Etiologia
Não está claro se uma única anormalidade primária desencadeia uma cascata de eventos diversos que resultam na manifestação dos componentes da síndrome metabólica. No entanto, essa condição certamente está associada a resistência à insulina e obesidade abdominal.[4][12][13]
A obesidade epidêmica, resultante de hipernutrição, dietas aterogênicas (ricas em gordura total e saturada) e estilos de vida sedentários, é a principal responsável pelo aumento da prevalência de síndrome metabólica. Além da adiposidade em excesso, uma suscetibilidade metabólica parece desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento da condição. Os fatores predisponentes para suscetibilidade são defeitos genéticos nas vias de sinalização de insulina, vários distúrbios do tecido adiposo (por exemplo, lipodistrofia causada pela mutação na lamina A/C, acilglicerol fosfato aciltransferase [AGPAT] e proteína seipin), sedentarismo e disfunção mitocondrial. O avanço da idade e alguns medicamentos (por exemplo, corticosteroides, antipsicóticos, antidepressivos e inibidores de protease usados para tratar o vírus da imunodeficiência humana [HIV]) também são fatores predisponentes, mas não há especificidade para síndrome metabólica.[13][14]
Genes específicos, principalmente os que codificam 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase, adiponectina, receptor adrenérgico beta 3, receptores de endocanabinoide e receptor ativado por proliferadores de peroxissoma alfa, podem predispor à síndrome metabólica.[4][13] A hiperandrogenemia também tem sido associada à resistência insulínica em mulheres com síndrome do ovário policístico.[14] Pacientes com síndrome metabólica também têm hipercortisolismo leve e aumento da atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal em comparação com controles saudáveis.[15]
Fisiopatologia
Há cada vez mais evidências de que a resistência insulínica é o principal defeito que liga os componentes individuais da síndrome metabólica, embora a intensidade dessa correlação varie entre e até mesmo dentro de populações diferentes.
Resistência insulínica é uma alteração fisiológica na ação da insulina que se manifesta como uma resistência à disponibilidade da glicose mediada por insulina.[12] As pessoas com resistência insulínica apresentam comprometimento do metabolismo ou da tolerância à glicose demonstrado por uma resposta anormal a um teste de desafio da glicose, indicada pelos níveis elevados de glicemia de jejum e pela diminuição da depuração de glicose mediada por insulina. Esse fenótipo está presente principalmente em pessoas com sobrepeso e obesas e nas com um estilo de vida sedentário e dieta aterogênica.[4] A adiposidade visceral na síndrome metabólica é caracterizada pelo aumento da movimentação dos ácidos graxos livres. No estado de resistência insulínica, a insulina não é capaz de suprimir a mobilização do ácido graxo livre (lipólise) do tecido adiposo armazenado. Isso resulta em uma maior concentração plasmática de ácidos graxos livres, o que prejudica a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas e inibe a captação de glicose estimulada pela insulina, principalmente no músculo.[4][16]
No músculo esquelético, o aumento do acúmulo de triglicerídeos prejudica a translocação do transportador de glicose GLUT-4, resultando na resistência à captação de glicose estimulada pela insulina.[17] Além disso, o alto fluxo de ácidos graxos livres para o fígado aumenta o armazenamento e a síntese dos triglicerídeos, que são secretados como colesterol de lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL).[18] A hipertrigliceridemia é associada a níveis baixos de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) devido à função da proteína de transferência de colesterol esterificado (CETP), uma enzima chave que faz a intermediação da transferência dos triglicerídeos de lipoproteínas ricas em triglicerídeos para partículas de HDL e de lipoproteína de baixa densidade (LDL) em troca de ésteres de colesterol. No estado de resistência insulínica, a CETP gera pequenas partículas de colesterol HDL rico em triglicerídeos, que se desintegram facilmente por lipase hepática e, portanto, são eliminadas pelos rins. A resistência insulínica também é caracterizada por pequenas partículas densas de colesterol LDL, que são extremamente aterogênicas.[4] A síndrome metabólica tem sido associada a um aumento na massa de CETP (especialmente nos homens), o que pode ser responsável pela diminuição do diâmetro das partículas de colesterol HDL e LDL.[19]
Outra enzima importante no metabolismo de lipídios é a lipase lipoproteica (LPL), que desempenha um papel essencial na partição de ácidos graxos livres derivados da lipoproteína entre tecidos diferentes. Evidências cumulativas de estudos em humanos e modelos animais sugerem que a resistência à insulina está associada à superexpressão de LPL no músculo esquelético e à diminuição da atividade de LPL no fígado e no tecido adiposo.[20][21] A eliminação de LPL no músculo esquelético de ratos reduz o armazenamento de lipídeos e aumenta a sensibilidade à insulina, mas aumenta a resistência à insulina no fígado e no tecido adiposo.[20]
A resistência insulínica e a hiperinsulinemia compensatória também estão fortemente relacionadas à hipertensão. Os possíveis mecanismos patogenéticos incluem o aumento da reabsorção de sódio nos rins, um desequilíbrio entre as ações vasoconstritoras (pelo aumento do fluxo neural simpático) e vasodilatadoras da insulina, efeitos de vasoconstrição dos ácidos graxos livres e a ativação do sistema nervoso simpático, bem como um aumento na endotelina 1 e uma diminuição no óxido nítrico, que têm sido encontrados em pessoas obesas.[4][22] Outro mecanismo em potencial que liga a obesidade à hipertensão é o alto nível da leptina adipocina e a resistência à leptina concomitante em pacientes obesos.[22] A leptina afeta os circuitos centrais no hipotálamo, suprimindo a ingestão de alimentos e estimulando o gasto energético. Demonstrou-se que o aumento da ingestão de alimentos e da resistência insulínica aumenta significativamente a resistência à leptina no tecido e melhora rapidamente os níveis plasmáticos de leptina, que são associados independentemente ao risco cardiovascular em humanos.[23] A hipertensão em pacientes com síndrome metabólica também tem sido associada a altos níveis de resistina e baixos níveis de adiponectina, uma adipocina que exerce efeitos antiaterogênicos e de sensibilização à insulina.[24]
A síndrome metabólica também é considerada como um estado pró-trombótico e pró-inflamatório.[14] Ela está associada a altos níveis de proteína C-reativa, a maior secreção de citocinas (adipocinas como leptina, resistina, fator de necrose tumoral [TNF]-alfa e interleucinas 6, 10 e 18) pelas células adiposas e a menores níveis de adiponectina.[25][26][27] Ela também está associada a níveis mais altos de concentrações de fibrinogênio, homocisteína e ativador 1 do plasminogênio do que em controles saudáveis.[12][28][29]
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