდეს ინდუქციური თერაპიის შემდეგ (CR-ის შეფასებასთან ერთად). MRD-დადებითი რემისიის მქონე პაციენტები შეიძლება განიხილონ გაძლიერებული ინდუქციური თერაპიისთვის და რეფერირება პოსტინდუქციური თერაპიისთვის ალოგენური SCT-ით.[115] MRD-უარყოფითი რემისიის მქონე პაციენტებს შეუძლიათ გააგრძელონ კონსოლიდაციური თერაპია არჩეული მკურნალობის პროტოკოლის მიხედვით.

კონსოლიდაციური თერაპია

მკურნალობის მეორე ეტაპი. მკურნალობის ამ ფაზის მიზანია ინდუქციური თერაპიის შემედგ კლინიკურად შეუმჩნეველი რეზიდუალური ლეიკემიის ელიმინაცია და, შესაბამისად, რეციდივისა და წამლის მიმართ რეზისტენტული უჯრედების განვითარების პრევენცია. კონსოლიდაციური ფაზა ახანგრძლივებს ლეიკემიისგან თავისუფალ გადარჩენადობას.

კონსოლიდაცია მიიღწევა დოზით ინტენსიური მულტი-აგენტური თერაპიის გამოყენებით (და TKI თერაპიის გაგრძელებით Ph+ B-ALL-ის მქონე პაციენტებში). კონსოლიდაციის რეჟიმები განსხვავდება მკურნალობის პროტოკოლიდან გამომდინარე, მაგრამ ისინი ჩვეულებრივ მოიცავს მეტოტრექსატს, ციტარაბინს, მერკაპტოპურინს, ციკლოფოსფამიდს, ვინკრისტინს, კორტიკოსტეროიდებს (მაგ., დექსამეტაზონი) და ასპარაგინაზას.[57][116]​ ინდუქციური თერაპიისთვის გამოყენებული წამლები ასევე შეიძლება გამოყენებულ იქნას კონსოლიდაციური თერაპიისთვის.[57]

ალოგენური SCT შეიძლება გამოყენებულ იქნას, როგორც კონსოლიდაციური თერაპია შემდგომი სისტემური თერაპიის ნაცვლად შერჩეულ პაციენტებში (მაგ., მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში), თუ ეს შესაძლებელია.[115][117][118]​

კონსოლიდაციური თერაპია: იმუნოთერაპია

CD20+ Ph-უარყოფითი B-ALL-ის მქონე პაციენტებს კონსოლიდაციური თერაპიის გარდა რიტუქსიმაბით შეუძლიათ მკურნალობა.[109]

პაციენტებს B-ALL-ით პირველ ან მეორე სრულ რემისიაში (CR1 ან CR2) ინდუქციური თერაპიის შემდეგ, რომლებსაც აქვთ MRD ≥0.1% შეიძლება მკურნალობდნენ ბლინატუმომაბით (ბისპეციფიკური CD19 მიმართული CD3 T-უჯრედების ჩამრთველი), როგორც კონსოლიდაციური ქიმიოთერაპიის ალტერნატივა (ე.ი. როგორც ხიდი ალოგენურ SCT-თან). ღია ეტიკეტირების კვლევაში, 113 პაციენტიდან 88-მა (78%) B-ALL-ით სრულ ჰემატოლოგიურ რემისიაში MRD ≥0.1% მიაღწია სრულ MRD პასუხს ბლინატუმომაბით.[119] მინიმალური რეზიდუალური დაავადების მკურნალობაზე პასუხის მქონე პირებს აღნიშნებოდათ რეციდივისგან თავისუფალი გადარჩენადობის და საერთო გადარჩენადობის მნიშვნელოვნად უფრო მაღალი მაჩვენებელი, ვიდრე მკურნალობაზე პასუხის არმქონე პაციენტებს.[119] არასასურველი მოვლენები მოიცავდა მძიმე და სიცოცხლისთვის საშიშ ციტოკინების გამოთავისუფლების სინდრომს და ნევროლოგიურ ტოქსიკურობას.[119]

შემანარჩუნებელი თერაპია

მკურნალობის მესამე ეტაპი. შემანარჩუნებელი თერაპიის მიზანია მინიმალური რეზიდუალური დაავადების ელიმინაცია და ხანგრძლივი რემისიის შენარჩუნება.

შემანარჩუნებელი თერაპია რეკომენდირებულია ყველა პაციენტისთვის პირველი სრული რემისიის დროს (CR1), რომლებიც არ გაივლიან ალოგენურ SCT-ს.[57]

შემანარჩუნებელი თერაპია რეკომენდებულია ALL-ის ყველა ქვეტიპისთვის, გარდა სექსუალური B-ALL (ბურკიტის ლიმფომა/ლეიკემია). მომწიფებული B-ALL-ის მქონე პაციენტები ჩვეულებრივ აღწევენ ხანგრძლივ რემისიას ადრეული ინტენსიური თერაპიის შემდეგ და რეციდივების უმეტესობა ხდება ადრეულ პერიოდში (1 წლის განმავლობაში).[57][120]

შემანარჩუნებელი თერაპია: სტანდარტული შემანარჩუნებელი რეჟიმი

ჩვეულებრივ მოიცავს ყოველთვიურ ვინკრისტინს და პრედნიზოლონს ყოველდღიურ მერკაპტოპურინთან და ყოველკვირეულ მეტოტრექსატთან ერთად (2-3 წლის განმავლობაში). თუმცა, შემანარჩუნებელი წამლების ოპტიმალური რეჟიმი უცნობია. ზოგიერთი საერთაშორისო კოოპერატიული ჯგუფი ამცირებს შემანარჩუნებელი თერაპიის ხანგრძლივობას ბიჭებისთვის.[121] დიაგნოსტირების დროს, მერკაპტოპურინის ინდივიდუალური დოზირებისთვის უნდა შეფასდეს თიოპურინმეთილტრანსფერაზას (TPMT) და ნუდიქს ჰიდროლაზა 15-ის (NUDT15) ფენოტიპი.[70]

Ph+ B-ALL-ის მქონე პაციენტებმა, რომლებიც გადიან შემანარჩუნებელ თერაპიას, უნდა გააგრძელონ TKI თერაპია შემანარჩუნებელი რეჟიმის გარდა. TKI თერაპიის ოპტიმალური ხანგრძლივობა ამ გარემოში გაურკვეველია, რადგან გვიანი მოლეკულური რეციდივები შეიძლება მოხდეს შემანარჩუნებელი TKI-ს შეწყვეტის შემდეგ.[122]

ცენტრალური ნერვული სისტემის დაავადება: პრევენცია და მკურნალობა

ყველა პაციენტმა უნდა მიიღოს ცნს-ზე მიმართული პროფილაქტიკა ან ცნს-ზე მიმართული მკურნალობა (თუ გამოვლენილია ცენტრალური ნერვული სისტემის დაავადება) მკურნალობის ყველა ეტაპზე. პაციენტებს შეიძლება განუვითარდეთ ცნს-ის რეციდივი ცნს-ის პროფილაქტიკის მიღების მიუხედავად, თუმცა ეს ჩვეულებრივ ვითარდება მკურნალობის კურსის დასრულების შემდეგ.[67]

ცნს-ზე მიმართული პროფილაქტიკა შედგება ინდუქციის, კონსოლიდაციის, შემანარჩუნებელი ან სამაშველო თერაპიის რეჟიმებისგან, რომლებიც გაძლიერებულია წყვეტილი ინტრათეკალური მეთოტრექსატით ან ინტრათეკალური ციტარაბინით და ინტრათეკალური ჰიდროკორტიზონით („სამმაგი ინტრათეკალური თერაპია“).[52][57][123] რეჟიმები ხშირად მოიცავს ინტენსიურ სისტემურ თერაპიას ციტარაბინის მაღალი დოზით ან მეთოტრექსატის მაღალი დოზით, რათა უზრუნველყოფილი იყოს სისხლის ტვინში კარგი შეღწევა.[57] გამოყენებული სპეციფიკური დრო, სიხშირე და აგენტები განსხვავდება მკურნალობის პროტოკოლის მიხედვით.

პარკუჭშიდა თერაპია ომაიას რეზერვუარის (კათეტერული სისტემა) გამოყენებით განსახილველია იმ შემთხვევაში, თუ ვერ ხერხდება ინტრათეკური გზის დამყარება.

თუ არსებობს ცენტრალური ნერვული სისტემის დაავადება, რეკომენდებული მკურნალობის რეჟიმი ხშირად მსგავსია პროფილაქტიკური რეჟიმის გარდა, გარდა იმისა, რომ ინტრათეკალური ინექციების სიხშირე შეიძლება გაიზარდოს (მაგ. კვირაში ორჯერ).

ცნს-ის პროფილაქტიკის ან მკურნალობის პოტენციური არასასურველი ეფექტებია: მწვავე ან ქრონიკული ნეიროტოქსიკურობა, რომელიც ვლინდება პირექსიის, არაქნოიდიტის, ლეიკოენცეფალოპათიის და ცენტრალური ნერვული სისტემის მსუბუქი სუბკლინიკური დისფუნქციით.[52][123]

ცენტრალური ნერვული სისტემის დაავადება: რადიოთერაპია

კრანიალური ან კრანიოსპინალური დასხივება ეფექტურია ცენტრალური ნერვული სისტემის დაავადების პროფილაქტიკისა და მკურნალობისთვის, მაგრამ შეიძლება გამოიწვიოს მძიმე არასასურველი ეფექტები, როგორიცაა ნეიროკოგნიტური დისფუნქცია და მეორადი ავთვისებიანი სიმსივნეები. ამჟამად, ის ჩვეულებრივ რეზერვირებულია ცნს-ის აშკარა დაავადების სამკურნალოდ დიაგნოზის ან რეციდივის დროს, ან როგორც პროფილაქტიკა ზოგიერთ მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში, ან როგორც კლინიკური კვლევის ნაწილი.[69][124]​​​

ალოგენური ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაცია (SCT)

ალოგენური SCT (შესაბამისი და-ძმა დონორისგან ან შესაბამისი არანათესავი დონორისგან) რეკომენდებულია Ph+ B-ALL-ის მქონე პაციენტებისთვის CR1-ში, თუ ეს შესაძლებელია (მაგ., ასაკის, თანმხლები დაავადებების, მუშაობის სტატუსის მიხედვით).[117][118]​​

ალოგენური SCT-ის გადადება (და სისტემური თერაპიის გაგრძელება კონსოლიდაციისთვის და შენარჩუნებისთვის) შეიძლება იყოს ვარიანტი ზოგიერთ პაციენტში Ph+ B-ALL. ახალგაზრდა Ph+ ALL პაციენტების მე-2 ფაზის კვლევაში (ასაკი ≤21 წელი), რომლებმაც მიაღწიეს MRD ნეგატიურობას ინდუქციური თერაპიის შემდეგ, ალოგენური SCT არ სთავაზობდა უპირატესობას მრავალ აგენტურ თერაპიასთან და TKI-სთან შედარებით.[102] Ph+ B-ALL პაციენტების ერთ რეტროსპექტულ კვლევაში, რომლებმაც მიაღწიეს სრულ მოლეკულურ რემისიას მკურნალობის დაწყებიდან 90 დღის განმავლობაში, ალოგენურმა SCT-მ არ გააუმჯობესა გადარჩენა მრავალ აგენტურ თერაპიასთან და TKI-სთან შედარებით.[125]

​ალოგენური SCT რეკომენდირებულია პაციენტებისთვის მაღალი რისკის Ph-უარყოფითი B-ALL ან T-ALL CR1-ში, თუ ეს შესაძლებელია.[115][118]​ არსებობს გარკვეული მტკიცებულება, რომელიც მხარს უჭერს მის გამოყენებას CR1-ში სტანდარტული რისკის მქონე პაციენტებში, მაგრამ ეს საკამათოა და არა სტანდარტული პრაქტიკა.[118][126]

ალოგენური SCT-ის ოპტიმალური დრო გაურკვეველია. თუმცა, რეკომენდირებულია, რომ MRD ნეგატივი მიღწეული იყოს ალოგენური SCT-ზე გადასვლამდე, რადგან ამან შეიძლება გააუმჯობესოს შედეგები.[57][127][128]

დონორის აღმოჩენის შემდეგ, ალოგენური SCT-სთვის შესაფერისი პაციენტები უნდა გაიარონ მიელოაბლაციური კონდიცირება (ჩვეულებრივ სხეულის მთლიანი დასხივებით და ქიმიოთერაპიით [მაგ., ციკლოფოსფამიდი ან ეტოპოზიდი]), რათა მოხდეს ძვლის ტვინის აბლაცია და უზრუნველყოს საკმარისი იმუნოსუპრესია, რათა თავიდან აიცილოს ალოტრანსპლანტული დაზიანება ნარჩენი მასპინძელი უჯრედებით. .[118] შემცირებული ინტენსივობის კონდიცირების რეჟიმები შეიძლება განიხილებოდეს ხანდაზმული და ნაკლებად მორგებული პაციენტებისთვის.[118]

დონორის ღეროვანი უჯრედების მიღება შესაძლებელია ძვლის ტვინის ან პერიფერიული სისხლიდან.[129] ჭიპლარის სისხლი ღეროვანი უჯრედების ალტერნატიული წყაროა.[130][131]

SCT-ის გართულებები მოიცავს ტრანსპლანტატის წინააღმდეგ მასპინძლის დაავადებას (GVHD), გრაფტის უარყოფის ფილტვის გართულებებს (წარმოადგენს ცხელების, ფილტვის ინფილტრატების, ჰიპოქსიას და ზრდასრულთა რესპირატორული დისტრეს სინდრომს) და ვენო-ოკლუზიურ დაავადებას. ერთმა რანდომიზებულმა კვლევამ აჩვენა, რომ ანტითიმოციტური გლობულინის ჩართვა კონდიცირების რეჟიმში ამცირებს GVHD-ის სიხშირეს ალოგენური SCT-ის შემდეგ.[132]

ალოგენური SCT: ტრანსპლანტაციის შემდგომი TKI თერაპია

კიბოს ეროვნული ყოვლისმომცველი ქსელი (NCCN) რეკომენდაციას იძლევა, რომ TKI თერაპია უნდა განახლდეს როგორც კი შესაძლებელი იქნება ტრანსპლანტაციის შემდგომ და გაგრძელდეს მინიმუმ 2 წლის განმავლობაში Ph+ B-ALL-ის მქონე პაციენტებში.[57] ევროპელი ექსპერტთა პანელი რეკომენდაციას უწევს TKI თერაპიის გაგრძელებას მანამ, სანამ 12 თვის უწყვეტი MRD ნეგატივი არ იქნება მიღწეული ტრანსპლანტაციის შემდგომ (CR1 პაციენტებისთვის).[133]

ტრანსპლანტაციის შემდგომი TKI თერაპიის სარგებელი Ph+ B-ALL-ის მქონე პაციენტებში გაურკვეველია რანდომიზებული კვლევების შეზღუდული მტკიცებულებების გამო; თუმცა, ზოგიერთი მონაცემი მიუთითებს საერთო გადარჩენის გაუმჯობესებაზე, განსაკუთრებით MRD-დადებით პაციენტებში.[133][134]​​​

განმეორებითი ან რეფრაქტორული დაავადება

პაციენტები, რომლებიც ვერ აღწევენ CR-ს, ან რომლებიც განიცდიან რეციდივას, უნდა ჩაითვალონ სამაშველო თერაპიაზე. არ არსებობს საყოველთაოდ მიღებული მკურნალობის მიდგომა სამაშველო თერაპიისთვის; ამიტომ, მკურნალობა ინდივიდუალურად უნდა იყოს დაფუძნებული შესრულების სტატუსზე, თანმხლებ დაავადებაზე, ტრანსპლანტაციის ვარიანტებზე და პირველი პასუხის ხანგრძლივობის მიხედვით. პაციენტები უნდა წახალისდნენ კლინიკურ კვლევაში ჩასართავად.

რეციდიული ან რეფრაქტორული დაავადების დროს მოიაზრება გადარჩენის თერაპიის განხორციელება კონვენციურ ქიმიოთერაპიასთან ერთად, თუმცა პროგნოზი ხშირად არაკეთილსაეიმედოა.[135][136][137][138]​​ თუ რეციდივი ხდება დიაგნოზიდან ≥3 წლის შემდეგ (ანუ გვიანი რეციდივი), იგივე რეჟიმი, რომელიც გამოიყენება ინდუქციური თერაპიისთვის, შეიძლება ჩაითვალოს სამაშველო თერაპიისთვის.[57]

მორეციდივე ან რეფრაქტერული დაავადება: იმუნოთერაპია

ანტიგენ-სპეციფიკური იმუნოთერაპია დამტკიცებულია პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ რეციდივი ან რეფრაქტერული B-ALL, მაგრამ ოპტიმალური თანმიმდევრობა უცნობია.[139]

  • ბლინატუმომაბი: ბისპეციფიკური CD19 მიმართული CD3 T-უჯრედების მიზნობრივი აქტივატორი აჩვენა უფრო ხანგრძლივი საერთო გადარჩენა ქიმიოთერაპიასთან შედარებით მე-3 ფაზის კვლევაში მოზრდილებში მორეციდივე ან რეფრაქტერული B-ALL-ით (7.7 თვე 4.0 თვის წინააღმდეგ).[140] ბლინატუმომაბი აღემატებოდა მრავალ აგენტურ ქიმიოთერაპიას, როგორც კონსოლიდაციური თერაპიის ნაწილი B-ALL-ის მქონე ბავშვებისთვის პირველი რეციდივის დროს.[141][142]​ 2 ფაზის კვლევაში, ბლინატუმომაბმა აჩვენა მნიშვნელოვანი აქტივობა ქიმიოფრაქტორული MRD-ის წინააღმდეგ.[119]

  • ინოტუზუმაბ ოზოგამიცინი: CD22-ზე მიმართული ჰუმანიზებული მონოკლონური ანტისხეული, რომელიც კონიუგირებულია ცოტოტიქსიკურ აგენტ კალიქემაცინთან. აჩვენა უფრო ხანგრძლივი პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (5.0 თვე 1.8 თვესთან შედარებით) და საერთო გადარჩენა (7.7 თვე 6.7 თვესთან შედარებით) სტანდარტულ ინტენსიურ ქიმიოთერაპიასთან შედარებით მე-3 ფაზის კვლევაში მოზრდილებში მორეციდივე ან რეფრაქტერული B-ALL.[143]

  • Tisagenlecleucel: CD19-ზე მიზნობრივი CAR T-უჯრედების იმუნოთერაპია. დამტკიცებულია 25 წლამდე ასაკის პაციენტებში გამოსაყენებლად B-ALL-ით, რომელიც არის რეფრაქტერული ან მეორე ან გვიან რეციდივის დროს (აშშ-ში ხელმისაწვდომია მხოლოდ რისკის შეფასების და შერბილების სტრატეგიის [REMS] პროგრამის მეშვეობით). მე-2 ფაზის ერთ კვლევაში, ამ აგენტმა აჩვენა 3-თვიანი რემისიის მაჩვენებელი 81%-ით პედიატრიულ და ახალგაზრდა ზრდასრულ პაციენტებში მორეციდივე ან რეფრაქტერული B-ALL.[144]

  • Brexucabtagene autoleucel: CD19-ზე მიზნობრივი CAR T-უჯრედების იმუნოთერაპია. დამტკიცებულია მოზრდილებში მორეციდივე ან რეფრაქტერული B-ALL-ით გამოსაყენებლად (აშშ-ში ხელმისაწვდომია მხოლოდ REMS პროგრამის საშუალებით). მორეციდივე ან რეფრაქტერული B-ALL-ით მოზრდილების ერთ ფაზაში ცდაში, 71% (31/55), რომლებმაც მიიღეს ბრექსუკაბტაგენის აუტოლეუცელი, მიაღწიეს CR-ს შუალედური დაკვირვების დროს 16.4 თვის განმავლობაში.[145]

იმუნოთერაპია დაკავშირებულია სერიოზულ გვერდით მოვლენებთან. მძიმე ჰეპატოტოქსიურობა (ღვიძლის ვენოოკლუზიური დაავადების ჩათვლით) შეიძლება განვითარდეს ინოტუზუმაბის ოზოგამიცინით.[143][146][147] ციტოკინის გამოთავისუფლების სინდრომი (CRS) და ნევროლოგიური ტოქსიკურობა შეიძლება მოხდეს ბლინატუმომაბისა და CD19-ზე მიზნობრივი CAR T-უჯრედების იმუნოთერაპიის დროს.[144][148][149] ტოცილიზუმაბი რეკომენდირებულია პაციენტების მენეჯმენტისთვის CAR T უჯრედებთან ასოცირებული გახანგრძლივებული ან მძიმე CRS-ით.[150]​ T-უჯრედოვანი ავთვისებიანი სიმსივნეები ასევე შეიძლება განვითარდეს CD19-ზე მიზნობრივი CAR T-უჯრედების იმუნოთერაპიის შემდეგ მკურნალობის შემდეგ.[151] ზოგიერთი შემთხვევა დაფიქსირდა მკურნალობიდან რამდენიმე კვირის შემდეგ, ზოგი კი ფატალური.

მორეციდივე ან რეფრაქტერული დაავადება: TKI თერაპია

ალტერნატიული TKI (განსხვავებული იმისგან, რომელიც გამოიყენება ინდუქციური თერაპიისთვის) შეიძლება დაემატოს სამაშველო ქიმიოთერაპიას ან გამოიყენოს ცალკე პაციენტებში მორეციდივე ან რეფრაქტორული Ph+ B-ALL, ABL1 კინაზა დომენის მუტაციური ანალიზის საფუძველზე.[57]

მორეციდივე ან რეფრაქტერული დაავადება: ალოგენური SCT

მორეციდივე დაავადების მქონე პაციენტები, რომლებიც აღწევენ მეორე CR-ს სამაშველო ქიმიოთერაპიის ან იმუნოთერაპიით, უნდა განიხილონ ალოგენური SCT-ისთვის, თუ მათ არ ჰქონიათ ადრე ალოგენური SCT.[57] თუ ალოგენური SCT-ის შემდეგ მოხდა რეციდივი, მეორე ალოგენური SCT და/ან დონორის ლიმფოციტების ინფუზია შეიძლება განიხილებოდეს შერჩეულ პაციენტებში.

დამხმარე მკურნალობა

გაითვალისწინეთ დამხმარე ზრუნვის ზომები ყველა პაციენტისთვის, მკურნალობის ყველა ეტაპზე, შემდეგი გართულებების თავიდან ასაცილებლად ან მართვის მიზნით.

  • სიმსივნის ლიზისის სინდრომი (TLS): ონკოლოგიური გადაუდებელი მდგომარეობაა გამოიყენეთ ენერგიული ჰიდრატაცია (ინტრავენური სითხეებით), ფოსფატის დამაკავშირებელი საშუალებები და ჰიპოურიკემიური საშუალებები (მაგ., ალოპურინოლი ან რასბურიკაზა) TLS-ის პრევენციის ან მკურნალობისთვის. TLS ხასიათდება ჰიპერკალიემიით, ჰიპერფოსფატემიით, ჰიპერურიკემიით, ჰიპოკალციემიით და/ან შრატის ლაქტატდეჰიდროგენაზას მომატებით, რაც შეიძლება მოხდეს ქიმიოთერაპიის შემდეგ (ან სპონტანურად იშვიათ შემთხვევებში), განსაკუთრებით თუ WBC რაოდენობა (სიმსივნური დატვირთვა) მაღალია. TLS შეიძლება გამოიწვიოს გულის არითმიები, კრუნჩხვები, თირკმლის მწვავე უკმარისობა და სიკვდილი, თუ მკურნალობა არ არის. იხ სიმსივნის ლიზისის სინდრომი.

  • ინფექციები და ფებრილური ნეიტროპენია: გამოიყენეთ ანტიბიოტიკები, სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებები და ანტივირუსები ინფექციების და ფებრილური ნეიტროპენიის თავიდან ასაცილებლად ან სამკურნალოდ.[56][152][153][154][155] [ Cochrane Clinical Answers logo ] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ​​​​ ინფექციის რისკი ყველაზე დიდია ინდუქციური ქიმიოთერაპიის შემდეგ, როდესაც ნეიტროპენია ღრმა და გახანგრძლივებულია. ფებრილური ნეიტროპენია ონკოლოგიური გადაუდებელი შემთხვევაა. ლეიკემიით ჰოსპიტალიზირებულ პაციენტებში ფებრილური ნეიტროპენიასთან დაკავშირებული სიკვდილიანობის მაჩვენებელი დაახლოებით 14%-ია.[156] გრანულოციტების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორების (G-CSFs; მაგ., ფილგრასტიმი, პეგფილგრასტიმი) გამოყენება ფებრილური ნეიტროპენიის პრევენციისთვის რეკომენდებულია მიელოსუპრესიული თერაპიის დროს ან მკურნალობის პროტოკოლის მითითებით.[57][157]​​ იხილეთ ფებრილური ნეიტროპენია.

  • სისხლდენა: გამოიყენეთ თრომბოციტების გადასხმა სისხლდენის გართულებების თავიდან ასაცილებლად ან სამკურნალოდ.[158][159] [ Cochrane Clinical Answers logo ] ინდუქციური თერაპიის დროს, ძვლის ტვინის სუპრესიის გამო, ყველაზე მაღალია სისხლდენის გართულებების რისკი. საჭიროა სისხლის პროდუქტების დასხივება, ლეიკოციტების მოცილება და ამასთან, ციტომეგალოვირუსზე უარყოფითი სისხლის გამოყენება.[57]

  • მძიმე თრომბოციტოპენია: გამოიყენეთ ნორეთისტერონი (ან მსგავსი პრეპარატი) მენსტრუაციის ასაკის ქალ პაციენტებში მენსტრუაციის ჩასახშობად.

  • კარდიოტოქსიკურობა: გამოიყენეთ დექსრაზოქსანი ქიმიოთერაპიასთან ერთად კარდიოტოქსიურობის თავიდან ასაცილებლად (მაგ., როდესაც დოქსორუბიცინის კუმულაციური დოზაა ≥300 მგ/მ²), თუმცა მოზრდილებში ამ აგენტის გამოყენების გამოცდილება შეზღუდულია.[160]

  • პირის ღრუს მუკოზიტი: უნდა დაიწყოს პირის ღრუს მოვლა, რათა მინიმუმამდე დაიყვანოს პირის ღრუს მუკოზიტი.

  • სიმპტომური ლეიკოსტაზი (ჰიპერლეიკოციტოზი): ლეიკოფერეზი შეიძლება განიხილებოდეს სიმპტომური ლეიკოსტაზის მქონე პაციენტებში ინდუქციური თერაპიის დაწყებამდე. სისტემურმა თერაპიამ (მაგ., ციტარაბინი, ჰიდროქსიკარბამიდი და/ან კორტიკოსტეროიდები) ასევე შეიძლება მიაღწიოს სასწრაფო ციტორედუქციას ამ სიტუაციაში.

დამხმარე ზრუნვა: ნაყოფიერების კონსულტაცია

საჭიროა თითოეული პაციენტის კონსულტირება ფერტილობისა და მისი შენარჩუნების შესახებ. მამაკაცებისთვის ფერტილობის შენარჩუნება გულისხმობს სპერმის კრიოპრეზერვაციას მომწიფების ასაკის შემდგომ. ქალებისთვის მკურნალობის ვარიანტები შეზღუდულია და ინტერვენციის დაგეგმვისას საჭიროა კონსულტირება ფერტილობის ცენტრის სპეციალისტთან. ოოციტის პროდუქციის სტიმულაციისთვის როგორც წესი, არ არის საკმარისი დრო, რათა შესაძლებელი გახდეს ოოციტის ან ემბრიონის (თუ პაციენტს ჰყავს პარტნიორი) კრიოპრეზერვაცია. გარდა ამისა, ALL-ით დაავადებული ქალი პაციენტების კრიოკონსერვირებული საკვერცხის ქსოვილში შეიძლება იყოს ავთვისებიანი უჯრედები, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს დაავადების რეციდივი ხელახალი იმპლანტაციისას.[161]

ამ მასალის გამოყენება ექვემდებარება ჩვენს განცხადებას