Algoritmo de tratamento

Observe que as formulações/vias e doses podem diferir entre nomes e marcas de medicamentos, formulários de medicamentos ou localidades. As recomendações de tratamento são específicas para os grupos de pacientes:ver aviso legal

AGUDA

doença ressecável

1ª linha – ressecção parcial do fígado

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AGUDA
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doença ressecável
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tumor intra-hepático
1ª linha – 

ressecção parcial do fígado

Os pacientes com tumores ressecáveis apresentam: ausência de evidência de metástases, envolvimento de linfonodos regionais, extensão para a veia porta ou extensão ductal bilateral, e volume hepático funcional suficiente; exames de imagem indicando a possibilidade do cirurgião conseguir ressecar com margens livres e remover o tumor de, pelo menos, um lado da árvore biliar; nenhuma comorbidade que os impeça de serem submetidos à cirurgia.[7]

O objetivo da cirurgia é atingir as margens negativas (há uma taxa de sobrevida de 5 anos de 20% a 43% se isso ocorrer).[48][49][50][51]​​ Os preditores positivos de sobrevida são margens negativas, ausência de comprometimento dos linfonodos, lesões solitárias e ausência de invasão vascular. O comprometimento hilar diminui a sobrevida média para 12 a 24 meses, partindo-se de um valor de 18 a 30 meses para os tumores mais distais. A laparoscopia de estadiamento pode ser considerada em conjunto com a cirurgia se nenhuma metástase à distância for encontrada.[34][53] Nos pacientes com doença de alto risco com tumores únicos recorrentes ou primários pequenos, <3 cm, a ablação térmica pode ser usada como uma alternativa à ressecção cirúrgica.[34][53]​​

Considerar – embolização pré-operatória da veia porta ou drenagem biliar

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doença ressecável
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tumor intra-hepático
Considerar – 

embolização pré-operatória da veia porta ou drenagem biliar

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A embolização pré-operatória da veia porta pode contribuir para a redução de complicações e da mortalidade relacionada à cirurgia, podendo ser considerada para pacientes submetidos a hepatectomia direita ou ressecção maior, como trissegmentectomia.[65][66] Ela também pode ser considerada para pacientes submetidos à hepatectomia com uma taxa de ressecção planejada excedendo 50% a 60%, especialmente aqueles com fígado ictérico.

A drenagem biliar pré-operatória tem sido utilizada para reduzir a morbidade e a mortalidade em pacientes com icterícia obstrutiva. No entanto, revisões sistemáticas e metanálises não encontraram nenhuma evidência de benefício clínico, e continua sendo um procedimento controverso.[67][68][69][70]​​​ Geralmente, a drenagem biliar pré-operatória não é necessária para os pacientes com uma lesão ressecável quando a cirurgia puder ser realizada poucos dias após o diagnóstico. As diretrizes da Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) e do American College of Gastroenterology (ACG) recomendam contra a drenagem biliar pré-operatória de rotina especificamente para os pacientes com obstrução biliar extra-hepática maligna.[71][72]​ As diretrizes da ESGE e do ACG também recomendam que a drenagem biliar pré-operatória seja reservada aos pacientes com colangite, icterícia sintomática grave (por exemplo, prurido intenso), protelamento da cirurgia, ou antes da quimioterapia neoadjuvante em pacientes com icterícia.[71][72]​​​​ No entanto, as orientações da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) observam que, em pacientes submetidos a ressecção para um colangiocarcinoma peri-hilar ou distal, recomenda-se a drenagem biliar pré-operatória do fígado remanescente, se houver obstrução biliar.[7]

Considerar – quimioterapia ± imunoterapia ± radioterapia

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AGUDA
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doença ressecável
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tumor intra-hepático
Considerar – 

quimioterapia ± imunoterapia ± radioterapia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Se a ressecção for bem-sucedida e não houver doença residual local, os pacientes podem ser acompanhados por observação, incluídos em um ensaio clínico ou receber quimioterapia.[34][53]​​​​ Com base em evidências de um ensaio clínico randomizado e controlado de fase 3, a American Society of Clinical Oncology, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dos EUA e a American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) recomendam a quimioterapia com capecitabina adjuvante por 6 meses para todos os pacientes após a ressecção.[7][34]​​​[53][55][54]​​​​

Além disso, a NCCN recomenda o tratamento com durvalumabe, em combinação com gencitabina e cisplatina, em pacientes que desenvolvem doença recorrente mais de 6 meses após a cirurgia com intenção de cura e mais de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante.[34][53][56]​​​​​ Os pacientes com características de alto risco após a ressecção, como linfonodos positivos, podem se beneficiar de radioterapia adjuvante com quimioterapia concomitante.[60]

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens de agentes quimioterápicos.

1ª linha – excisão cirúrgica

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AGUDA
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doença ressecável
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tumor extra-hepático
1ª linha – 

excisão cirúrgica

Os pacientes com tumores ressecáveis apresentam: ausência de evidência de metástases, envolvimento de linfonodos regionais, extensão da veia porta ou extensão ductal bilateral e volume hepático funcional suficiente; ​exames de imagem indicando a possibilidade de o cirurgião conseguir ressecar com margens livres e remover o tumor de, pelo menos, um lado da árvore biliar; nenhuma comorbidade que os impeça de serem submetidos à cirurgia.[7]

Para pacientes com colangiocarcinoma extra-hepático, o tipo de cirurgia depende da localização do tumor:

Tumores que estão dentro do terço proximal da árvore biliar extra-hepática devem ser removidos por ressecção hilar, hepatectomia parcial combinada com ressecção do lobo caudal e linfadenectomia.[61]

Tumores no terço médio são submetidos a uma excisão do ducto biliar extensa com linfadenectomia. Hepatectomia parcial ou duodenopancreatectomia pode ser necessária para alcançar a remoção total do tumor.

Os tumores extra-hepáticos distais devem ser removidos com duodenopancreatectomia com linfadenectomia.

Os tumores podem ser removidos por ressecção da veia porta quando esta estiver envolvida. Essa abordagem confere um benefício marginal em relação à não ressecção.[62]

Considerar – embolização pré-operatória da veia porta ou drenagem biliar

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doença ressecável
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tumor extra-hepático
Considerar – 

embolização pré-operatória da veia porta ou drenagem biliar

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

A embolização pré-operatória da veia porta pode contribuir para a redução de complicações e da mortalidade relacionada à cirurgia, podendo ser considerada para pacientes submetidos a hepatectomia direita ou ressecção maior, como trissegmentectomia.[65][66] Ela também pode ser considerada para pacientes submetidos à hepatectomia com uma taxa de ressecção planejada excedendo 50% a 60%, especialmente aqueles com fígado ictérico.

A drenagem biliar pré-operatória tem sido utilizada para reduzir a morbidade e a mortalidade em pacientes com icterícia obstrutiva. No entanto, revisões sistemáticas e metanálises não encontraram nenhuma evidência de benefício clínico, e continua sendo um procedimento controverso.[67][68][69][70]​​ Geralmente, a drenagem biliar pré-operatória não é necessária para pacientes com lesão ressecável quando a cirurgia pode ser realizada poucos dias após o diagnóstico. As diretrizes da Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) e do American College of Gastroenterology (ACG) não recomendam a drenagem biliar pré-operatória de rotina, especificamente para pacientes com obstrução biliar extra-hepática maligna.[71][72]​ As diretrizes da ESGE e do ACG também recomendam que a drenagem biliar pré-operatória seja reservada aos pacientes com colangite, icterícia sintomática grave (por exemplo, prurido intenso), protelamento da cirurgia, ou antes da quimioterapia neoadjuvante em pacientes com icterícia.[71][72]​​ No entanto, as orientações da AASLD observam que, em pacientes submetidos a uma ressecção para colangiocarcinoma peri-hilar ou distal, recomenda-se a drenagem biliar pré-operatória do fígado remanescente se houver obstrução biliar.[7]

Considerar – quimioterapia ± imunoterapia ± radioterapia

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doença ressecável
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tumor extra-hepático
Considerar – 

quimioterapia ± imunoterapia ± radioterapia

Tratamento adicional recomendado para ALGUNS pacientes no grupo de pacientes selecionado

Se o tumor for removido com sucesso e não houver linfonodos positivos, o paciente pode ser monitorado por observação, inscrito em um ensaio clínico ou fazer quimioterapia com/sem radioterapia.[34][53]​​​​ Recomenda-se o tratamento com quimioterapia adjuvante com capecitabina por 6 meses para todos os pacientes após a ressecção.[7][34]​​[53][55]​​​​

Se as margens da ressecção forem positivas ou se houver comprometimento de linfonodos, deverá ser oferecida ao paciente quimioterapia isoladamente ou em combinação com radioterapia.[34][53][55][63][64]​​​

Os pacientes que desenvolvem doença recorrente mais de 6 meses após a cirurgia com intenção de cura e mais de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante poderão receber imunoterapia em conjunto com a quimioterapia (durvalumabe, em combinação com gencitabina e cisplatina).[34][53][56]​​​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens de agentes quimioterápicos.

doença irressecável

1ª linha – transplante de fígado

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doença irressecável
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candidato a transplante de fígado
1ª linha – 

transplante de fígado

A maioria dos colangiocarcinomas é irressecável. Os critérios que tornam um tumor irressecável são:[73]

Fatores do paciente: comorbidade; cirrose hepática coexistente.

Fatores relacionados ao tumor: extensão do tumor para os ramos biliares secundários; encarceramento ou oclusão da veia porta principal na porção proximal à bifurcação; atrofia de um lobo hepático com encarceramento ou oclusão de ramo contralateral da veia porta; atrofia de um lobo hepático com extensão contralateral do tumor para os ramos biliares secundários; extensão unilateral do tumor para os ramos biliares secundários com encarceramento ou oclusão contralateral de ramo da veia porta; metástase para linfonodos regionais histologicamente comprovada; metástases no pulmão, fígado ou peritônio.

Os resultados são mistos para o transplante de fígado, mas ele pode ser sustentado em grupos altamente selecionados de pacientes com doença irressecável. Eles incluem pacientes com doença avançada localmente (tipicamente hilar) envolvendo os grandes vasos circundantes (veia porta, artéria hepática) e extensão para os ramos biliares secundários. Os pacientes com inflamação biliar subjacente (por exemplo, colangite esclerosante primária) ou disfunção hepática impedindo a cirurgia também podem ser qualificados para o transplante de fígado.[7][74][75][76] O envolvimento regional dos linfonodos e a presença de metástase à distância descartam o paciente do transplante.

associado a – quimioterapia ± radioterapia

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doença irressecável
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candidato a transplante de fígado
associado a – 

quimioterapia ± radioterapia

Tratamento recomendado para TODOS os pacientes no grupo de pacientes selecionado

A maioria dos centros com grandes volumes que realizam o transplante de fígado usa quimioterapia ou quimiorradioterapia neoadjuvantes, considerando que isso limitará a recorrência de metástase e disseminação linfática.[77]

1ª linha – quimioterapia ± imunoterapia ± radioterapia

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doença irressecável
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não candidato a transplante de fígado
1ª linha – 

quimioterapia ± imunoterapia ± radioterapia

A maioria dos colangiocarcinomas é irressecável. Os critérios que tornam um tumor irressecável são:[73]

Fatores do paciente: comorbidade; cirrose hepática coexistente.

Fatores relacionados ao tumor: extensão do tumor para os ramos biliares secundários; encarceramento ou oclusão da veia porta principal na porção proximal à bifurcação; extensão unilateral do tumor para os ramos biliares secundários com encarceramento ou oclusão contralateral de ramo da veia porta; atrofia de um lobo hepático com encarceramento ou oclusão de ramo contralateral da veia porta; atrofia de um lobo hepático com extensão contralateral do tumor para os ramos biliares secundários; metástase para linfonodos regionais histologicamente comprovada; metástases no pulmão, fígado ou peritônio.

Dentro do grupo de pacientes que têm doença irressecável, apenas um pequeno número é qualificado para o transplante de fígado. Eles incluem pacientes com doença avançada localmente, envolvendo os grandes vasos circundantes (veia porta, artéria hepática) e extensão para os ramos biliares secundários. Os pacientes com inflamação biliar subjacente (por exemplo, colangite esclerosante primária) ou disfunção hepática impedindo a cirurgia também podem ser qualificados para o transplante de fígado.[7][74][75][76]

Cada paciente é considerado de maneira individual. Aos pacientes que não atendem aos critérios acima, normalmente é oferecida a quimioterapia com gencitabina associada a um composto da platina, isoladamente ou em combinação com radioterapia.[7]​​[63][64]​​ Após a evolução com quimioterapia com gencitabina e platina, a combinação de FOLFOX (ácido folínico, fluoruracila e oxaliplatina) pode ser uma terapia de segunda linha adequada.[7][34][53][78]​​​​​ No entanto, em decorrência da taxa de resposta limitada nesse tumor, o tratamento pode ser descontinuado se a progressão da doença for confirmada por exames de imagem. Vários tumores que apresentam redução do estádio podem ser considerados ressecáveis depois da quimiorradiação.[79]​ Em pacientes com colangiocarcinoma irressecável, o tratamento transarterial baseado em quimioterapia pode oferecer um benefício de sobrevida de 2-7 meses em comparação com a terapia sistêmica.[80]

As diretrizes da NCCN recomendam que o durvalumabe ou o pembrolizumabe, em combinação com gencitabina e cisplatina, devem ser considerados para o tratamento primário dos pacientes com câncer do trato biliar irressecável e metastático.[34]​​​​[53][56][81]​​ O National Institute for Health and Care Excellence (NICE) no Reino Unido recomenda o durvalumabe em combinação com gencitabina e cisplatina como uma opção para o tratamento dos pacientes com câncer do trato biliar irressecável, localmente avançado ou metastático.[82]​​​​​

A quimioterapia pode ser combinada com quimiorradiação.[34][53]​​​​

O sequenciamento de próxima geração deve ser considerado para tentar identificar alterações genéticas específicas relevantes no paciente, para orientar adicionalmente as opções de tratamento de segunda linha.[7]​ Deve-se considerar a inclusão dos pacientes em ensaios clínicos.[34][53]​​​

Consulte o protocolo clínico e de diretrizes terapêuticas local para obter mais informações sobre dosagens de agentes quimioterápicos.

1ª linha – terapia paliativa

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doença irressecável
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não candidato a transplante de fígado
1ª linha – 

terapia paliativa

A opção alternativa para tumores irressecáveis é o cuidado paliativo. Os objetivos da paliação são a resolução dos sintomas e a melhora da qualidade de vida. A obstrução biliar é a complicação mais comum quando um tumor é irressecável ou um paciente não é adequado para a cirurgia. As opções para aliviar a obstrução biliar incluem derivação cirúrgica, colocação endoscópica de endoprótese biliar e drenagem biliar percutânea. A derivação biliar cirúrgica está associada com maior morbidade e mortalidade associadas ao procedimento.

Terapia locorregional ou opções terapêuticas direcionadas ao fígado (amplamente categorizadas em ablação, terapias direcionadas arterialmente e radioterapia) podem ser consideradas para o colangiocarcinoma intra-hepático irressecável, localmente avançado e limitado ao fígado.[7][34][53] As opções de ablação incluem crioablação, terapia fotodinâmica, ablação por radiofrequência, ablação por micro-ondas e eletroporação irreversível.[34][53] As terapias arterialmente direcionadas incluem a embolização transarterial, a quimioembolização transarterial, a quimioembolização transarterial com esferas farmacológicas e o ítrio 90.[34][53] Os pacientes com doença extra-hepática limitada (linfonodo hilar ≤3 cm ou ≤5 nódulos pulmonares cada um ≤1 cm) podem ser considerados para terapia arterialmente direcionada em combinação com a terapia sistêmica.[34][53]​​​​

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