Etiologia
A categorização da esplenomegalia de acordo com a etiologia é descrita a seguir. A esplenomegalia de etiologia indeterminada é denominada idiopática. Médicos não hematologistas podem iniciar uma avaliação da esplenomegalia e mesmo determinar sua etiologia, mas deve haver um limiar baixo para o encaminhamento para o especialista.
Hepática
A doença hepática induzida por bebidas alcoólicas causa hipertensão portal, com pressão retrógrada resultante no baço e posterior esplenomegalia.[4] A exposição crônica dos hepatócitos ao álcool etílico leva à formação de corpos de Mallory intracitoplasmáticos e causa destruição celular. Ocorre fibrose no parênquima hepático, que depois se estende de uma tríade portal a outra. Com o passar do tempo, ocorre cicatrização irreversível extensiva.
Muitas outras doenças hepáticas também podem causar cirrose. Os mecanismos subjacentes de lesão hepática podem diferir, mas o resultado final é o mesmo: cirrose. Exemplos incluem colangite biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite viral (B ou C), esteatose hepática não alcoólica e hemocromatose hereditária.
Na hipertensão portal, o baço aumenta em razão da pressão retrógrada elevada através da veia porta e depois da veia esplênica. O baço aumentado remove todos os elementos celulares do sangue mais rapidamente que o normal; assim, os pacientes afetados apresentam graus variados de leucopenia, anemia e trombocitopenia. Os pacientes também podem desenvolver varizes nas quais as circulações portal e sistêmica se misturam, especialmente no esôfago distal e nas veias hemorroidárias, o que pode se manifestar como ruptura das varizes esofágicas ou sangramento hemorroidário. As veias umbilicais também são afetadas, mas isso não causa as consequências clínicas graves.
Doença neoplásica e mieloproliferativa: linfomas e tumores esplênicos
Os linfomas são divididos em doença de Hodgkin e linfoma não Hodgkin. Os linfomas não Hodgkin são divididos em vários subtipos com base em critérios histológicos. Vários desses linfomas afetam o baço e podem causar esplenomegalia. Há orientações atualizadas disponíveis na National Comprehensive Cancer Network (NCCN).[5][6][7]
Doença de Hodgkin
A maior parte do envolvimento esplênico pela doença de Hodgkin é focal e multicêntrica. Ela pode ou não causar esplenomegalia palpável, mas, quando diagnosticada tardiamente, o baço pode aumentar muito. Raramente, o baço pode ser o único local acometido na doença de Hodgkin.
Linfoma linfocítico de pequenas células
Malignidade de linfócitos que acomete baço e gânglios linfáticos. A esplenomegalia nesse quadro pode ser leve ou grave. O sangue periférico pode ou não estar envolvido por células malignas.
Linfoma não Hodgkin folicular[8]
Seu padrão de crescimento tende a ser maligno e, embora o baço possa estar grande, esse linfoma pode não necessitar de tratamento durante anos.
Linfoma difuso de grandes células B
Um dos linfomas não Hodgkin mais comuns (até 40%).[9] A esplenomegalia pode ser de leve a grave. Ela também pode envolver o baço difusa ou focalmente, com elementos esplênicos normais adjacentes a uma grande área neoplásica. Os pacientes afetados podem sofrer distúrbios metabólicos (por exemplo, hiperuricemia, hipercalemia). Como ele é potencialmente curável com quimioterapia e imunoterapia sistêmicas, os pacientes geralmente são tratados assim que o diagnóstico é estabelecido e sofrem risco de síndrome da lise tumoral quando o tratamento é iniciado.
Linfoma de Burkitt e linfoma linfoblástico[10]
Exemplos de linfomas de alto grau. São os linfomas de crescimento mais rápido, com apresentações dramáticas nos pacientes afetados. O baço pode apresentar tamanho normal ou se tornar maciçamente aumentado. Em geral, doenças nodulares abdominais ou mediastinais são sinais proeminentes. Atenção imediata a distúrbios metabólicos e prevenção contra a síndrome da lise tumoral são considerações muito importantes para o diagnóstico e tratamento.
Macroglobulinemia de Waldenström e linfoma linfoplasmacítico[11][12]
Trata-se de neoplasias estreitamente relacionadas que envolvem uma paraproteína monoclonal elevada (a imunoglobulina M [IgM]) com esplenomegalia associada. Os pacientes costumam estar anêmicos ou trombocitopênicos em razão da infiltração medular por células B malignas. Níveis elevados de IgM podem causar hiperviscosidade, com consequências neurológicas devastadoras que demandam atenção imediata. Observam-se esplenomegalia e linfadenopatia na apresentação de muitos pacientes com macroglobulinemia de Waldenström.
Neoplasias esplênicas primárias
Em geral, linfomas não Hodgkin com predileção para envolver apenas o baço (exame medular negativo, presença de esplenomegalia e frequentemente ausência de células malignas circulantes). A forma mais comum é o linfoma de zona marginal esplênico. Em geral, a única maneira de confirmar o diagnóstico é por esplenectomia, que pode ser terapêutica e diagnóstica.
Linfoma de células T
Muito menos comuns do que linfomas de célula B, há muitos tipos diferentes de linfomas de células T. As características sobrepostas dessas neoplasias malignas dificultam o diagnóstico; o diagnóstico diferencial é amplo. Por exemplo, a leucemia prolinfocítica de células T tem como características a linfocitose periférica pronunciada, esplenomegalia notável e lesões de pele eritematosas ou papulares.[13] A leucemia/linfoma de células T do adulto é causada pelo vírus linfotrópico humano de células T do tipo 1 (HTLV-1) e tem apresentação inespecífica com linfadenopatia, infiltrado pulmonar, esplenomegalia e hepatomegalia. Isso envolve o sangue periférico e a medula óssea na maioria dos pacientes e o líquido cefalorraquidiano em cerca de metade deles.[14]
Metástases esplênicas
De outros locais primários, particularmente câncer do cólon e da mama. Pode ocorrer esplenomegalia, mas mais comumente os focos da doença aparecem em estudos de imagem.
Tumores esplênicos benignos
Pode ocorrer esplenomegalia isolada incidental palpável ou detectada por tomografia computadorizada, o que gera ansiedade em pacientes e médicos.[15] A contribuição de um radiologista pode ser útil na identificação de condições benignas relevantes. Uma abordagem de observar e aguardar é aconselhável, pois, muitas vezes, algumas lesões não crescem. Quando ocorre a esplenectomia (o único exame definitivo), a análise histológica pode revelar uma condição benigna. Lesões esplênicas benignas incluem hamartoma esplênico, angioma de células litorâneas (lesões caracterizadas por crescimentos benignos de células endoteliais; podem reaparecer em outros órgãos ao longo do tempo), hemangioma e cistos.
Doença neoplásica e mieloproliferativa: leucemias e citopatologias hematológicas
As leucemias são divididas em agudas (leucemia mieloide aguda ou leucemia linfoide aguda [LLA]) e crônicas (leucemia mieloide crônica [LMC] ou leucemia linfocítica crônica [LLC]).
As leucemias agudas (a leucemia mieloide aguda e a LLA) geralmente são tão devastadoras na apresentação que o tamanho do baço não é a consideração clínica mais importante. Existem exceções e, em alguns pacientes, talvez mais comumente na LLA, a esplenomegalia é problema clínico importante. No entanto, geralmente a presença de células blásticas malignas no esfregaço de sangue periférico e na medula óssea estabelece o diagnóstico e o tratamento. Um padrão internacional (Classificação de Tumores da Organização Mundial da Saúde [OMS]) está disponível para o diagnóstico diferencial de leucemias e linfomas.[16] Há orientações atualizadas da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) disponíveis.[5][17][18][19]
Leucemia mieloide aguda
Caracteriza-se pela expansão clonal de blastos mieloides na medula óssea, no sangue periférico ou nos tecidos extramedulares.
Leucemia linfoide aguda (LLA)
Caracteriza-se pela proliferação desregulada e pela expansão clonal de células progenitoras linfoides que substituem as células hematopoéticas normais da medula óssea e que se infiltram posteriormente em outros órgãos do corpo.
Leucemia linfocítica crônica (LLC)[20]
Proliferação neoplásica de linfócitos B CD5 positivos inicialmente no sangue, seguido por envolvimento de linfonodos e depois do fígado e do baço. Por fim, a destruição imunológica ou o supercrescimento medular das células malignas pode causar anemia e trombocitopenia. Variantes de células T são raras. À medida que a doença evolui, ocorrem sintomas constitucionais (febre, sudorese noturna e perda de peso). Na LLC, o diagnóstico geralmente é feito com base na linfocitose ou no aumento de linfonodos observados antes de a hepatoesplenomegalia se manifestar clinicamente. O baço pode se tornar maciçamente aumentado na LLC. As considerações são iguais àquelas observadas no linfoma linfocítico de pequenas células e se aplicam aos pacientes com LLC.
Leucemia de células pilosas (LCP)
As células B linfoides têm projeções pilosas circunferenciais características. O imunofenótipo típico para LCP clássica é CD5-, CD10-, CD11c+, CD20+(bright), CD22+, CD25+, CD103+, CD123+.[21] A esplenomegalia é comum à apresentação, juntamente com pancitopenia. Esses pacientes têm uma predileção para infecções incomuns, como doenças micobacterianas atípicas.
Leucemia mieloide crônica (LMC)[22][23]
Alguns pacientes com LMC recém-diagnosticada (cromossomo Filadélfia positivo, rearranjo gênico BCR-ABL positivo) se queixam de dor no quadrante superior esquerdo ou de saciedade precoce. Além disso, no exame físico, apresentam baço aumentado. Quando a medula óssea é ocupada por uma doença mieloproliferativa, o fígado e o baço podem tentar recriar a função medular, denominada "hematopoese extramedular" (HEM).
Mielofibrose ou metaplasia mieloide agnogênica (MMA)[24]
A medula óssea torna-se cicatrizada, sendo preenchida por fibroblastos, colágeno e/ou reticulina, e o baço e o fígado apresentam uma morfologia semelhante à medula. Nesses órgãos, a HEM (que pode ocorrer em outros locais, como o trato gastrointestinal, o espaço epidural ou o cérebro) nunca é tão eficiente quanto a medula nascente, e os pacientes geralmente são citopênicos, embora possam apresentar contagens plaquetárias ou leucocitárias elevadas em algum momento. O baço pode se tornar maciçamente aumentado. À medida que o baço cresce, a dor e a saciedade precoce tornam-se problemáticas. Áreas do baço podem crescer de uma forma que ultrapassam o suprimento de sangue, com possibilidade de infarto, causando exacerbação aguda de dor, bem como febre e coleção de fluidos no espaço periesplênico. Pode ocorrer ruptura esplênica espontânea.
Policitemia vera
Normalmente se manifesta com eritrocitose. Podem ocorrer tromboses, infarto do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais (AVC). Prurido pós-banho, talvez secundário à degranulação de basófilos, é um sintoma muito incômodo para alguns pacientes. A mutação V617F no gene JAK2 pode ser demonstrada em >90% dos casos (está presente em 60% das outras doenças mieloproliferativas, trombocitose essencial e mielofibrose).[18] Um baço palpável foi relatado em 36% dos pacientes.[25] Os pacientes com policitemia vera evoluem para uma "fase tardia", caracterizada por fibrose medular crescente, perda de peso, febres, sudorese noturna e citopenias, especialmente anemias. A história natural é a evolução da necessidade de flebotomias para a necessidade de transfusões. Muitos pacientes evoluem para leucemia aguda.
Trombocitose essencial
Os pacientes apresentam predominantemente uma contagem plaquetária elevada, que pode ser muito alta (na ordem de milhões por microlitro). As pessoas jovens, particularmente com <40 anos, podem tolerar contagens plaquetárias elevadas melhor que os idosos, especialmente os com >65 anos. Os sintomas incluem eritromelalgia (queimação dolorosa nas palmas ou solas), cefaleia ou ataques isquêmicos transitórios. Nesses pacientes, as plaquetas são disfuncionais, e pode haver diátese hemorrágica.
Vascular oclusiva
As veias que drenam o baço em direção ao fígado podem se tornar obstruídas por coágulos, causando esplenomegalia.
Pode ocorrer trombose da veia esplênica em decorrência de pancreatite aguda porque a veia esplênica apresenta um trajeto logo acima e posterior a esse órgão. O início da esplenomegalia pode ser rápido e doloroso.
A trombose da veia porta pode ser observada em doenças mieloproliferativas (principalmente em mulheres jovens com policitemia vera). Também pode ocorrer trombose da veia porta na hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), um distúrbio clonal em que os eritrócitos são especialmente sensíveis à lise por complemento, e estado hipercoagulável, como síndrome do anticorpo antifosfolipídeo ou um efeito adverso dos contraceptivos orais. Veias colaterais podem se formar ao redor da veia porta, podendo ocorrer o restabelecimento do fluxo sanguíneo através da veia porta ao longo do tempo (transformação cavernosa da veia porta). A esplenomegalia pode ser leve ou grave. Em pacientes com doenças mieloproliferativas subjacentes com hipercoagulabilidade, que estejam causando trombose da veia porta, pode haver razões sinérgicas para a esplenomegalia.
A síndrome de Budd-Chiari é causada por tromboses em pequenos vasos no fígado, com deslocamento da trombose em direção às veias hepáticas principais. Ela pode ocorrer após altas doses de quimioterapia (em consequência de quimioterapia preparatória no momento de transplante de medula óssea), na HPN e em doenças mieloproliferativas.
Imunológica/inflamatória
Amiloidose[26]
O amiloide é um depósito de parte da cadeia pesada e/ou leve de moléculas de imunoglobulinas ou de outras substâncias, como a transtirretina. Pode resultar de discrasia plasmocitária. Essas substâncias podem se depositar em qualquer local, mas, em geral, depositam-se nos tecidos moles, no coração, no fígado e no baço. A esplenomegalia pode ser leve, moderada ou grave, podendo causar ou contribuir para citopenias.
Anemia hemolítica autoimune
Testes de antiglobulina diretos revelam a presença de imunoglobulina na superfície dos eritrócitos (do tipo quente), o que causa o clearance desses eritrócitos pelo sistema reticuloendotelial. Os eritrócitos tornam-se esferócitos, que são mais propensos à destruição. A esplenomegalia pode resultar em hemólise do tipo quente ou frio (associada ao complemento na superfície dos eritrócitos) porque a polpa vermelha do baço é tão ativa no clearance dessas células que chega a se expandir. Em geral, esse tipo de esplenomegalia é leve.
Linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH)
LHH pode ser primária ou secundária.
Geralmente, a LHH primária se manifesta na infância. Ela é causada por mutações genéticas que prejudicam a função citotóxica das células Natural Killer (NK) e das células T citotóxicas. As mutações genéticas associadas à LHH incluem PRF1, RAB27A, STX11, STXBP2, UNC13D, LYST, AP3B1, SH2D1A, XIAP, NLRC4, CDC42, as doenças de suscetibilidade ao vírus Epstein-Barr, e XLP.[27][28]
A LHH secundária pode ser observada em associação a doenças autoimunes, imunodeficiência, infecção ou malignidade; no entanto, em alguns casos, não se identifica associação com outra doença.[29][30]
Foram desenvolvidos vários critérios para identificar os pacientes com síndromes que possam representar LHH, inclusive HLH-2004 e HScore.[31][32][33] No entanto, ambos não têm sensibilidade nem especificidade; dessa forma, nenhum conjunto de critérios é suficiente para diagnosticar a LHH em todas as populações.[31]
Uma força-tarefa da EULAR/ACR (European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology) recomenda que as anormalidades clínicas e laboratoriais sejam usadas em conjunto para reconhecer uma LHH com potencial risco de vida.[31]
Doenças reumáticas
Síndromes reumáticas, como a artrite reumatoide, podem causar esplenomegalia decorrente da expansão da polpa branca. Isso se deve a uma expansão sistêmica das células imunes. O grau de esplenomegalia geralmente é de leve a moderado.
A síndrome de Felty é uma tríade de artrite reumatoide, esplenomegalia e neutropenia. A neutropenia é mediada por uma resposta de anticorpos ou, em alguns casos, por linfócitos granulares excessivamente grandes no baço ou na circulação sistêmica.
A esplenomegalia no lúpus eritematoso sistêmico ocorre por um mecanismo similar àquele da artrite reumatoide e geralmente é de leve a moderada.
Sarcoidose
Doença de mecanismo e origem desconhecidos, caracterizada por granulomas não caseosos, encontrados, principalmente, nos pulmões e linfonodos. O baço pode se tornar excessivamente aumentado na sarcoidose, causando sintomas de dor e inanição. Podem ocorrer citopenias, e podem ser exacerbadas pela presença de granulomas não caseosos na medula óssea e pela produção medular diminuída de leucócitos, eritrócitos e plaquetas.
Doenças do armazenamento lisossomal
Doença de Gaucher
Exemplo prototípico de esplenomegalia associada à doença do armazenamento lisossomal.[34] Trata-se de uma doença genética comum, particularmente entre descendentes de judeus asquenazes.[35] Em razão de uma deficiência de glucocerebrosidase, as células do sistema reticuloendotelial acumulam glicocerebrosídeos, os quais são um produto de metabolização do metabolismo dos ácidos graxos. As células ficam hipertróficas e não podem ser removidas do baço nem do fígado. A hepatoesplenomegalia pode ser grave. Citopenias e dor óssea (crises) são características comuns à apresentação.[35] Os exames de imagem óssea revelam alterações distintas, como o sinal de "frasco de Erlenmeyer" nos fêmures distais. A densidade óssea está comprometida.
Doença de Niemann-Pick
Causada por uma anormalidade (ou deficiência) do gene da esfingomielinase.[36] Inclui três tipos: o tipo A é observado em lactentes e causa distúrbios neuronais; o tipo B caracteriza-se por apresentação de início tardio e é não neuropático; e o tipo C, a forma mais comum, é neuropática, mostrando início tardio e transporte de colesterol anormal. A doença do tipo C afeta judeus asquenazes de maneira desproporcional.
Infecciosa
Malária
Trata-se de um problema de saúde grave em regiões do mundo afetadas pelo mosquito Anopheles. Ela é mais comumente causada por quatro protozoários parasitas: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale e Plasmodium malariae.[37]
A transmissão para os humanos ocorre pela mordida do mosquito Anopheles. O parasita tem vários estágios de ciclo de vida, mas infecta principalmente os eritrócitos, causando lise. O baço aumenta, em parte, devido à hiperatividade da polpa vermelha na eliminação desses eritrócitos lisados.[38]
A esplenomegalia malárica hiper-reativa (HMS) é causada por uma resposta imune inadequada à exposição crônica ao parasita da malária. É uma das principais causas de esplenomegalia maciça em regiões endêmicas para malária.[39]
Vírus Epstein-Barr (EBV)
Causa mononucleose infecciosa. A infecção manifesta-se como febre, faringite, adenopatia cervical posterior e esplenomegalia. A esplenomegalia geralmente é leve, mas pode ser substancial sob circunstâncias incomuns. Em geral, uma vez tratada a infecção, o baço volta ao tamanho normal. As infecções crônicas por EBV podem ocorrer em pacientes imunocomprometidos e causar adenopatia generalizada e hepatoesplenomegalia mais proeminente. O EBV pode ser responsável por uma complicação em receptores de transplante de órgãos sólidos, uma entidade chamada doença linfoproliferativa pós-transplante, em que a esplenomegalia pode ser uma característica.
Dengue
Caracterizada por febre, mal-estar, cefaleia, astenia e, menos comumente, sangramento, extravasamento plasmático e comprometimento de órgãos (por exemplo, hepatoesplenomegalia).[40]
Aproximadamente 1 a cada 10 indivíduos com dengue grave apresenta linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) secundária, que tem alta taxa de mortalidade.[41] Os pacientes com LHH associada à dengue apresentam febre, trombocitopenia, esplenomegalia, anemia, hepatomegalia e ferritina sérica elevada.[42]
Vírus da hepatite
Infecção crônica contínua do fígado pelo vírus da hepatite B ou C que pode causar cirrose e esplenomegalia resultante.
Endocardite
Causada por diferentes tipos de bactérias e outros organismos. Pode causar esplenomegalia porque todo o sistema imunológico é expandido em uma tentativa de depurar os organismos da circulação. Além disso, o baço pode se tornar um terreno fértil para o organismo invasor, com possível surgimento de abscessos esplênicos. Os abscessos esplênicos podem se tornar muito grandes, com necrose liquefativa no interior, causando esplenomegalia.
Abscessos esplênicos secundários a sepse
Os abscessos esplênicos podem resultar de disseminação a partir de septicemia não relacionada à endocardite. Bactérias ou fungos podem ser os culpados. A esplenomegalia pode ser de leve a moderada.
Anormalidades intrínsecas dos eritrócitos
Defeitos citoesqueléticos
Podem causar deformidade anormal dos eritrócitos, que ficam aprisionados na polpa vermelha do baço, causando esplenomegalia.[43] Anormalidades na espectrina são o tipo mais comum de defeito cistoesquelético e resultam em esferocitose hereditária. A eliptocitose hereditária é outro exemplo de defeito citoesquelético.
Hemoglobinopatias
Podem ser divididas em talassemias e defeitos estruturais (substituições de aminoácidos) na globina alfa ou beta.[44]
Na anemia falciforme homozigótica, infartos repetidos no baço causam um processo autodestrutivo pelo qual o baço é reduzido a um pequeno caroço fibrótico. No entanto, em algumas variantes de doença falciforme, como na doença falciforme associada à hemoglobina mutante C (HbSC), o baço pode aumentar. Em crianças, pode ocorrer um aumento esplênico súbito com acúmulo de eritrócitos, conhecido por crise de sequestro. Hipotensão e colapso cardiovascular podem ocorrer.
As talassemias resultam da produção de uma quantidade indevida de globina alfa ou beta. Clinicamente, as talassemias são divididas em três categorias.
Talassemia major: anemia grave com anisocitose e poiquilocitose, com microcitose grave. O fígado e o baço podem estar maciçamente aumentados.
Talassemia intermediária: talassemia menos grave. O baço geralmente encontra-se levemente aumentado.
Talassemia menor: a anemia microcítica e hipocrômica pode estar presente. O baço pode ter tamanho normal ou encontrar-se levemente aumentado.
Trauma
O baço pode estar rompido, com rasgos na cápsula esplênica e sangramento intraperitoneal, o que requer esplenectomia de urgência. Raramente, o trauma pode causar sangramento na cápsula esplênica, com resultante hematoma subcapsular.
Relacionada ao uso de medicamentos
O tratamento com fatores estimuladores de colônias de granulócitos pode causar esplenomegalia.[45] Em casos muito raros, pode ocorrer ruptura esplênica. Quimioterapia em altas doses pode causar síndrome de Budd-Chiari. Tratamento prévio ou atual com contraceptivos orais sugere a possibilidade de trombose da veia porta.
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