Tratamientos emergentes
Orientación de confianza
ebpracticenet le insta a dar prioridad a las siguientes guías de práctica clínica locales:
Évaluation du risque cardiovasculaire en première lignePublicado por: Domus MedicaPublicado por última vez: 2010Cardiovasculaire risicobepaling in de eerste lijnPublicado por: Domus MedicaPublicado por última vez: 2020Évaluation du risque cardiovasculaire en première lignePublicado por: Domus MedicaPublicado por última vez: 2020Ácido bempedoico
El ácido bempedoico es un profármaco que se convierte en bempedoil-CoA, su forma activa, en el hígado. Inhibe el trifosfato de adenosina citrato liasa, una enzima de la vía de biosíntesis del colesterol, antes de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (diana de las estatinas). Al igual que las estatinas, el ácido bempedoico inhibe la biosíntesis del colesterol, provocando un aumento de la expresión del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL), lo que en última instancia conduce a un aumento del aclaramiento de las partículas LDL y a una disminución del colesterol LDL. Sin embargo, a diferencia de las estatinas, el ácido bempedoico no se activa en los músculos esqueléticos, por lo que teóricamente es menos propenso a asociarse con efectos adversos musculares. En el ensayo de fase 3 CLEAR, 779 pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVSA) o hipercolesterolemia familiar heterocigota con colesterol LDL ≥1.8 mmol/L (≥70 mg/dL) a pesar de un tratamiento hipolipemiante máximo tolerado fueron asignados aleatoriamente a ácido bempedoico frente a placebo durante 12 semanas. El ácido bempedoico se asoció a una reducción del 15% del colesterol LDL con respecto al valor inicial a las 12 semanas.[112] En el ensayo CLEAR Outcomes, los pacientes intolerantes a las estatinas que recibieron ácido bempedoico presentaron una reducción del 21,7 % del colesterol LDL a los 6 meses frente a una reducción del 0,6 % con placebo, y también tuvieron un menor riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o revascularización coronaria).[113][114] También se observó una reducción asociada de eventos cardiovasculares importantes en un subgrupo de participantes sin eventos cardiovasculares previos (prevención primaria).[115] En los EE. UU., el ácido bempedoico está aprobado como complemento de la dieta, ya sea solo o en combinación con otros tratamientos reductores del colesterol LDL, para el tratamiento de adultos con lipidemia primaria, incluida la hipercolesterolemia familiar heterocigótica. También está aprobado en los EE. UU. para reducir el riesgo de infarto de miocardio y revascularización coronaria en adultos que no admiten tratamiento con estatinas con enfermedad cardiovascular establecida, o que están en alto riesgo de sufrir un evento de enfermedad cardiovascular pero sin que se les haya establecido enfermedad cardiovascular. Sobre la base del ensayo CLEAR Outcomes, el ácido bempedoico ahora está indicado como el primer medicamento reductor de colesterol LDL sin estatinas para pacientes de prevención primaria, lo que amplía la población tratable a aproximadamente 70 millones de personas en los EE. UU. En Europa, se ha aprobado el ácido bempedoico para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipidemia mixta. También está aprobado en Europa para el tratamiento de adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida o con alto riesgo para reducir el riesgo cardiovascular mediante la disminución de los niveles de colesterol LDL. En el Reino Unido, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomienda el ácido bempedoico en combinación con una estatina o una estatina más otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes incapaces de alcanzar los objetivos de colesterol LDL con la dosis máxima tolerada de una estatina, o solo o en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes que no toleran o no pueden recibir estatinas.[116]
Inclisiran
Inclisirán es un pequeño fármaco ARN de interferencia que inhibe la síntesis de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) en el hígado. Este fármaco tiene una larga duración de acción, lo que permite una dosificación a intervalos largos. En el ensayo clínico de fase 2, ORION-1, 501 personas con un colesterol LDL elevado a pesar del tratamiento máximo tolerado con estatinas recibieron una o dos dosis (al inicio y a los 90 días) o un placebo. La reducción media en el tiempo de los niveles del colesterol LDL a lo largo de 1 año osciló entre el 30% y el 39% tras una sola dosis y entre el 30% y el 46% tras dos dosis.[117] Se observaron reducciones sostenidas de las concentraciones de colesterol LDL y PCSK9 durante 4 años con inclisirán en el estudio abierto de extensión de ORION-1 (ORION-3) y fue bien tolerado.[118] El ensayo aleatorizado controlado de fase 3 ORION-9, en el que participaron 482 adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota, reveló que los que recibieron inclirisan presentaban niveles significativamente más bajos de colesterol LDL que los que recibieron placebo, con un régimen de dosificación poco frecuente y un perfil de seguridad aceptable.[119] ORION-10 y ORION-11 fueron ensayos aleatorizados controlados que incluyeron pacientes con ECVSA y pacientes con riesgo equivalente de ECVSA; ambos estudios hallaron una reducción de alrededor del 50% del colesterol LDL en pacientes que recibieron inclisirán, en comparación con placebo; sin embargo, se presentaron más eventos adversos en el lugar de inyección con inclisirán.[120] Un análisis especificado previamente de ORION-11, en el que se evaluó la eficacia en prevención primaria en personas con riesgo de ECVSA, reveló que inclisirán se toleraba bien y reducía significativamente el colesterol LDL, el colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (colesterol HDL) y la apoB.[121] Un análisis agrupado de ORION-9, ORION-10 y ORION-11 sugirió beneficios potenciales en la reducción de eventos cardiovasculares graves, pero esto está pendiente de confirmación en ensayos de resultados más amplios.[122] Un análisis post hoc de los ensayos ORION-1, -3, -5, -9, -10, -11 y ORION-8 en curso demostró que el tratamiento a largo plazo con inclisirán fue bien tolerado, sin nuevas señales de seguridad, y mostró que los eventos adversos graves o que inducen la interrupción del tratamiento (TEAE por sus siglas en inglés), los eventos hepáticos, musculares y renales, la diabetes incidente y las elevaciones de la creatina cinasa o la creatinina se acumularon a una tasa comparable entre inclisirán y placebo durante un máximo de 1,5 años, con tendencias similares que continúan para inclisirán más allá de este período. En cifras, con inclisirán hubo menos eventos cardiovasculares graves reportados como TEAE, y los anticuerpos contra el fármaco inducidos por el tratamiento fueron infrecuentes.[123] El ensayo VICTORION-INITIATE, un estudio de fase 3b, demostró que una estrategia de "inclisirán primero", en la que se añadía inclisirán inmediatamente en cuanto no se alcanzase colesterol LDL <1,8 mmol/L (<70 mg/dL) a pesar de las estatinas toleradas al máximo, condujo a reducciones significativamente mayores en el colesterol LDL en comparación con la atención habitual (60,0 % frente a 7,0 %; P <0,001).[124] El ensayo ORION-5, un estudio multicéntrico de fase 3, evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de inclisirán en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica. A pesar de la disminución sustancial de los niveles de PCSK9, inclisirán no redujo significativamente los niveles de colesterol LDL en comparación con el placebo, pero fue bien tolerado sin diferencias significativas en los eventos adversos entre los grupos.[125] Un ensayo de resultados cardiovasculares (ORION-4) para determinar la eficacia de inclisirán también está reclutando pacientes. Inclisirán está aprobado en EE. UU. como complemento a la dieta y al tratamiento con estatinas para el tratamiento de adultos con hiperlipidemia primaria, incluida la hipercolesterolemia familiar heterocigótica, con el fin de reducir el colesterol LDL. En Europa, inclisirán está aprobado para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipidemia mixta. En el Reino Unido, el NICE recomienda inclisirán para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o la dislipidemia mixta como complemento de la dieta en adultos. Sólo se recomienda si existen antecedentes de eventos cardiovasculares y las concentraciones de colesterol LDL son persistentemente iguales o superiores a 2.6 mmol/L (100 mg/dL), a pesar del tratamiento hipolipemiante máximo tolerado.[126]
Evinacumab
Evinacumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano que se une, inhibiéndola, a la proteína llamada angiopoyetina 3 (ANGPLT3), que es una proteína secretada que se expresa en el hígado y aumenta las concentraciones plasmáticas de colesterol LDL (independiente de la actividad del receptor de LDL), los triglicéridos y el colesterol HDL. En EE. UU. y Europa, el evinacumab está aprobado como complemento de otras terapias de reducción del colesterol LDL para el tratamiento de adultos y niños (de 5 años o más en EE. UU. y de 12 años o más en Europa) con hipercolesterolemia familiar homocigótica. También se está investigando como tratamiento para la hipercolesterolemia refractaria, en personas con o sin HCF heterocigótica. En un ensayo abierto, aleatorizado de fase 2, se asoció el evinacumab con reducciones sostenidas de colesterol LDL y, en general, fue bien tolerado.[127]
Sebelipasa alfa en la deficiencia de lipasa ácida lisosomal
La lipasa ácida lisosomal es una enzima que participa en el metabolismo de las partículas de lípido endocitosadas. La deficiencia de lipasa ácida lisosomal es un trastorno raro y poco apreciado que causa cirrosis y dislipidemia severa. La seguridad y efectividad de la terapia de reemplazo de enzimas con sebelipasa alfa se ha estudiado en un ensayo controlado aleatorio multicéntrico de fase 3 de 66 niños y adultos con deficiencia de lipasa ácida lisosomal.[128] Entre los participantes, el 58% tenía niveles basales de colesterol LDL≥4.92 mmol/L (≥190 mg/dL) y el 31% tenía cirrosis comprobada mediante biopsia. Sebelipasa alfa fue administrada por vía intravenosa cada dos semanas durante 20 semanas con un objetivo final primario de normalización de alanina aminotransferasa. Durante el seguimiento hubo normalización del nivel de la alanina aminotransferasa en el 31% de los participantes en el grupo de sebelipasa alfa frente al 7% en el grupo de control (P = 0.03), con cambios promedios desde el inicio de -58 U/L frente a -7 U/L (P <0.001). También hubo mejoras significativas en los niveles de lípidos y contenido de grasa hepática, con proporciones similares de eventos adversos entre los grupos. Como tal, el tratamiento con sebelipasa alfa parece prometedor para algunos pacientes con lipasa ácida lisosomal.
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