Etiología
El denominador etiológico común de la EHRA es el consumo crónico excesivo de alcohol. El alcohol es un factor de riesgo de hepatopatía avanzada y cirrosis; sin embargo, el umbral de consumo en el que emerge el riesgo no está claro.[1][12] Una revisión sistemática encontró evidencias de un mayor riesgo de mortalidad por cirrosis entre hombres y mujeres que beben >12 a 24 g y >0 a 12 g de etanol al día, respectivamente.[13]
El consumo indebido de alcohol o la dependencia del alcohol por sí solos no sugieren la presencia de EHRA clínicamente significativo. Solo entre el 10% y el 20% de los bebedores compulsivos crónicos desarrollan formas graves como la hepatitis relacionada con el alcohol o la cirrosis.[1][14][15] En pacientes con otras hepatopatías coexistentes relacionadas con hepatitis C u obesidad, el daño hepático relacionado con el alcohol puede producirse con un consumo de alcohol muy inferior.[1][16][17] El riesgo de EHRA es, al menos, 2 veces mayor en pacientes con sobrepeso.[18][19] El tabaquismo es frecuente entre los bebedores empedernidos; fumar no solo acelera el avance de la fibrosis en pacientes con EHRA, sino que también fomenta el desarrollo de carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis relacionada con el alcohol.[20][21] Estos comportamientos son modificables y ofrecen la oportunidad de alterar significativamente el impacto adverso de la EHRA.
Los metanálisis de datos observacionales indican que una serie de polimorfismos de genes de citocinas y enzimas metabolizadoras del alcohol pueden estar asociados a un mayor riesgo de EHRA:[22][23][24]
Polimorfismo del factor de necrosis tumoral alfa 238G>A
Polimorfismos del gen de la interleucina 6 (alelos o genotipos G [rs1800795], C [rs1800796] o G [rs1800797])
Polimorfismo del gen de la proteína 3 del dominio de la fosfolipasa similar a la patatina (PNPLA3) (rs738409 C>G).
Las asociaciones pueden variar según la etnia. Además, se requiere una investigación más rigurosa para delinear la relación entre polimorfismos específicos y el riesgo de EHRA.
Fisiopatología
El alcohol se metaboliza en el hígado, sobre todo, a través de dos vías principales: la alcohol deshidrogenasa y el citocromo P-450 2E1.[25][26]
La alcohol deshidrogenasa es una enzima hepática que convierte el alcohol en acetaldehído, que se metaboliza posteriormente en acetato por la enzima mitocondrial acetaldehído deshidrogenasa. Las enzimas alcohol deshidrogenasa y acetaldehído deshidrogenasa reducen la coenzima nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) a su forma reducida NADH. Un nivel excesivo de NADH en relación con el nivel de NAD inhibe la gluconeogénesis y aumenta la oxidación de ácidos grasos, lo que a su vez favorece la infiltración grasa en el hígado.[26]
La vía del citocromo P-450 2E1 genera radicales libres a través de la oxidación de NADPH (forma reducida de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato [NADP]) a NADP. El consumo crónico de alcohol causa la regulación ascendente del citocromo P-450 2E1 y genera más radicales libres.[26]
La exposición crónica al alcohol también activa un tercer sitio de metabolismo: los macrófagos hepáticos, que producen el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) e inducen la producción de especies reactivas de oxígeno en las mitocondrias.
Las personas con trastornos por consumo de alcohol presentan generalmente un déficit de antioxidantes, como el glutatión y la vitamina E. Por lo tanto, el estrés oxidativo promueve necrosis y apoptosis de los hepatocitos en estos pacientes. Los radicales libres también pueden inducir la peroxidación lipídica, que causa inflamación y fibrosis.[26] El acetaldehído, metabolito del alcohol, cuando se liga a la proteína celular, produce aductos antigénicos e induce la inflamación. El alcohol también afecta la función de barrera de la mucosa intestinal, lo que produce endotoxemia y esta, a su vez, provoca inflamación hepática.[27]
Otras vías pueden tener un papel en la patogénesis de la EHRA.[28][Figure caption and citation for the preceding image starts]: Biopsia hepática que muestra los cambios histológicos típicos de la esteatosis relacionada con el alcohol (esteatosis hepática)De la colección del Dr. McClain; usado con autorización [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Biopsia hepática que muestra los cambios histológicos típicos de la esteatohepatitis relacionada con el alcoholDe la colección del Dr. McClain; usado con autorización [Citation ends].
[Figure caption and citation for the preceding image starts]: Biopsia hepática que muestra cirrosis relacionada con el alcoholDe la colección del Dr. McClain; usado con autorización [Citation ends].
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