Abordagem

A esporotricose linfocutânea/cutânea não é uma condição que oferece risco de vida, e tem excelente desfecho. Inversamente, as formas extracutâneas de esporotricose podem oferecer risco de vida, especialmente em pacientes com imunocomprometimento subjacente, e a resposta ao tratamento é variável, dependendo do hospedeiro e da extensão da infecção. Gestantes precisam de tratamento diferencial em decorrência da inadequabilidade de alguns medicamentos antifúngicos durante a gravidez. A hipertermia local é eficaz em gestantes com esporotricose cutânea fixa (mas não linfocutânea).

Esporotricose linfocutânea e cutânea

Embora a resolução espontânea das lesões cutâneas tenha sido relatada de forma rara, é necessária a terapia antifúngica.[1][36]

A duração da terapia é de 2 a 4 semanas após a resolução de todas as lesões, tipicamente com um ciclo de tratamento total de 3 a 6 meses. A melhora clínica geralmente é observada dentro de 4 semanas desde o início da terapia.

O itraconazol é o tratamento de primeira escolha. Taxas de resposta de 90% a 100% foram relatadas em vários ensaios clínicos de tratamento aberto não randomizado.[37]​[38]​[39]​ O itraconazol é bem tolerado sem efeitos adversos, exceto por uma intolerância gastrointestinal mínima.[36][37][38][39][40]

O itraconazol está disponível em cápsulas e solução oral. A formulação em cápsula apresenta melhor absorção com alimentos; medicamentos que reduzem a acidez estomacal devem ser evitados. A solução oral apresenta melhor absorção com o estômago vazio e, se tolerada sem efeitos adversos gastrointestinais, é preferida para tratar a esporotricose por causa de suas características favoráveis de absorção.

Para pacientes que não respondem ao tratamento inicial, há diversos esquemas terapêuticos alternativos:

  1. Uma dose mais alta de itraconazol. Os níveis de itraconazol séricos devem ser monitorados para garantir a absorção adequada do medicamento. Em decorrência de sua meia-vida longa e da baixa variação nos níveis séricos ao longo de um período de 24 horas, os níveis do medicamento podem ser medidos a qualquer momento após a administração da dose. Níveis séricos >1 micrograma/mL são desejáveis.[36][37][38][39]

  2. Solução saturada de iodeto de potássio (SSKI). Taxas de resposta de 80% a 100% foram relatadas em um pequeno ensaio clínico randomizado, em vários ensaios clínicos abertos não controlados e em um grande ensaio de série de casos de áreas menos desenvolvidas do mundo.[10][41][42]​​​ A solução tem um sabor amargo, e as náuseas são comuns. Durante os 2 a 3 meses de tratamento, é comum uma erupção cutânea acneiforme não pruriginosa na parte superior do tronco e inchaço das glândulas parótidas. No entanto, os resultados na esporotricose cutânea são geralmente favoráveis.[10][36][41][42][43]

  3. Terbinafina em altas doses. Um ensaio clínico cego e randomizado comparando 500 mg/dia versus 1000 mg/dia mostrou taxas de resposta de 52% e 87%, respectivamente, e taxas de recidiva de 21% e 0%, respectivamente.[44]​ Entretanto, foram observados efeitos adversos gastrointestinais e neurológicos em um terço dos pacientes tratados, o que levantou questões sobre a segurança desse regime de altas doses. Os testes da função hepática devem ser monitorados na terapia com terbinafina.[36][44] Um estudo mostrou que o tratamento com uma dose mais baixa de terbinafina (250 mg/dia) tem eficácia comparável à terapia com baixa dose de itraconazol (100 mg/dia). Especificamente, as taxas de cura excederam 90%, e a recidiva foi incomum em ambos os grupos de tratamento, sem efeitos colaterais significativos.[45] Dessa forma, a discrepância nas taxas de resposta à terbinafina entre os estudos acima necessita de estudos adicionais futuros para determinar o papel da terapia com terbinafina no tratamento da esporotricose linfocutânea.

  4. O fluconazol deverá ser usado apenas se todos os agentes acima não puderem ser tolerados. A taxa de resposta com doses ≥400 mg/dia é de apenas 63% a 71%.[36][46]

Cetoconazol e flucitosina não são recomendados, pois outros medicamentos são mais eficazes e mais bem tolerados. A anfotericina B, embora eficaz, não é recomendada em função de sua toxicidade e porque a esporotricose linfocutânea é uma infecção localizada que não oferece risco de vida.[36]

Esporotricose osteoarticular

Como consequência do diagnóstico tardio, a recuperação da função da articulação é incomum.[36] O itraconazol é o tratamento de primeira escolha. Foram relatadas taxas de resposta >60%. Recomenda-se um mínimo de 12 meses de terapia; ciclos de tratamento mais curtos estão associados a taxas de recidiva substanciais. Os níveis séricos de itraconazol devem ser monitorados depois que o paciente tenha recebido itraconazol por 2 semanas para garantir níveis adequados do medicamento. Níveis >1 micrograma/mL são desejáveis.[36][37][47] A anfotericina B pode ser administrada como terapia inicial (em vez de itraconazol) em pacientes com doença extensiva ou sem resposta clínica ao itraconazol. As taxas de resposta com a anfotericina B são comparáveis às taxas com itraconazol, mas a terapia com anfotericina B é menos tolerada (isto é, comprometimento renal com azotemia, acidose tubular renal, hipocalemia e hipomagnesemia). Depois que o paciente responder à terapia com anfotericina B, pode ser realizada a redução do tratamento com itraconazol por pelo menos 12 meses da duração total do tratamento com base na resposta clínica global. O desbridamento cirúrgico adjuvante pode ser útil em certas ocasiões, como na drenagem de artrite séptica, na ressecção por sequestro ou na sinovectomia.

Não existem estudos que comparam a eficácia da anfotericina B desoxicolato convencional com as formulações lipídicas de anfotericina B, mas as formulações lipídicas estão associadas à toxicidade renal consideravelmente mais baixa. Injeções intra-articulares de anfotericina B foram ocasionalmente usadas, mas raramente são indicadas.[36] SSKI, terbinafina e fluconazol não são eficazes.[36]

Esporotricose pulmonar

O prognóstico da esporotricose pulmonar é geralmente desfavorável.[36]

Para a esporotricose pulmonar grave ou com risco de vida, a anfotericina B é recomendada como terapia inicial. Depois que o paciente respondeu à terapia com anfotericina B ou depois que uma dose cumulativa de anfotericina B de 1 a 2 foi atingida, pode ser realizada a redução do tratamento com itraconazol por pelo menos 12 meses da duração total do tratamento com base na resposta clínica global.[48]

Para a doença menos grave, o itraconazol deve ser administrado pelo menos por 3 a 6 meses, e a administração por até 12 meses é recomendada com base na resposta clínica global. Os níveis séricos de itraconazol devem ser monitorados depois que o paciente tenha recebido itraconazol por 2 semanas para garantir níveis adequados do medicamento. Níveis >1 micrograma/mL são desejáveis.[48]

A ressecção cirúrgica adjuvante do tecido pulmonar afetado, sempre que viável, é recomendada para a doença pulmonar localizada em combinação com anfotericina B. Entretanto, muitos pacientes que desenvolvem esporotricose pulmonar apresentam DPOC e não são capazes de tolerar a cirurgia. SSKI, terbinafina e fluconazol não são eficazes.[36]

Esporotricose meníngea

A anfotericina B deve ser administrada por um mínimo de 4 a 6 semanas. Depois que o paciente respondeu à terapia com anfotericina B, pode ser realizada a redução do tratamento com itraconazol por pelo menos 3 a 6 meses, ou até 12 meses, da duração total do tratamento com base na resposta clínica global. Os níveis séricos de itraconazol devem ser monitorados depois que o paciente tenha recebido itraconazol por 2 semanas para garantir níveis adequados do medicamento. Níveis >1 micrograma/mL são desejáveis.[7][36]

A combinação de anfotericina B com fluconazol, itraconazol ou flucitosina não é recomendada, já que ela não melhora a sobrevida em comparação com a anfotericina B em monoterapia.[36] SSKI, terbinafina e fluconazol não são eficazes.[36]

Esporotricose disseminada

A anfotericina B deve ser administrada.[36][47] Depois que o paciente respondeu à terapia com anfotericina B, pode ser realizada a redução do tratamento com itraconazol por pelo menos 12 meses da duração total do tratamento. Os níveis séricos de itraconazol devem ser monitorados depois que o paciente tenha recebido itraconazol por 2 semanas para garantir níveis adequados do medicamento. Níveis >1 micrograma/mL são desejáveis.

A combinação da terapia antifúngica não foi estudada na esporotricose disseminada e não é recomendada.[36] Faltam estudos que avaliem a combinação de anfotericina B com antifúngicos azólicos (por exemplo, itraconazol, fluconazol) para casos graves de esporotricose, nos quais as taxas de resposta à monoterapia antifúngica estão abaixo do ideal.

Esporotricose em gestantes e lactantes

A anfotericina B é recomendada para infecções graves que necessitam de tratamento durante a gestação.[36] É preferível esperar até o parto para tratar as formas da esporotricose que não oferecem risco de vida.

Os antifúngicos azólicos são contraindicados em função de seu potencial teratogênico. A SSKI é contraindicada em decorrência da toxicidade tireoidiana fetal. A terbinafina não deve causar toxicidade fetal, mas como passa para o leite materno, ela pode exercer algum efeito em bebês na fase de amamentação. Dessa forma, os riscos e benefícios do uso de terbinafina em gestantes e lactantes devem ser cuidadosamente discutidos com as pacientes, e as decisões de tratamento devem ser individualizadas.

A hipertermia local é eficaz, com taxas de resposta >70% em pacientes com esporotricose cutânea (mas não linfocutânea) fixa. É necessária a aplicação de calor às lesões por mais de 1 hora diariamente durante vários meses. Ela pode ser usada em gestantes nas quais os agentes antifúngicos acima não são seguros.[36][49] O mecanismo de ação da hipertermia na esporotricose não é bem definido, mas parece estar relacionado tanto à inibição direta de cepas de Sporothrix termointolerantes[18] quanto à intensificação da taxa de destruição do Sporothrix por leucócitos polimorfonucleares.[50]

Esporotricose em crianças

As crianças com esporotricose linfocutânea/cutânea devem ser tratadas com itraconazol. Alternativamente, pode ser usada a SSKI.[36] A SSKI é especialmente mal tolerada em crianças, e um estudo comparando a terapia com SSKI uma vez ao dia versus 3 vezes ao dia mostrou taxas de resposta comparáveis; portanto, para crianças que não toleram esquemas de 3 vezes ao dia, pode ser razoável um esquema de uma vez ao dia. Fluconazol e terbinafina não devem ser usados.

Para a esporotricose grave, a anfotericina B é recomendada. Depois que o paciente tiver respondido à terapia com anfotericina B, pode ser realizado o desmame do tratamento com itraconazol. O itraconazol também pode ser usado como tratamento de supressão crônico em crianças com HIV.

Continuação do tratamento em pacientes imunocomprometidos

Em pacientes com HIV e em outros pacientes imunocomprometidos, a terapia de supressão crônica com itraconazol é recomendada para prevenir a recidiva depois que o tratamento inicial para esporotricose disseminada ou meníngea estiver completo.

Em pacientes com esporotricose meníngea, é necessária a supressão durante toda a vida. Em pacientes com esporotricose disseminada, a descontinuação do tratamento de supressão poderá ser considerada se a contagem de CD4 permanecer acima de 200 células/mm³ por >1 ano e se o paciente tiver recebido terapia com itraconazol por >1 ano.

Monitoramento durante o tratamento

Níveis séricos de itraconazol >1 micrograma/mL são desejáveis em pacientes com esporotricose osteoarticular, pulmonar e meníngea e com esporotricose cutânea não responsiva.

A anfotericina B pode causar disfunção renal; portanto, a creatinina sérica e a ureia devem ser monitoradas durante o tratamento. Os testes da função hepática devem ser monitorados em indivíduos que estejam tomando terbinafina.

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