Etiologia
A etiologia da artrite reumatoide (AR) é desconhecida. No entanto, alguns estudos indicaram possíveis agentes causadores.
Fatores genéticos
A história familiar confere um aumento do risco de duas a quatro vezes para AR em parentes de primeiro grau.[17] A presença de alelo do antígeno leucocitário humano (HLA) de classe II do complexo principal de histocompatibilidade, DRw4, é mais comum em pacientes com AR. Esses alelos do HLA codificam para uma sequência compartilhada de aminoácidos chamada de epítopo compartilhado, que pode estar envolvido na patogênese da AR.[18]
Foi demonstrado que um papel dos polimorfismos de genes no sistema imunológico inato e adaptativo aumenta o risco de AR, alguns deles incluem:[19][20][21][22][23][24][25]
PTPN22
subconjuntos de células T, por exemplo, células Tph
subconjuntos de macrófagos, incluindo macrófagos residentes em tecido MERTK-, MerTK+, CX3CR1+
polimorfismo do promotor de IL-6 (-174 G>C, -572 G>C e -597 G>A) em populações asiáticas
Em pessoas susceptíveis, a interação dos genes e do ambiente pode resultar em uma perda de tolerância às autoproteínas que contêm um resíduo de citrulina.[26]
Fatores ambientais
Tabagismo e sobrepeso/obesidade têm sido associados a um aumento do risco de AR.[10]
O tabagismo está associado à produção de fator reumatoide e anticorpos anti-CCP, que são anticorpos específicos e sensíveis que aumentam o risco de desenvolver AR.[27] O aumento do risco de AR para pessoas que fumam depende da quantidade fumada por dia combinada com o número de anos que fumaram.[10][11][12][13] Uma interação gene-ambiente entre tabagismo intenso e HLA-DRB1 foi demonstrada em pacientes com risco de AR soropositivo para HLA-SE.[28][29]
O excesso do índice de massa corporal está associado a um aumento nos marcadores inflamatórios e à inflamação crônica de baixo grau, e pode estar associado a um aumento do risco de doenças autoimunes, incluindo a AR.[30][31]
Infecção
Infecções têm sido consideradas o fator desencadeante para AR em indivíduos geneticamente suscetíveis, mas nenhum agente infeccioso específico foi identificado.[32]
Fisiopatologia
A sinovite, o edema e o dano articular que caracterizam a AR ativa são o resultado de processos autoimunes e inflamatórios complexos que envolvem componentes dos sistemas imunológicos inato e adaptativo.[26] A membrana sinovial inflamada é central na patogênese da AR. A membrana sinovial mostra uma angiogênese aumentada, hiperplasia celular, influxo de células inflamatórias, alterações na expressão de moléculas de adesão da superfície celular e muitas citocinas.[1] O revestimento sinovial se torna hiperplásico, com infiltração do sub-revestimento com células mononucleares incluindo as células T, células B, macrófagos e plasmócitos. Essa formação de tecido sinovial invasivo localmente é característica e está envolvida na causa das erosões observadas na artrite reumatoide (AR).[26]
As citocinas afetam todas as fases do processo inflamatório, e o fator de necrose tumoral (TNF) e as interleucinas 1 e 6 parecem ser mais abundantes na articulação. Tanto o TNF como as interleucinas promovem a proliferação, expressão de metaloproteinase, expressão da molécula de adesão e secreção adicional de outras citocinas.[33] Acredita-se que altos níveis de atividade de metaloproteinase contribuam para a destruição da articulação. A proliferação de novos vasos sanguíneos abastece a membrana sinovial hipertrófica. Esse ambiente muito inflamatório, quando não tratado, causa eventual destruição da articulação afetada.
A esclerostina, um regulador do metabolismo ósseo e da calcificação vascular envolvido na regulação da via de sinalização Wnt/β-catenina, demonstrou estar envolvida na patogênese da AR.[34][35] As evidências de uma revisão sistemática sugerem que as pessoas com AR têm um nível mais elevado de esclerostina circulante em comparação com pessoas sem AR.[35]
Foi demonstrado que a pentraxina-3 (PTX-3) está envolvida na inflamação aguda e crônica e na imunidade inata.[36][37] Em comparação com controles saudáveis, os níveis circulantes de PTX-3 estão significativamente mais elevados em pessoas com AR.[38]
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