Etiologia
A porfiria aguda intermitente (PAI) resulta da herança autossômica dominante de uma deficiência no porfobilinogênio deaminase (PBGD), também conhecido como hidroximetilbilano sintase (HMBS), a terceira enzima na via biossintética do heme. O gene PBGD fica localizado no cromossomo 11. Mais de 400 mutações diferentes desse gene foram identificadas em diferentes famílias com PAI. Tais mutações incluem mutações missense, nonsense e splicing, além de inserções e deleções.[2][8]
A PAI continua latente na maioria dos heterozigotos. Essas pessoas são identificadas em estudos familiares pela medição da atividade do PBGD do eritrócito ou, algo mais confiável, em estudos de ácido desoxirribonucleico (DNA). Mutações de HMBS patogênicas foram identificadas em algumas famílias sem casos conhecidos de PAI.[2][7] Alguns heterozigotos podem desenvolver uma variedade de sintomas inespecíficos após a puberdade.
Os fatores desencadeantes de um ataque de PAI incluem determinadas substâncias, bebidas alcoólicas, infecções, baixo consumo de calorias ou alterações nos hormônios sexuais durante a gestação ou o ciclo menstrual.[1] Tais fatores induzem a ácido delta-aminolevulínico sintetase (ALA sintetase), a enzima limitante da taxa de biossíntese do heme no fígado, e enzimas citocromo P450 (CYP). CYPs são enzimas que contêm heme, especialmente abundantes no fígado, e precisam da maior parte do heme sintetizado no fígado.[9] Com a indução da ALA sintetase, a deficiência de PBGD se torna significativa e, então, grandes quantidades dos precursores do ácido delta-aminolevulínico (ALA) e do porfobilinogênio (PBG) acumulam-se no corpo.[4]
Fisiopatologia
Com o bloqueio parcial da síntese de heme no estágio de reação de PBGD, uma indução concomitante de ALA sintetase resulta no acúmulo e no aumento acentuado da excreção urinária de ALA, PBG e porfirinas. ALA e PBG são incolores, enquanto as porfirinas são avermelhadas e fluorescentes. PBG pode, espontaneamente, formar porfirinas e degradar até a forma de porfobilina, um pigmento amarronzado, frequentemente resultando em urina de coloração vermelho intenso, uma característica dessa e de outras porfirias agudas.
Os sintomas se devem aos efeitos sobre o sistema nervoso, inclusive:
Neuropatia periférica e autonômica
Manifestações psiquiátricas
Síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético que causa hiponatremia.
Os mecanismos das manifestações neurológicas da PAI não são bem compreendidos, mas parece provável que o intermediário ou produto da via do heme é neurotóxico, e o ALA parece ser o candidato mais provável.[4] A disponibilidade de heme comprometida para algumas hemoproteínas neurais essenciais também foi sugerida.[3]
Classificação
Definições clínicas[3][4]
PAI expressa clinicamente: heterozigotos com sintomas e aumento do porfobilinogênio (PBG).
PAI expressa bioquimicamente: heterozigotos com aumento do PBG, mas sem sintomas. Normalmente, são chamados de excretores altos assintomáticos.
PAI latente: heterozigotos sem sintomas ou aumento do PBG.
PAI homozigótica: casos raros que ocorrem na infância com graves sintomas neurológicos e retardo no desenvolvimento.
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