Etiologia

A ataxia pode ser causada por uma série de doenças. A etiologia da ataxia pode ser amplamente categorizada como adquirida ou hereditária.

A lista de causas adquiridas é extensa. Em pacientes com causas adquiridas, a ataxia pode ser um achado clínico importante ou ser ofuscada por outros sinais.

Muitas lesões adquiridas podem ser facilmente identificadas em estudos de imagem. Em alguns casos, a imagem revela apenas atrofia cerebelar. Esse é um achado inespecífico, que requer investigação diagnóstica mais aprofundada.

As ataxias genéticas podem ser classificadas pela forma como são herdadas, como autossômica dominante, autossômica recessiva ou ligada ao cromossomo X. Em muitas ataxias genéticas comumente identificadas, o quadro clínico é dominado por sinais cerebelares. No entanto, em muitos erros de metabolismo hereditários, especialmente na infância, a ataxia pode ser uma característica primária ou secundária. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Opens in new window Em geral, as formas genéticas de ataxia causam atrofia cerebelar e atrofia das estruturas relacionadas, que podem ser observadas nos estudos de imagem.

Causas adquiridas

Tóxica

  • A degeneração cerebelar alcoólica é uma das formas mais frequentes de ataxia adquirida.[6] Resulta principalmente em uma degeneração cerebelar da linha média (vermiana) levando a ataxia de marcha proeminente na ausência de problemas importantes nos membros superiores, fala ou oculomotores. Alguns pacientes apresentam envolvimento dos membros superiores, fala ou oculomotor.

  • Muitos medicamentos podem resultar em ataxia, incluindo anticonvulsivantes como fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, vigabatrina, topiramato, lamotrigina e fenobarbital.[7] A quimioterapia, sobretudo com fluorouracila e citarabina, mas também com metotrexato intratecal, procarbazina, epotilonas, vincristina e capecitabina, pode causar ataxia.[8][9]​​ Outros medicamentos incluem lítio, amiodarona, ciclosporina e sais de bismuto. A cetamina pode causar ataxia aguda.[10]

  • A toxicidade do mercúrio e a exposição ao tolueno foram relatadas como causas de ataxia.

Vascular e hipóxica

  • A ataxia aguda pode ser resultado de acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico e hemorrágico no cerebelo ou nas vias cerebelares.

  • Pode ocorrer uma ataxia mais subaguda com malformações vasculares no cerebelo (por exemplo, síndrome de Von Hippel-Lindau).

  • Uma síndrome atáxica estável pode ser uma sequela da recuperação de uma hipóxia ou hipertermia importante, bem como de um AVC isquêmico ou hemorrágico prévio.

Infecciosa/pós-infecciosa

  • A meningoencefalite viral ou bacteriana, inclusive infecção pelo vírus da varicela-zóster, vírus Epstein-Barr, borreliose de Lyme, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus pneumoniae ou Neisseria meningitidis, pode causar ataxia aguda.

  • A ataxia aguda pode ocorrer nas semanas seguintes a uma infecção viral, como varicela, Epstein-Barr, ou após imunização (isto é, cerebelite aguda e ataxia cerebelar aguda na infância).[11][12] O cerebelo pode ser afetado por uma encefalomielite difusa, que geralmente é atribuída a um problema autoimune desencadeado por uma infecção antecedente.

  • O início rápido da ataxia com cefaleia pode ser causado por um abscesso cerebelar, que pode ser uma complicação de infecções da orelha média.

  • A infecção por HIV é associada a uma forma de ataxia progressiva que se torna debilitante ao longo de vários meses; muitas pessoas com demência por HIV podem exibir ataxia no início.[13][14]

  • A doença de príon pode ter uma apresentação predominantemente atáxica. Embora haja uma variante atáxica da doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ), uma apresentação atáxica pode ser mais frequente com a doença do príon familiar (síndrome de Gerstmann-Sträussler) e com uma variante da DCJ relacionada à carne contaminada.[15]

  • Na doença de Whipple, a ataxia pode ser uma complicação neurológica.[16]

  • A neurossífilis pode causar ataxia, quando há lesão nos cornos posteriores da medula espinhal causa uma síndrome conhecida como tabes dorsalis.[17]

Neoplásica/compressiva

  • Tumores associados à ataxia incluem meduloblastomas, astrocitomas, ependimomas, hemangioblastomas, meningiomas e schwannomas no ângulo cerebelopontino.

  • Tumores primários na fossa posterior parecem ser mais comuns em crianças.[18] Gliomas e ependimomas cerebelares podem se manifestar com ataxia, além de sintomas de pressão intracraniana elevada. Gliomas pontinos em crianças geralmente manifestam várias paralisias de nervos cranianos com ataxia e outros sinais.

  • Em adultos, tumores metastáticos e primários no cerebelo e adjacências (como meningiomas da fossa posterior) e carcinomatose meníngea podem ter uma apresentação atáxica.

  • Causas não neoplásicas de compressão cerebelar incluem anormalidades esqueléticas na junção craniovertebral, como invaginação basilar e malformação de Arnold-Chiari.

Autoimune

  • A ataxia pode ser uma característica de esclerose múltipla quando as lesões ocorrem no cerebelo ou no tronco encefálico. Muitas vezes, é possível encontrar sinais relacionados a outras estruturas como o nervo óptico, a medula espinhal e os hemisférios cerebrais.

  • As degenerações cerebelares paraneoplásicas geralmente estão relacionadas à disfunção imunológica desencadeada por um câncer visceral subjacente como o de pulmão, ovário ou mama. Na maioria dos casos, a ataxia precede o diagnóstico de câncer, que pode exigir uma avaliação cuidadosa para detectar.

  • A opsoclonia-mioclonia-ataxia (OMA) é uma síndrome caracterizada por ataxia, movimentos oculares involuntários multivetoriais e abalos musculares. Em crianças, a OMA pode ser desencadeada por um neuroblastoma adjacente. Em adultos, a OMA está associada a etiologias paraneoplásicas, infecciosas (por exemplo, vírus do Nilo Ocidental) ou pós-infecciosas.

  • Propôs-se uma base imunológica para a ataxia isolada que envolve anticorpos contra a gliadina (doença celíaca) e anticorpos contra a descarboxilase do ácido glutâmico.[19][20][21]

  • Uma forma aguda de neuropatia é a variante de Miller Fisher da síndrome de Guillain-Barré, que causa ataxia, oftalmoplegia e arreflexia com evolução em poucos dias. Um quadro clínico semelhante pode ser causado por encefalite do tronco encefálico (encefalite de Bickerstaff).

Endócrina

  • Hipotireoidismo e hipoparatireoidismo podem se manifestar com a ataxia.

Nutricional

  • Deficiências de vitamina B1 e B12 podem causar ataxia, sendo a primeira devido a patologia no vermis cerebelar e a última devido a disfunção da coluna posterior.[22][23]

  • A ataxia relacionada à deficiência de vitamina B1, em geral, faz parte da síndrome de Wernicke-Korsakoff em pessoas com história de dependência alcoólica e outros pacientes com deficiência nutricional grave.[24]

  • A deficiência grave de vitamina E, que ocorre na má absorção de gordura ou em algumas síndromes genéticas, pode causar ataxia.[25]

Neuropatias sensoriais

  • Neuropatias sensoriais puras que afetam basicamente as fibras mielinizadas grossas nos nervos periféricos causam ataxia sensitiva por causa da perda da sensação proprioceptiva.[26]

  • Esses pacientes exibem falta de coordenação dos membros e da marcha, sem nenhum envolvimento dos movimentos oculares ou coordenação bulbar. Os problemas de marcha podem ser semelhantes aos da ataxia cerebelar.

  • As causas incluem neuropatia paraneoplásica, algumas toxinas (por exemplo, medicamentos à base de platina, grandes doses de vitamina B6), síndrome de Sjögren e neuropatia relacionada à gamopatia monoclonal. Alguns casos são idiopáticos.

Causas hereditárias

As ataxias hereditárias geralmente têm uma evolução crônica, medida em vários anos. A ataxia pode ser um sintoma clínico importante em casos de defeitos genéticos autossômicos recessivos, autossômicos dominantes e ligados ao cromossomo X, bem como em defeitos que envolvem genes mitocondriais.

Foram propostos diversos mecanismos patogênicos primários, incluindo estresse oxidativo, problemas com a função da cadeia respiratória, anormalidades citoesqueléticas, anormalidades de reparo do DNA, disfunção da proteína chaperona, agregação e desdobramento incorreto de proteínas, e disfunção de canal iônico, entre outros.[5][27][28][29]

As ataxias autossômicas dominantes ocorrem quando apenas um alelo sofre mutação e é transmitido de uma geração para outra, havendo 50% de risco de herdar o alelo variante para cada filho de uma pessoa afetada. Por convenção, as ataxias autossômicas dominantes progressivas são descritas como ataxias espinocerebelares, seguidas por um número, para denotar um locus gênico específico. Além disso, existem ataxias autossômicas dominantes com sintomas episódicos (ataxias episódicas).

As ataxias ligadas ao cromossomo X afetam principalmente homens, mas podem ser transmitidas através das mulheres. A síndrome de tremor e ataxia associada ao X-frágil, um distúrbio incomum de início tardio, é causada por uma pré-mutação no gene FMR1.

As mutações do ácido desoxirribonucleico (DNA) mitocondrial, sejam esporádicas ou de herança materna, podem causar ataxia.

Causas hereditárias: autossômica recessiva

ataxia de Friedreich

  • A ataxia autossômica recessiva mais comum; a idade média do início é de 10 a 15 anos.[4]​​​[30]

  • A mutação genética é uma expansão da repetição de trinucleotídeos no primeiro íntron do gene frataxina no cromossomo 9. A mutação parece restrita às populações indo-europeias.[27]

  • A patogênese parece envolver a deficiência da frataxina, uma proteína cuja função é manipular o ferro mitocondrial.

  • Associada a um fenótipo clínico variável. As características clínicas incluem ataxia, espasticidade, neuropatia periférica, disartria, pé torto, sinais do trato corticoespinhal, escoliose, diabetes, disfunção auditiva e visual e síndrome das pernas inquietas.[31]

  • A cardiomiopatia hipertrófica é uma característica fundamental e, por isso, todos os pacientes com ataxia de Friedreich devem ser submetidos a eletrocardiograma (ECG) e ecocardiografia para triagem de cardiomiopatias.[32][33]​​​ Os pacientes com ataxia de Friedreich clássica geralmente morrem antes dos 40 anos.[34]​ Os pacientes com sintomas menos graves (aqueles com menor número de repetições GAA) podem ter uma vida longa, especialmente se não houver cardiomiopatia.

Ataxia cerebelar associada a RFC1[35]

  • Provavelmente a causa mais comum de ataxia hereditária de início tardio.

  • A mutação genética é uma expansão bialélica de uma repetição pentanucleotídica, AAGGG, em um íntron do gene RFC1.

  • A causa mais comum de uma síndrome de ataxia cerebelar, neuropatia/neuronopatia e arreflexia vestibular: a chamada síndrome CANVAS.

  • A patogênese exata da doença ainda precisa ser determinada.

Ataxia-telangiectasia

  • A causa mais comum da ataxia hereditária manifestando-se com <5 anos de idade.[6]

  • Resultado de mutações pontuais, inserções e deleções do gene ATM no cromossomo 11. O produto gênico da ATM parece estar envolvido no reparo da quebra da fita dupla do ácido desoxirribonucleico (DNA).[6][36]

  • As características clínicas incluem ataxia, telangiectasias oculocutâneas e imunodeficiência com infecções sinopulmonares recorrentes.

  • As crianças apresentam um aumento de sensibilidade à radiação e desenvolvem malignidades (geralmente linforreticulares) durante a infância.

  • Aquelas que sobrevivem até a vida adulta também apresentam aumento do risco de tumores sólidos.

  • Os níveis de alfafetoproteína são altos.[6]

  • A ataxia com telangiectasia de início tardio está associada a características extrapiramidais, idade tardia de início da ataxia, progressão mais lenta e vida útil prolongada.[37]

Ataxia cerebelar associada a SPG7

  • É uma causa comum de ataxia recessiva.[38]

  • Mais frequentemente associada a mutações heterozigóticas compostas em SPG7, um gene implicado na paraplegia espástica hereditária.

  • O SPG7 codifica a paraplegina, que é um componente da protease AAA mitocondrial e o parceiro de ligação de AFG3L2. Mutações em AFG3L2 causam ataxia espinocerebelar tipo 28.[38]

Ataxia com apraxia oculomotora 1 (AOA 1)

  • Uma forma rara de ataxia autossômica recessiva. A segunda forma mais comum de ataxia autossômica recessiva em algumas áreas como Portugal e talvez a mais comum no Japão.

  • As mutações causadoras envolvem o gene da aprataxina, possivelmente envolvido no reparo da quebra da fita simples do DNA.[36][39]​​

  • As características clínicas incluem ataxia, neuropatia periférica e apraxia oculomotora.

  • Os pacientes exibem hipoalbuminemia e hipercolesterolemia.

Ataxia com apraxia oculomotora 2 (AOA 2)

  • As mutações envolvem o gene da senataxina, também associada ao reparo da quebra da fita simples do DNA e ao processamento do ácido ribonucleico (RNA).[36][39]​​[40]

  • As características clínicas são semelhantes às observadas na AOA 1.

Ataxia por deficiência de vitamina E (ADVE)

  • Muitos casos foram descritos nas margens do Mediterrâneo e em uma ilha isolada do Japão, embora se observem casos em outros lugares.[41]

  • A ataxia é causada pela deficiência de vitamina E.

  • A mutação subjacente envolve o gene de transferência de alfa-tocoferol, uma proteína hepática envolvida no encapsulamento da vitamina E em lipoproteínas de densidade muito baixa.[36]

Abetalipoproteinemia

  • A ataxia nessa doença também é resultado da deficiência de vitamina E e se assemelha à ADVE.

  • Há uma falha na absorção de gordura relacionada a uma mutação na codificação genética da proteína de transferência de triglicerídeo microssômico.[36]

  • As características clínicas incluem ataxia, acantocitose e degeneração retiniana.[42]

Ataxia espástica autossômica recessiva de Charlevoix-Saguenay

  • Essa ataxia infantil foi originalmente descrita como um agregado de casos da província de Charlevoix-Saguenay de Quebec, Canadá.

  • Descobriu-se uma mutação no gene SACS, que codifica uma possível proteína relacionada a chaperona, chamada sacsina.[36]

A ataxia deve-se às mutações da POLG 1

  • Uma causa comum da síndrome de ataxia mitocondrial recessiva (MIRAS).

  • A POLG 1 é uma polimerase codificada no núcleo envolvida na síntese de DNA mitocondrial.[36]

  • As características incluem oftalmoplegia e fraqueza muscular, dificuldade de deglutição e ataxia.

Ataxia devida à mutação do SCYL1

  • Manifesta-se com ataxia de marcha progressiva com atrofia cerebelar, neuropatia periférica e episódios recorrentes de insuficiência hepática na infância.[43]

Ataxia espinocerebelar de início na infância (IOSCA)

  • Descrita na Finlândia, trata-se de uma doença rara.

  • As mutações foram descritas no gene C10orf2, que codifica um Twinkle de proteína mitocondrial e sua variante de splicing Twinky.[36][44]

Ataxia espinocerebelar com neuropatia axonal (SCAN1)

  • Causada por mutações no gene TDP1, que codifica a proteína tirosil-DNA fosfodiesterase, envolvida no reparo da quebra de fita simples do DNA.[36]

  • Considerada rara.

Distúrbio da ataxia-telangiectasia símile (ATLD)

  • Foram observadas mutações no gene MRE 11, que também faz parte do processo de reparo da quebra de fita dupla do DNA.[36]

  • Considerada rara.

Síndrome de Marinesco-Sjögren

  • A mutação afeta o gene SIL 1, envolvido no funcionamento da chaperona.[36]

  • As características clínicas incluem ataxia, catarata, atraso no desenvolvimento e baixa estatura.

  • Considerada rara.

Ataxia por deficiência de CoQ10 muscular

  • Geneticamente, os pacientes com ataxia e deficiência de CoQ10 são heterogêneos. Em um subconjunto desses pacientes, pode-se encontrar a mutação AOA 1.[26]

Ataxia em erros do metabolismo de herança recessiva (ou ligados ao cromossomo X)

  • Em alguns erros do metabolismo bem conhecidos, a ataxia pode ser uma característica primária ou secundária. No caso de doenças como síndromes hiperamonêmicas, aminoacidúrias e doenças metabólicas relacionadas ao lactato/piruvato, a ataxia pode ser intermitente.

  • Exemplos incluem a deficiência de ornitina transcarbamilase e a deficiência de piruvato desidrogenase. Em outras doenças, como a xantomatose cerebrotendinosa e a deficiência de hexosaminidase, pode-se desenvolver uma ataxia progressiva.[26][36]

  • Outras doenças nas quais a ataxia pode ocorrer incluem a doença de Wilson, a doença de Refsum e a adrenomieloneuropatia.

Ataxias diversas

  • Muitas ataxias infantis são ainda pouco compreendidas.

  • A ataxia com mioclonia em uma população foi relacionada às mutações da cistatina B (doença de Unverricht-Lundborg); outras entidades que podem causar essa combinação incluem mutações no DNA mitocondrial, lipofuscinose ceroide e sialidose.

  • Da mesma forma, em algumas crianças com ataxia, encontra-se uma associação com hipogonadismo; em algumas, a origem também pode ser mitocondrial, mas em outras pode estar relacionada a distúrbios genéticos diferentes.

Nota: IOSCA, SCAN1, ATLD, síndrome de Marinesco-Sjögren e ataxias diversas não serão discutidas em pormenor neste tópico atendendo a que se manifestam raramente.

Doença de Niemann-Pick tipo C (NP-C)

  • A mutação genética é no gene NPC1 ou NPC2. Ela causa o acúmulo intracelular de colesterol e alterações no metabolismo dos esfingolipídios. A mutação do NPC1 é responsável pela maioria dos casos (95%).[45]

  • As manifestações variam de acordo com a idade de início. A ataxia pode ser uma característica das formas de início infantil tardio, juvenil e adulto. Pode apresentar dismetria, disdiadococinesia, disartria e ataxia de marcha e está associada à perda das células de Purkinje no cerebelo. A ataxia cerebelar é uma manifestação comum da forma de início adulto. Outras características neurológicas incluem anormalidades nos movimentos oculares sacádicos voluntários (em geral, o primeiro sinal neurológico visível), mioclonia ou tremor mioclônico, distonia, convulsões, pouco tônus muscular, atraso no desenvolvimento em crianças e demência em adultos. Os sintomas sistêmicos incluem hepatoesplenomegalia e doença hepática.

  • Os pacientes geralmente morrem de forma prematura, embora a expectativa de vida varie. A maioria dos pacientes morre na faixa dos 10 aos 25 anos de idade; entretanto, pessoas com as formas de início na idade adulta podem chegar à sétima década de vida.[45][46][47]

Causas hereditárias: ataxias espinocerebelares (SCA) autossômicas dominantes

As ataxias espinocerebelares (SCA) são autossômicas dominantes e tendem a se manifestar após os 20 anos de idade.[33]​ Todas têm características clínicas semelhantes, embora possam ser observados sinais distintos em alguns tipos.[5][28][36]​​​​[48][49]​​​ Nenhuma característica isolada é capaz de diferenciar precisamente um genótipo do outro.

Muitas das SCAs comumente reconhecidas estão relacionadas a expansões de repetição de trinucleotídeos instáveis. SCA3 (também conhecida como doença de Machado-Joseph), SCA2, SCA6 e SCA1 são os mais comuns em todo o mundo.[50] Nessas doenças de expansão de repetição, a antecipação na idade de início é comum e está relacionada, pelo menos parcialmente, a uma tendência de aumento do tamanho da expansão com a transmissão para as gerações mais novas.

As SCAs caracterizadas mais recentemente possuem mecanismos mutacionais como mutações pontuais, inserções e deleções. A experiência clínica com essas SCAs é mais limitada, e o espectro fenotípico inteiro de algumas pode ainda não ser evidente Além disso, a verdadeira prevalência de algumas SCAs pode ser maior que a atualmente reconhecida.

Além disso, em algumas famílias, a ataxia é uma característica episódica intercalada por períodos normais ou com sinais residuais leves (ataxias episódicas).[28]

Observe que não há SCA9 (inicialmente designada, mas não comprovada) ou SCA24.[6]

Ataxia espinocerebelar 1 (SCA 1)

  • A primeira ataxia autossômica dominante localizada em um cromossomo e provavelmente o quarto tipo mais comum de ataxia autossômica dominante no mundo.[51]

  • As características clínicas incluem ataxia e sinais nos neurônios motores superiores, sacadas hipermétricas, neuropatia periférica, disartria e início no começo da vida adulta.

  • A morte é resultado de complicações da pouca mobilidade, como aspiração e pneumonia, desnutrição e infecções do trato urinário.

  • A mutação é uma expansão instável da repetição CAG no gene ATXN1 no cromossomo 6p23.

Ataxia espinocerebelar 2 (SCA 2)

  • O fenótipo se assemelha muito ao da SCA 1.

  • Grande população fundadora cubana.

  • A mutação é uma expansão instável da repetição CAG no gene ataxina 2, ATXN2 (cromossomo 12p).

  • Pode se manifestar na primeira infância com hipotonia, atraso ou regressão no desenvolvimento e retinite pigmentosa, ou, na vida adulta, com ataxia, movimentos sacádicos lentos, neuropatia periférica e hiporreflexia.[52][53]

Ataxia espinocerebelar 3 (SCA 3 ou doença de Machado-Joseph [DMJ])

  • A mutação da DMJ é uma expansão da repetição CAG na proteína ataxina 3 codificada pelo gene DMJ 1, ATXN3 (cromossomo 14q).[54]

  • Grande população fundadora portuguesa.[55]

  • A ataxia espinocerebelar mais comum.[56]

  • As características clínicas incluem ataxia, bem como sacadas lentas, retração das pálpebras, nistagmo, comprometimento cognitivo e sinais extrapiramidais como distonia e parkinsonismo.

  • Pode apresentar sinais do neurônio motor superior (espasticidade, hiper-reflexia e sinal de Babinski positivo) ou sinais do neurônio motor inferior (fasciculações e tônus diminuído).

Ataxia espinocerebelar 4 (SCA 4)

  • Devido a uma expansão de repetição GGC no cromossomo do gene ZFHX3 em 16q22. Há uma forte correlação inversa entre o comprimento da repetição e a idade de início.[57][58]​.

  • Caracterizada por ataxia de início na idade adulta, lentamente progressiva. A disautonomia é comum.[59]

Ataxia espinocerebelar 5 (SCA 5 ou ataxia de Lincoln)

  • Há um número limitado de famílias no mundo com SCA5 documentada. Localizada no cromossomo 11q.[60][61]

  • Tem um prognóstico relativamente melhor que a SCA1, SCA2 e SCA3; início precoce, mas evolução lenta.

  • As mutações pontuais e inserções no gene da beta-espectrina, SPTBN2, foram apontadas como as causas da SCA 5.

  • Manifesta-se no início da vida adulta com uma síndrome cerebelar pura.

Ataxia espinocerebelar 6 (SCA 6)

  • A mutação é uma pequena expansão da repetição CAG na subunidade alfa do gene do canal de cálcio neuronal do tipo P/Q, CACNA1A, no cromossomo 19q.

  • Manifesta-se em uma ampla faixa etária, do início da vida adulta à 6ª década de vida, com ataxia lentamente progressiva.

  • As características clínicas incluem nistagmo horizontal e vertical.[62]

  • Mutações diferentes do mesmo gene causam ataxia episódica do tipo 2 e enxaqueca hemiplégica familiar. Há uma sobreposição clínica entre esses três distúrbios.[63]

Ataxia espinocerebelar 7 (SCA 7)

  • Uma expansão altamente instável da repetição CAG no gene ATXN7 (cromossomo 3q) é responsável pela doença.

  • As características clínicas incluem degeneração retiniana com subsequente perda da visão e ataxia; em geral, rapidamente progressiva. O início na infância está associado a convulsões e mioclonia.[64][65]

Ataxia espinocerebelar 8 (SCA 8)

  • Incomum por ser causada por uma mutação da repetição de trinucleotídeos com expressão bidirecional (CTG*CAG) formando dois genes mutantes. O gene da ataxina 8 é codificado na direção do CAG, enquanto o gene da ataxina 8 da fita oposta expressa uma expansão CAG no ácido ribonucleico não codificante. Os dois produtos provavelmente contribuem para o estado patológico.[66]

  • A SCA8 tem uma penetrância muito variável, especialmente quando herdada do pai. As repetições de CTG podem encurtar no esperma.[67]

  • As características clínicas incluem ataxia e hiper-reflexia com disfunção oculomotora na doença mais avançada; lentamente progressiva.

Ataxia espinocerebelar 10 (SCA 10)

  • Descrita até o momento apenas em famílias de ascendência mexicana e da América Central e do Sul e pode se restringir a pessoas com ascendência indígena norte-americana.[68]

  • A mutação causadora é uma expansão instável da repetição do pentanucleotídeo ATTCT em um UTR 5 do gene da ataxina 10 no cromossomo 22q.

  • O gene é expresso em todo o cérebro; os pacientes apresentam atrofia cerebelar e cortical.

  • Ataxia e convulsões ocasionais.

Ataxia espinocerebelar 11 (SCA 11)

  • Sabe-se que a mutação afeta o gene TTBK 2, que está envolvido na via da proteína tau. O locus é no cromossomo 15q.[60]

  • Ataxia leve.

  • Experiência muito limitada com essa doença.

Ataxia espinocerebelar 12 (SCA 12)

  • Rara na maior parte do mundo, mas há alguns relatos de famílias na Índia.

  • A mutação é uma expansão de CAG, mas esse trato está localizado na região promotora do gene PPP2R2B no cromossomo 5q.[69]

  • Ataxia lentamente progressiva, demência, parkinsonismo, hiper-reflexia e tremor de ação.

Ataxia espinocerebelar 13 (SCA 13)

  • Mutações em um gene do canal de potássio (KCNC3) no cromossomo 19q.[70]

  • Baixa estatura e comprometimento cognitivo leve.

Ataxia espinocerebelar 14 (SCA 14)

  • Poucas famílias foram descritas. A mutação envolve o gene PRKCG no cromossomo 19q.[71]

  • Ataxia cerebelar relativamente pura.

  • Mioclonia axial.

Ataxia espinocerebelar 15/16 (SCA 15/16)

  • Identificada inicialmente em uma família australiana com ataxia cerebelar pura e de progressão lenta, foram encontradas deleções envolvendo dois genes contíguos (SUMF1 e ITPR1) no cromossomo 3q.[72]

  • Famílias japonesas com ataxia lentamente progressiva e tremor da cabeça, originalmente denominada de SCA16, também apresentaram deleções no gene ITPR1, indicando que esse é o gene causador.[73][74]

Ataxia espinocerebelar 17 (SCA 17)

  • Há descrições de várias famílias e também casos esporádicos com essa mutação.

  • Causada por uma expansão da repetição de CAG no gene da proteína de ligação a TATA no cromossomo 6q.[75]

  • Declínio cognitivo e sintomas extrapiramidais, incluindo coreia, distonia, mioclonia e epilepsia.

Ataxia espinocerebelar 18 (SCA 18), também chamada de neuropatia sensório-motora autossômica dominante com ataxia

  • Relatada em duas famílias com um locus gênico no cromossomo 7q.[76]

  • O gene candidato é o IFRD1.

  • Nistagmo, hiporreflexia, disartria, neuropatia sensório-motora.

Ataxia espinocerebelar 19/22 (SCA 19/22)

  • Descrita inicialmente em uma única família da Holanda e localizada no cromossomo 1p.

  • A mesma região é um locus para SCA22, inicialmente relatada como causa de ataxia isolada de início tardio em uma família chinesa.[77]

  • Mutação no canal de potássio dependente de voltagem KCND3.

  • Comprometimento cognitivo variável, mioclonia, tremor, hiper-reflexia, lentamente progressiva.[77][78][79][80]

Ataxia espinocerebelar 20 (SCA 20)

  • Descrita em uma única família australiana. A anormalidade genética está localizada no cromossomo 11 e envolve a duplicação de um segmento de ácido desoxirribonucleico (DNA).[81]

  • Caracterizada por ataxia de progressão lenta e disartria.

  • Dois terços das pessoas afetadas exibem mioclonia palatal e disfonia espasmódica; a disfonia pode preceder a ataxia em anos. Bradicinesia e hiper-reflexia também estão presentes.

  • Calcificação dentária na tomografia computadorizada.

Ataxia espinocerebelar 21 (SCA 21)

  • Mutação no TMEM240 no cromossomo 7p.[82][83]

  • Comprometimento cognitivo e comportamental, e sinais extrapiramidais, incluindo rigidez, acinesia e hiporreflexia.

Ataxia espinocerebelar 23 (SCA 23)

  • Foi relatada como causadora de ataxia em quatro famílias da Holanda.

  • Causada pela mutação de sentido trocado (missense) no gene prodinorfina (PDYN).[84]

Ataxia espinocerebelar 25 (SCA 25)

  • Relatada em uma família francesa. Localizada no cromossomo 2p.[85]

  • Neuropatia sensorial periférica e arreflexia.

Ataxia espinocerebelar 26 (SCA 26)

  • Causa ataxia isolada. Descrita em uma única família e localizada no cromossomo 19p.[86]

  • Disartria.

  • O gene é EEF2.

Ataxia espinocerebelar 27A (SCA27A)

  • Relatada em uma única família.

  • Mutação encontrada no gene 14 do fator de crescimento de fibroblastos (FGF14) (cromossomo 13 q).

  • Tremor de início precoce, discinesia facial e neuropatia sensorial.[87]

Ataxia espinocerebelar 27B (SCA27B)

  • Pode ser uma das ataxias de início tardio mais comuns.[88][89][90]

  • Causada por uma expansão intrônica da repetição GAA no gene FGF14.[90][91]​ Como o FGF14 já foi implicado na ataxia, essa nova entidade foi designada como SCA27B.

  • ​Ataxia cerebelar progressiva relativamente pura, com sintomas episódicos. A avaliação clínica frequentemente revela nistagmo para baixo.[88]

Ataxia espinocerebelar 28 (SCA 28)

  • Relatada em uma única família italiana.

  • Pode se dever a uma mutação do gene AFG3L2 no cromossomo 18.[92]

  • Hiper-reflexia, ptose e oftalmoparesia.

Ataxia espinocerebelar 29 (SCA 29)

  • Relatada em uma única família com ataxia não progressiva congênita e localizada no cromossomo 3p, gene ITPR1.[93][94]

  • Ataxia pura.

Ataxia espinocerebelar 30 (SCA 30)

  • Relatada em uma única família australiana com locus no cromossomo 4q.[95]

  • Ataxia pura.

Ataxia espinocerebelar 31 (SCA 31)

  • Causada por uma repetição complexa do pentanucleotídeo que contém TAAAA, TAGAA e TGGAA situados em um íntron compartilhado por dois genes diferentes, BEAN e TK2, que são transcritos em direções opostas.[96]

  • Ataxia e perda auditiva neurossensorial progressiva.

  • Comuns no Japão.[48]

Ataxia espinocerebelar 32 (SCA 32)

  • Gene desconhecido em 7q32-q33.[97]

  • Comprometimento cognitivo.[65]

  • Azoospermia em homens.[98]

Ataxia espinocerebelar 34 (SCA 34)

  • Gene ELOVL4 em 16p12.[97]

  • Síndrome neurocutânea e hiporreflexia; as alterações cutâneas desaparecem na fase adulta.[98]

Ataxia espinocerebelar 35 (SCA 35)

  • Mutação no TGM6 em 20p13.[65]

  • Paralisia pseudobulbar, tremor, hiper-reflexia e torcicolo.

Ataxia espinocerebelar 36 (SCA 36/Asidan)

  • Causada por uma expansão da repetição de hexanucleotídeo GGCCTG do gene da proteína nucleolar 56 (NOP56).

  • Apresenta ataxia troncular, disartria atáxica, ataxia dos membros, hiper-reflexia e doença do neurônio motor inferior progressiva. Há uma degeneração das células de Purkinje cerebelares com perda de neurônios motores inferiores.

  • A idade típica de início é 50 anos ou mais.[99]

Ataxia espinocerebelar 37 (SCA 37)

  • Gene desconhecido no cromossomo 1p32.[65]

  • Movimentos oculares verticais anormais.

Ataxia espinocerebelar 38 (SCA 38)

  • Mutação no ELOVL5 em 6p12.[65]

  • Ataxia de início na fase adulta, neuropatia axonal e sensorial.[100]

Ataxia espinocerebelar 40 (SCA 40)

  • Gene CCDC88C em 14q32.[65]

  • Ataxia de início na fase adulta.

  • Espasticidade e reflexos rápidos.

Ataxia espinocerebelar 41 (SCA41)

  • Gene TRPC3 em 4q27.[101]

  • Ataxia de início na fase adulta.

Ataxia espinocerebelar 42 (SCA42)

  • Gene CACNA1G em 17q21.[102]

  • Idade variável de início apresentando ataxia principalmente cerebelar.

  • Perda de mutações de função no canal de cálcio Cav3.1 codificado por CACNA1G.

  • Mutações de ganho de função em CACNA1G resultam em um transtorno do neurodesenvolvimento SCA42-ND com início dos sintomas no nascimento ou na primeira infância. Hipotonia, retardo psicomotor e fala ausente ou gravemente prejudicada. Características dismórficas variáveis e epilepsia.

Ataxia espinocerebelar 43 (SCA43)

  • Variante no gene MME (no cromossomo 3q25) que codifica metaloendopeptidase ligada a membrana.[103]

  • Ataxia de início tardio, geralmente com neuropatia.

Ataxia espinocerebelar 44 (SCA44)

  • Mutações no GRM1 (localizado no cromossomo 6q24) que codifica o receptor metabotrópico de glutamato tipo 1 (mGluR1).

  • Mutações de ganho de função resultam em ataxia cerebelar de início tardio.[104]

  • Mutações truncadas que causam perda de função resultam em atraso no desenvolvimento de início precoce e ataxia.

Ataxia espinocerebelar 45 (SCA45)

  • O gene FAT2 em 5q33 codifica a caderina 2 atípica gorda (FAT2).

  • Ataxia cerebelar pura relativa de início tardio.[105][106]

Ataxia espinocerebelar 46 (SCA46)

  • O gene PLD3 em 19q13 codifica o membro da família da fosfolipase D.[107]

  • Ataxia de início tardio com polineuropatia axonal sensorial.

Ataxia espinocerebelar 47 (SCA47)

  • Gene PUM1 em 1p35 codifica Pumilio 1.

  • Forma de início tardio com ataxia principalmente cerebelar com atrofia do vérmis cerebelar leve, denominada ataxia cerebelar relacionada ao Pumilio 1 (PRCA).[54][108]

  • Forma de início precoce com atraso no desenvolvimento motor, ataxia de início precoce e baixa estatura com comprometimento cognitivo variável e convulsões, denominada deficiência de desenvolvimento associada ao Pumilio-1, ataxia e convulsão (PADDAS).

  • O mecanismo da doença pode estar relacionado à perda da função repressora e níveis elevados de ATXN1.

Ataxia espinocerebelar 48 (SCA48)

  • O gene STUB1 em 16p13 codifica STUB1, ou CHIP, uma ubiquitina ligase/cochaperona que participa do controle de qualidade da proteína.

  • Ataxia de marcha e/ou sintomas cognitivo-afetivos na idade adulta média.[109]

Ataxia espinocerebelar 49 (SCA49)

  • O gene SAMD9L no 7q21 codifica SAMD9L, um gene supressor de tumor que também está envolvido na regulação da proliferação celular e da progressão do ciclo celular, e atua como um fator antiviral.[110][111][112][113]

  • Idade variável de início da ataxia cerebelar de início na idade adulta, disartria e polineuropatia axonal.

Ataxia espinocerebelar 50 (SCA50)

  • O gene NPTX1 em 17q5 codifica a pentraxina 1 neuronal.[114]

  • Geralmente se apresenta como uma ataxia cerebelar de início na idade adulta com anormalidades oculomotoras.

Ataxia espinocerebelar 51 (SCA51)

  • O gene THAP11 no 16Q22 codifica uma proteína de ligação ao DNA putativa. A SCA51 resulta de uma expansão da repetição CAG de >45 repetições em indivíduos afetados.[115]

  • A SCA51 representa uma causa rara de ataxia em uma população chinesa onde a expansão da repetição CAG foi identificada como associada a uma ataxia de início adulto na maioria dos indivíduos.[115]

  • A antecipação da doença está provavelmente presente, pois um único indivíduo com uma repetição CAG de 100 apresentou início da doença aos 4 anos de idade.

Causas hereditárias: outras ataxias hereditárias autossômicas dominantes ou distúrbios com ataxia como uma característica importante da doença

Além das SCAs, uma série de outros distúrbios hereditários dominantes têm a ataxia como uma característica importante da doença.

Atrofia dentato-rubro-palido-luisiana (ADRPL)

  • A ataxia constitui uma das principais características da doença.[116]

  • Patologicamente caracterizada na década de 1970 em uma família dos EUA com ataxia e demonstrou ter alterações degenerativas no núcleo dentado no cerebelo, no núcleo rubro, no globo pálido e núcleo subtalâmico.

  • Além da ataxia, as características clínicas incluem convulsões, coreia, distonia, mioclonia, demência e parkinsonismo.

  • No Japão, descobriu-se que a mutação subjacente era uma expansão CAG no gene da atrofina no cromossomo 12. A expansão é altamente instável, e grande expectativa pode ocorrer com o início da doença na infância.

Ataxia associada ao KCNMA1

  • Inicialmente descrita em uma família saudita como uma síndrome de atrofia cerebelar, atraso no desenvolvimento e convulsões (CADEDS). Resulta de mutações homozigotas em KCNMA1, que codifica o canal de potássio ativado por cálcio (BK) de alta condutância.

  • Posteriormente, identificada como uma causa para um transtorno de desenvolvimento resultante de mutações de perda de função dominante de novo neste canal iônico, e resultando em atraso de desenvolvimento, deficiência intelectual, ataxia, hipotonia axial, atrofia cerebral e atraso de fala/apraxia/disartria.[117]

Ataxia associada ao KCNN2

  • Gene que codifica o canal de potássio ativado por cálcio de pequena condutância tipo 2 (SK2).

  • Identificado como causador de atraso no desenvolvimento motor e de linguagem predominantemente hereditário, deficiência intelectual, distúrbios do movimento de início precoce, incluindo ataxia cerebelar e/ou sintomas extrapiramidais.[118]

Ataxia episódica tipo 1 (AE 1)

  • Relatada como a causa de episódios muito breves (minutos) de desequilíbrio que começam na infância.

  • No período interictal, não há nenhum deficit neurológico exceto a presença de mioquimia musculoesquelética.

  • Uma mutação em um gene do canal de potássio (KCNA 1) no cromossomo 12q é a responsável.[28]

Ataxia episódica tipo 2 (AE 2)

  • Causa episódios de ataxia que duram várias horas, muitas vezes associados a um conjunto variável de características.

  • Em virtude de uma mutação pontual (geralmente nonsense) na mesma subunidade do canal de cálcio (CACNA 1A) que é afetada na SCA 6. Além disso, as mutações de sentido incorreto no mesmo gene estão associadas à enxaqueca hemiplégica familiar.[28]

Outras ataxias episódicas

  • Há uma experiência limitada com outros tipos genéticos de ataxias episódicas.

  • Encontrou-se mutações em uma subunidade do canal de cálcio (CACNB4) na EA 5 e em um gene transportador de glutamato (SLC1A3) na EA 6.[119][120]

  • A EA 3, a EA 4 e a EA 7 são geneticamente distintas, mas as mutações são desconhecidas.

Causas hereditárias: ligada ao cromossomo X

Algumas famílias com ataxia apresentam o padrão de herança ligado ao cromossomo X, mas não foram caracterizadas geneticamente.

A síndrome do cromossomo X frágil é a causa mais comum de comprometimento intelectual no sexo masculino e está relacionada à expansão de uma repetição CGG (repetido mais de 200 vezes) em um gene FRAXA no cromossomo X.[121] Tanto as mães quanto os avôs maternos de pacientes com síndrome de tremor e ataxia associada ao X-frágil (FXTAS) podem apresentar uma pré-mutação (55 a 200 cópias) no alelo afetado. Os homens que carregam uma pré-mutação (mas raramente as mulheres) podem desenvolver uma síndrome neurológica no fim da vida adulta caracterizada por ataxia cerebelar, tremor intencional e neuropatia periférica. Pode-se observar parkinsonismo.[122] O rastreamento para a pré-mutação FMR1 em homens com ataxia cerebelar progressiva esporádica de início na idade adulta sugere que a FXTAS pode ser uma causa rara de ataxia esporádica de início tardio.[123][124]

Causas hereditárias: mutações do DNA mitocondrial

A ataxia pode ocorrer em várias doenças relacionadas a anormalidades primárias do ácido desoxirribonucleico (DNA) mitocondrial e aos defeitos resultantes na cadeia respiratória. Muitas vezes, a ataxia é apenas uma das muitas características sistêmicas e do sistema nervoso da doença. Por isso, ela pode complicar doenças como:

  • epilepsia mioclônica com fibras vermelhas rotas

  • encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios semelhantes a AVC

  • neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa; e

  • Síndrome de Kearns-Sayre (SKS).

Algumas dessas síndromes aparecem de forma esporádica (por exemplo, SKS); outras são de herança materna.[125][126]

Idiopática (esporádica)

Esse termo é usado para a ataxia progressiva, geralmente com início no fim da idade adulta (isto é, >50 anos de idade), com ou sem outros sinais do sistema nervoso para os quais não se pode estabelecer causa definitiva.

Embora não haja nenhuma diretriz definida estabelecida, segundo o autor, é bastante provável que a ataxia com início antes dos 50 anos seja resultado de um distúrbio monogênico, mesmo que não se possa estabelecer nenhum diagnóstico definitivo. As ataxias desses pacientes são clinicamente semelhantes a várias ataxias espinocerebelares (SCAs), mas a história familiar é negativa e não é possível demonstrar mutações genéticas.

Um pequeno número de pacientes clinicamente diagnosticados com ataxia "esporádica" (isto é, sem história familiar) terá uma mutação no gene da ataxia no teste molecular. As mutações relatadas com certa frequência são as associadas à ataxia de Friedreich, SCA 6, SCA 8, SCA 2, SCA 3 e FXTAS.

Os pacientes com ataxia realmente esporádica em geral dividem-se em 2 grupos: aquele nos quais os sinais não atáxicos surgem durante o seguimento (como sinais do tronco encefálico, sinais extrapiramidais e insuficiência autonômica) e aquele nos quais a ataxia permanece como única característica. Esses grupos também podem ter características distintas nos estudos de imagem, com atrofia pontocerebelar no primeiro e atrofia cerebelar isolada no segundo.

Pacientes com ataxia esporádica que desenvolvem sinais neurológicos adicionais podem ter ataxia do tipo AMS cerebelar (AMS-C).[127] Esses pacientes desenvolvem sinais como características parkinsonianas e disautonomia em associação com a ataxia e exibem inclusões citoplasmáticas gliais características no exame patológico do sistema nervoso.

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