Etiología

El eritema multiforme (EM) es un patrón de respuesta de hipersensibilidad que se halla en individuos susceptibles y que puede inducirse por una variedad de causas, generalmente de naturaleza infecciosa.[2][3][4][5][9]​​​ Las infecciones asociadas más frecuentes son aquellas causadas por virus herpes simple y Mycoplasma pneumoniae. Otras infecciones que se relacionan con menos frecuencia incluyen hepatitis B, hepatitis C, influenza, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, histoplasmosis (con eritema nodoso concomitante), orf (una enfermedad de ovejas y cabras causada por un virus de la viruela que puede transmitirse a los humanos), coccidioidomicosis, herpes zóster, gardnerella, sífilis, VIH y SARS-CoV-2.[2][7][10][11][12][13][14]​​​​[15][16]​​​​​​​​ Los informes de casos también sugieren una relación poco común con la enfermedad de Kawasaki, y los pacientes con linfoma pueden tener una manifestación dermatológica de EM en la presentación o durante el tratamiento.[6][17]​

En menos del 10% de los casos se ha reportado que los fármacos son la causa del EM.[2] ​Los medicamentos que se han relacionado con el EM incluyen determinados antibióticos; docetaxel o paclitaxel; inhibidores de puntos de control inmunitario; sorafenib; inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa; antipalúdicos; hidroxicloroquina; lenalidomida; metotrexato; anticonvulsivos; estatinas; bifosfonatos; antiinflamatorios no esteroideos (AINE); metamizol; anticonceptivos orales; imiquimod; lidocaína; triclocarbán; contraste de bario.[1][18][19][20][21][22][23][24][25][26][27] ​​​​​​Se han observado lesiones en fotodistribución con fenilbutazona, triclocarbán, paclitaxel y estatinas.[22][23]

También se ha informado que las vacunas contra organismos como la hepatitis B, la viruela, la varicela, el meningococo, el virus del papiloma humano y el SARS-CoV-2, y la respuesta alérgica a los alérgenos de contacto y los tatuajes, provocan EM.[14][28][29]​

​​​En muchos casos no se identifica la etiología. Sin embargo, se deben investigar cuidadosamente las posibles causas antes de atribuirle al paciente un caso idiopático.[2]​ Hay informes de extractos naturales que desencadenan EM (por ejemplo, clavos) o agravan el EM asociado al herpes (por ejemplo, alpinia galangal).[30][31]

Fisiopatología

Hasta el momento, no se ha identificado el mecanismo patógeno exacto. Hay un infiltrado de células inflamatorias monocíticas, lo cual sugiere una respuesta de hipersensibilidad citotóxica de tipo 4 causada por linfocitos T que reaccionan a antígenos específicos y producen complejos inmunes citotóxicos. Los complejos inmunitarios citotóxicos causan edema, necrosis y formación de ampollas en los queratinocitos; no hay necrosis epidérmica y el infiltrado inflamatorio se encuentra dentro de la dermis.[1][32]​

En el caso de las lesiones en fotodistribución la causa de la hipersensibilidad sería un fotoproducto o fármaco activado por la radiación ultravioleta, que induce una reacción inmunitaria o un fármaco fototóxico que destruye las células y libera antígeno en la circulación. Esto contrasta de manera evidente con la necrólisis epidérmica tóxica, en la cual la necrosis de los queratinocitos caracteriza histología del desprendimiento de la piel.

Aún no se ha identificado una asociación genética clara. Sin embargo, se han vinculado múltiples subtipos de antígenos leucocitarios humanos (HLA) a la propensión, incluidos HLA-DQw3, DRw53 y Aw33, que son distintos de los subtipos observados en la necrólisis epidérmica tóxica.[3]

El ADN del virus del herpes simple (VHS) (mediante PCR) y las proteínas codificadas por el VHS pueden encontrarse en la mayoría de las lesiones cutáneas analizadas, lo que respalda la hipersensibilidad al VHS como causa principal de la EM.[33] Se cree que la persistencia de la expresión del ADN del VHS puede iniciar un reclutamiento de células monocíticas y células Th1, lo cual induciría la producción interferón gamma local y las lesiones del EM. El traslado de células de Langerhans CD34+ hacia sitios cutáneos distantes puede causar la diseminación del ADN del VHS.[34][35]

Clasificación

Clasificación estándar[2][3][4][5]

El eritema multiforme (EM) menor solo presenta manifestaciones cutáneas, mientras que el EM mayor involucra una o más zonas mucosas.

Eritema multiforme (EM) menor:

  • Típicas lesiones en diana o pápulas edematosas elevadas, con distribución acral, sin afectación de las zonas mucosas, que cubren <10% de la superficie corporal total.

Eritema multiforme (EM) mayor:

  • Típicas dianas o pápulas edematosas elevadas, con distribución acral y afectación de 1 o más zonas mucosas, que cubren <10% de la superficie corporal total.

Dermatitis relacionadas

  • Síndrome de Stevens-Johnson: lesiones maculares graves (dianas atípicas) coalescentes, que resultan en ampollas epidérmicas, necrosis y desprendimiento de la piel. Sin dianas típicas. Afecta menos del 10% de la superficie corporal total. Puede presentar solo afectación mucosa.

  • Necrólisis epidérmica tóxica: lesiones maculares graves (dianas atípicas) coalescentes, que resultan en ampollas epidérmicas, necrosis y desprendimiento de la piel. Sin dianas típicas. Afecta más del 30% de la superficie corporal total.

  • Superposición del síndrome de Stevens-Johnson y de la necrólisis epidérmica tóxica: lesiones maculares graves (dianas atípicas) coalescentes, que resultan en ampollas epidérmicas, necrosis y desprendimiento de la piel. Sin dianas típicas. Afecta entre el 10% y el 30% de la superficie corporal total. Véase el apartado Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

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