Abordaje
La proteinuria a menudo se diagnostica de manera incidental en pruebas de rutina con tira reactiva de muestras de orina. En otras ocasiones, se requiere un índice de sospecha adecuado para solicitar específicamente un análisis de orina para medir las proteínas. Es importante distinguir las etiologías benignas autolimitadas de otras enfermedades más significativas. Aunque la lista de diagnósticos diferenciales para la proteinuria incluye casi todas las etiologías de nefropatía, es útil considerar varios principios al evaluar la proteinuria:
en general, las enfermedades que afectan las estructuras preglomerulares (p. ej., vasculitis de vasos medianos, insuficiencia cardíaca), las anomalías estructurales macroscópicas (p. ej., enfermedad renal quística, obstrucción de las vías urinarias), la infección urinaria del tracto inferior, la isquemia y la toxicidad de los medicamentos a menudo producen proteinuria de grado mínimo a bajo
las etiologías de una proteinuria significativa generalmente incluyen enfermedades glomerulares y discrasias de células plasmáticas
la presencia de hematuria con proteinuria manifiesta sugiere glomerulonefritis.
Aunque existen excepciones, resulta útil trabajar dentro de este marco.
La proteinuria misma generalmente presenta pocos signos o síntomas. La proteinuria en rango nefrótico puede, en ocasiones, producir orina espumosa aunque índices normales de excreción de proteína también pueden producir espuma si la orina está altamente concentrada. La proteinuria de rango nefrótico puede causar edema, derrames pleurales y ascitis, con el consiguiente hinchazón, disnea y distensión abdominal. Los pacientes con proteinuria de rango nefrótico persistente pueden perder peso y ser más susceptibles a la infección.
Antecedentes
Es fundamental realizar una anamnesis detallada a la hora de estudiar la causa de la proteinuria.
Historial de síntomas
Los síntomas transitorios incluyen fiebre, ejercicio extenuante reciente, disuria, urgencia, frecuencia, orina maloliente o turbia, y/o traumatismo. Puede aparecer junto a una proteinuria transitoria (por fiebre, esfuerzo físico intenso, infección urinaria, hemorragia urológica, proteinuria ortostática).
Los síntomas de proteinuria persistente varían según la causa:
Hinchazón: puede ser un síntoma de enfermedad con cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, nefropatía membranosa, glomerulonefritis membranoproliferativa, nefropatía por IgA, lupus eritematoso sistémico (LES), glomerulonefritis postinfecciosa, amiloidosis, enfermedad por depósito de cadena ligera y pesada, glomerulonefritis fibrilar e inmunotactoide, nefropatía de cilindros de cadena ligera, síndrome hemolítico urémico (SHU) o púrpura trombótica trombocitopénica (PTT).
Hematuria macroscópica: puede presentarse en pacientes con nefropatía por IgA, enfermedad anti-membrana basal glomerular (anti-GBM) (también conocida como enfermedad de Goodpasture), enfermedad renal quística o nefropatía por ácido aristolóquico.
El dolor puede ser un síntoma de enfermedad renal quística, obstrucción de vías urinarias, vasculitis de vasos pequeños y medianos, intoxicación por metales pesados, trombosis venosa renal y rabdomiólisis. Los pacientes con enfermedad de Fabry pueden tener sensación de ardor en las manos al realizar ejercicios y con el calor.
El ritmo intestinal alterado puede ser síntoma de hipercalciuria (estreñimiento) y SUH (diarrea).
Las convulsiones pueden ser síntomas de SUH y LES.
La poliuria puede ser un síntoma de hipercalciuria, enfermedad de Dent y obstrucción de las vías urinarias.
Puede haber síntomas oculares en pacientes con enfermedad de Fabry, nefropatía diabética, hipertensión y enfermedad renal quística.
Los síntomas respiratorios pueden estar asociados a vasculitis de vasos medianos y pequeños, nefropatía por IgA y crisis renal esclerodérmica.
Historia clínica previa
Es importante informarse sobre los antecedentes médicos. Algunos ejemplos son:
Diabetes y retinopatía
Infección de las vías respiratorias altas
Trastornos gastrointestinales: Enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, dismotilidad gastrointestinal, diarrea
Hipertensión
Neoplasia maligna: linfoma (y trasplante de células madre), mieloma múltiple
Trastornos infecciosos: incluyendo infección estreptocócica o estafilocócica, VIH, hepatitis B, hepatitis C, sífilis, endocarditis, infección reciente por Escherichia coli
Trastornos hematológicos: crioglobulinemia, microangiopatía trombótica, gammapatía monoclonal, anemia, antecedentes previos de SHU/TTP, trasplante previo de médula ósea
Renal: insuficiencia renal rápidamente progresiva, lesión nefrotóxica reciente (como hipotensión, ventilación mecánica e isquemia), cálculos renales, daño renal agudo, enfermedad renal crónica, nefrocalcinosis, nefronoptisis infantil
Endocrino: resistencia a la insulina/diabetes, dislipidemia, obesidad
Autoinmune/inflamatorio: LES, fiebre mediterránea familiar, sarcoidosis, enfermedad de Sjögren, esclerodermia
Oftalmológico: trastornos oculares, uveítis
Musculoesquelético: artritis, raquitismo
Uroginecológico: hipertrofia prostática benigna, retención urinaria, neoplasia maligna ginecológica
Neurológico: accidente cerebrovascular, neuropatía, cefalea
Cardiovascular: enfermedad arterial coronaria y periférica, insuficiencia cardíaca congestiva
Traumatismo: lesión reciente por aplastamiento, inmovilidad prolongada
Otros: hipohidrosis, embarazo, estado posparto, trastorno multiorgánico
Antecedentes familiares
SUH/PTT atípica
Síndrome de Fanconi
Enfermedad de Dent.
Anamnesis ocupacional/social
La exposición industrial/ambiental a pintura vieja es una fuente frecuente de envenenamiento por metales pesados (plomo).
La exposición a metales pesados puede estar asociada con el síndrome de Fanconi.
Los pacientes que padecen la enfermedad anti-GBM y glomeruloesclerosis nodular idiopática a menudo tienen antecedentes de tabaquismo positivos.
Historia farmacoterapéutica
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el interferón y el litio pueden estar asociados a la enfermedad con cambios mínimos.
Los bifosfonatos pueden estar asociados con la glomeruloesclerosis focal y segmentaria.[39][40]
Los AINE, el oro y la penicilamina pueden estar asociados a la nefropatía membranosa.[41]
Los AINE, los aminoglucósidos, la anfotericina B, el ácido zoledrónico, las preparaciones intestinales de fosfato oral y el contraste intravenoso pueden estar asociados con la lesión tubular aguda.
Los AINE, los antibióticos, el alopurinol y los inhibidores de la bomba de protones pueden estar asociados a la nefritis intersticial.
Los medicamentos como el tenofovir pueden estar asociados con disfunción tubular proximal.
El ácido aristolóquico y otros medicamentos para la pérdida de peso pueden estar asociados a la nefropatía por ácido aristolóquico (previamente llamada nefropatía por hierbas chinas).[42] Los medicamentos para pérdida de peso con ácido aristolóquico también pueden estar asociados a la enfermedad tubulointersticial.
La ciclosporina, el clopidogrel, la gemcitabina y el bevacizumab (inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular) pueden estar asociados al SUH o la PTT.
La prednisona puede estar asociada a una crisis renal esclerodérmica.[43]
Las estatinas pueden estar asociadas a la rabdomiolisis.
El bevacizumab se asocia con la hipertensión y la proteinuria de alto grado.[44]
Antecedentes de consumo de drogas ilícitas
El uso de heroína puede estar asociado con la glomeruloesclerosis focal y segmentaria.[45]
El alcohol ilícito/adulterado puede ser una fuente de envenenamiento por metales pesados (plomo).
Otros factores a tener en cuenta
Edad
La proteinuria en niños y adolescentes se debe generalmente a la proteinuria ortostática y a la enfermedad con cambios mínimos.[48]
La enfermedad con cambios mínimos y la nefropatía membranosa también son frecuentes en pacientes de edad más avanzada.[49][50][51]
Grupo étnico
Exploración física
Los signos de proteinuria transitoria (fiebre, esfuerzo físico intenso, infección urinaria, hemorragia urológica, proteinuria ortostática) están presentes.
Pueden incluir temperatura elevada >38.0 °C (100.4 °F), dolor en la fosa lumbar (si se trata de pielonefritis), sensibilidad en la vejiga a la palpación o hematuria macroscópica.
No existen hallazgos específicos para el esfuerzo físico intenso o la proteinuria ortostática.
Los signos de proteinuria persistente varían según la causa.
La fiebre puede ser un signo de nefritis intersticial, enfermedad de Fabry, síndrome hemolítico urémico (SUH) o púrpura trombótica trombocitopénica (PTT).
La sobrecarga de volumen (en forma de derrame pleural, ascitis o edema periférico) puede ser un signo de enfermedad con cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, nefropatía membranosa, glomerulonefritis membranoproliferativa, nefropatía por IgA, lupus eritematoso sistémico (LES), glomerulonefritis postinfecciosa, amiloidosis, enfermedad por depósito de cadena ligera y pesada, glomerulopatía fibrilar e inmunotactoide, nefropatía de cilindros de cadena ligera, SUH o PTT.
La hipertensión puede causar proteinuria o puede ser un signo de otras causas, entre ellas, SHU, PTT, crisis renal esclerodérmica, enfermedad glomerular, nefropatía por IgA, LES, glomerulonefritis postinfecciosa, amiloidosis, enfermedad por depósito de cadenas ligeras y pesadas, glomerulopatía fibrilar e inmunotactoide, nefropatía de cilindros de cadena ligera, síndrome metabólico y enfermedad de Fabry.
La debilidad neurológica puede ser signo de hipercalciuria, intoxicación por metales pesados, LES, neuropatía diabética o vasculitis de vasos pequeños y medianos.
La alteración del estado mental puede ser signo de hipercalciuria, PTT, vasculitis de vasos pequeños y medianos, intoxicación por metales pesados, o LES.
Un índice de masa corporal (IMC) alto puede ser signo de síndrome metabólico, enfermedad de Fabry o glomeruloesclerosis focal y segmentaria.
La erupción puede ser un signo de glomerulonefritis membranoproliferativa, crioglobulinemia, nefritis intersticial, SUH, PTT, vasculitis de vasos pequeños y medianos, intoxicación por metales pesados, síndrome de Fanconi o LES. La vasculitis por lo general causa una erupción purpúrica. Los pacientes con LES pueden presentar una erupción facial en forma de mariposa o una erupción discoide de placas eritematosas elevadas.
A quién se debe examinar
Pacientes con enfermedad renal crónica (ERC)
Pacientes con hipertensión
Requiere el cribado de un aumento moderado de la albuminuria en el momento del diagnóstico y posteriormente de forma anual en los grupos de alto riesgo (p. ej., diabetes mellitus, reducción de la función renal).[58]
Pacientes con diabetes mellitus de tipo 1
Se requiere cribado con: por ejemplo, una relación albúmina/creatinina (RAC) urinaria puntual y una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) a partir de 5 años después del diagnóstico.[59]
Pacientes con diabetes mellitus de tipo 2
Se requiere cribado con una RAC urinaria puntual y eGFR.[59]
El cribado debe formar parte de la evaluación de los pacientes con síndrome metabólico, edema, daño renal agudo, hematuria o enfermedad sistémica (p. ej., cirrosis, infección por VIH, vasculitis) y los pacientes que toman medicamentos que pueden afectar la función renal.[55]
Las asociaciones profesionales no recomiendan realizar pruebas de rutina en la población general.
Cómo se realiza el examen
Tira reactiva de orina
Positivo para proteínas. El análisis de orina mediante prueba con tira reactiva es una herramienta de cribado semicuantitativa útil de la proteinuria. 1+ corresponde a 30 mg/dL de proteína, 2+ a 100 mg/dL, y 3+ a 300 mg/dL.
La sensibilidad informada de las tiras reactivas semicuantitativas varía del 80% al 97% con una especificidad del 33% al 80%.[60]
Si se detecta proteinuria inexplicable mediante pruebas semicuantitativas, debe cuantificarse verificando una RAC o un cociente proteína/creatinina.[3]
También puede detectar hematuria, piuria, nitritos y glucosa.
No se recomienda para el cribado de poblaciones con riesgo de proteinuria (p. ej., pacientes con diabetes o ERC)[61]
Las tiras reactivas no deben utilizarse para identificar la proteinuria en niños y jóvenes (porque son menos útiles para descartar la proteinuria, el objetivo principal, que para confirmar la proteinuria).[55]
Pruebas iniciales
Todos los pacientes deben presentar una RAC en muestra puntual de orina o un cociente proteína/creatinina, medición de creatinina sérica y estimación de la tasa de filtración glomerular (TFG).[3]
Si RAC ≥30 mg/g o TFG <60 mL/min/1.73 m², entonces se debe medir la cistatina C para una estimación precisa de la TFG utilizando tanto la creatinina como la cistatina C (TFGestimada cr-cys).[3]
Una RAC confirmada de >3 mg/mmol (>30 mg/g) se considera clínicamente importante. Se debe repetir una RAC de una muestra puntual de orina entre ≥3 mg/mmol (≥30 mg/g) en una primera muestra miccional.[3]
La RAC es más sensible que la relación proteína/creatinina para detectar niveles bajos de proteinuria. Cuando la RAC es de ≥70 mg/mmol (≥700 mg/g), se puede utilizar el cociente proteína/creatinina como alternativa a la RAC.[55]
La estandarización de la medición de proteínas a la cantidad de creatinina en la orina ayuda a evitar resultados falsos negativos (debido a una orina muy diluida) o resultados falsos positivos (por ejemplo, debido a orina muy concentrada, orina alcalina, pus o secreciones vaginales).[62]
Tradicionalmente, se utilizaban recolecciones de orina de 24 horas. Sin embargo, estos son propensos a la recolección excesiva y insuficiente y son engorrosos para los pacientes. O bien, los gramos esperados de creatinina excretada se pueden estimar restando 140 menos la edad multiplicado por el peso/5000 [(140 - edad) x peso/5000], donde el peso es en kilogramos. Este resultado se multiplica por 0.85 en mujeres.[63]
Con mayor frecuencia, se usa un cociente de proteínas/creatinina en orina o la relación albúmina/creatinina en una muestra puntual de orina para aproximarse a la excreción de proteinuria de proteínas en orina de 24 horas y a la excreción de albúmina en orina de 24 horas, respectivamente.[36]
La primera muestra de la mañana calcula más estrechamente la excreción de proteínas de 24 horas aunque se acepta una muestra aleatoria si no se cuenta con la primera micción de la mañana.[3][63][64]
Debido a la variación diurna, es mejor recoger muestras puntuales de orina a la misma hora cada día si se usan para realizar un seguimiento a largo plazo en los pacientes. Además, la correlación de la muestra puntual de orina con una excreción de proteínas en 24 horas es menos robusto con la proteinuria en rango nefrótico La relación puntual puede ser menos precisa en mujeres embarazadas con >300 mg de proteinuria.[65][66]
Las personas con superficie corporal de 1.73 m^2 excretan aproximadamente 1 g de creatinina. De esta manera, un cociente proteína/creatinina de 1 g de proteína/g de creatinina en una persona de con estatura promedio alcanza 1 g de proteinuria en 24 horas. Es importante reconocer que un cociente de 2.5 g de proteína/g de creatinina en una persona musculosa que excreta 2 g de creatinina en 24 horas puede en realidad representar una proteinuria en rango nefrótico de 5 g/día. Del mismo modo, una mujer débil y de edad avanzada puede excretar <1 g de creatinina por día y en este contexto el cociente puntual sobrestimaría la proteinuria.
La prueba cuantitativa de albúmina en la que se usa la concentración de albúmina en orina o la RAC es sensible y específica para detectar albuminuria.[67][68]
La albuminuria se clasifica de la siguiente manera:[3]
A1 (albuminuria normal a ligeramente alta)
Tasa de excreción de albúmina: <30 mg/24 horas
RAC: <3 mg/mmol (<30 mg/g)
A2 (albuminuria moderadamente alta)
Tasa de excreción de albúmina: 30-300 mg/24 horas
RAC: 3-30 mg/mmol (30-300 mg/g)
A3 (albuminuria gravemente alta)
Tasa de excreción de albúmina: >300 mg/24 horas
RAC: >30 mg/mmol (>300 mg/g)
recolección de orina de 24 horas
Una alternativa a la creatinina sérica, la cistatina C y la TFGe, aunque más engorrosa para el paciente
Puede mostrar un aclaramiento de creatinina normal o disminuido
En pacientes con una TFG >60 mL/minuto/1.73 m², las ecuaciones de estimación de la TFG pueden subestimar la función renal real. Para estos pacientes, puede resultar más precisa una recolección de orina de 24 horas para medir el aclaramiento de creatinina.
Informar las proteínas totales en orina de 24 horas estandarizadas con la creatinina en orina de 24 horas (g de proteína/g de creatinina) ayuda a ajustar las variaciones en la duración de la recolección. En las mujeres, una recolección adecuada suele tener 15-20 mg de creatinina por kg de peso corporal, y en los hombres, 20-25 mg/kg.
Pruebas adicionales
El análisis diagnóstico de proteinuria es similar para la proteinuria glomerular, tubular y de sobrecarga. Los resultados de una anamnesis exhaustiva y de la exploración física determinan la necesidad de realizar otras análisis clínicos. A menos que los antecedentes clínicos soporten claramente la proteinuria tubular, la proteinuria glomerular por lo general se evalúa primero.
Pruebas de enfermedades metabólicas o cardiovasculares
Una glucosa plasmática en ayunas ≥7.0 mmol/L (≥126 mg/dL), una HbA1c ≥48 mmol/mol o una glucosa plasmática a las 2 horas ≥11.1 mmol/L (200 mg/dL) durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa indican diabetes mellitus[69]
Aumento de triglicéridos ≥1.7 mmol/L (≥150 mg/dL) o HDL reducido <1.03 mmol/L (<40 mg/dL) (hombres) o <1.3 mmol/L (<50 mg/dL) (mujeres) indica síndrome metabólico[70]
Presión sanguínea: presión arterial sistólica ≥130 mmHg o diastólica ≥85 mmHg indican síndrome metabólico[70]
Ecocardiograma: puede mostrar evidencia de disfunción ventricular izquierda.
Pruebas para la proteinuria manifiesta
Hemograma completo con diferencial: puede mostrar anemia en la ERC
Serología de VIH, hepatitis B y hepatitis C: si hay sospecha de infección
Anticuerpos antinucleares y anticuerpos anti-ADN de doble cadena: si hay sospecha clínica de lupus eritematoso sistémico (LES)
CH50, C3 y C4: si hay sospecha clínica de LES, glomerulonefritis postinfecciosa, crioglobulinemia/hepatitis C o glomerulonefritis membranoproliferativa. CH50, C3 y C4 están bajos en LES
Anticuerpos antifosfolipasa A2 (PLA2R): si hay sospecha de nefropatía membranosa primaria
Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA): si se sospecha de vasculitis asociada a ANCA
Electroforesis de proteínas en suero y orina con inmunofijación/medición de cadenas ligeras libres en suero: puede detectar una paraproteína si hay una discrasia de células plasmáticas
Factor reumatoide: si existe sospecha clínica de crioglobulinemia o hepatitis C
Crioglobulinas: si hay sospecha clínica de hepatitis C o vasculitis crioglobulinémica
Anticuerpo anti-membrana basal glomerular (anti-GBM): si hay sospecha clínica de enfermedad anti-GBM
Prueba del gen APOL1: en pacientes con ERC y antecedentes familiares de ERC
Ecografía renal: puede identificar anomalías estructurales u obstrucciones del tracto urinario
Biopsia renal: es posible que se requiera para tomar una decisión pronóstica y terapéutica, y para garantizar un diagnóstico si no es evidente a partir de la anamnesis y de la evaluación serológica.
Pruebas para la sospecha de proteinuria tubular
Cribado de metales pesados: si se sospecha de envenenamiento por metales pesados
Evaluación de glucosuria, fosfaturia y acidosis tubular renal: si se sospecha el síndrome de Fanconi. Los tres están presentes en el contexto de la proteinuria tubular
Albúmina urinaria/beta-2-microglobulina: el cociente de aproximadamente 1 a 13 es congruente con la proteinuria tubular.
Pruebas para sospecha de proteinuria ortostática
Compare el cociente proteína/creatinina en una muestra de orina miccional de la primera mañana con la proporción de una muestra aleatoria más tarde en el día.
La ausencia de proteinuria en la muestra de la mañana y la presencia de proteinuria en la muestra posterior (del día) confirma la proteinuria ortostática.
Frecuencia de la medición de proteínas de seguimiento
Esto varía según la situación clínica.
Las guías de práctica clínica formales recomiendan al menos una medición anual en pacientes con diabetes mellitus y pacientes de alto riesgo con hipertensión.[58][59]
Aunque no existen recomendaciones específicas para los pacientes con una función renal anormal, en general, los pacientes suelen ser reevaluados y se vuelve a medir la excreción de proteínas de 3-4 veces al año. Un paciente en particular puede requerir monitorización más o menos frecuente según sus circunstancias.
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